DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-106630
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513411
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Laura Cristoferi وآخرون
الموضوع الرئيسي: أمراض الكبد والمناعة
نظرة عامة
تجربة VanC-IT هي دراسة سريرية عشوائية، خاضعة للرقابة الوهمية، من المرحلة الثانية مصممة لتقييم فعالية وسلامة الفانكومايسين الفموي في المرضى الذين تم تشخيصهم بالتهاب القنوات الصفراوية التصلبي الأولي (PSC)، مع أو بدون مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) المصاحب. تم إجراء هذه التجربة في إيطاليا، وتهدف إلى معالجة الإمكانيات العلاجية للفانكومايسين في إدارة PSC، وهو مرض كبدي مزمن يتميز بالتهاب تدريجي وتندب في القنوات الصفراوية.
تحدد بروتوكول الدراسة المنهجية لتقييم نتائج العلاج، بما في ذلك النقاط النهائية الأولية والثانوية، ومعايير اختيار المشاركين، وإجراءات مراقبة السلامة. من خلال التحقيق في دور الفانكومايسين، تسعى التجربة إلى تقديم رؤى قيمة حول خيارات العلاج البديلة لـ PSC، مما قد يحسن إدارة المرضى والنتائج في هذا السياق السريري التحدي.
مقدمة
**ملخص المقدمة**
التهاب القنوات الصفراوية التصلبي الأولي (PSC) هو مرض كبدي مزمن يتميز بالتهاب وتندب القنوات الصفراوية، مما يؤدي إلى مضاعفات مثل فشل الكبد وزيادة خطر الإصابة بالسرطان. متوسط البقاء بعد التشخيص هو حوالي 17 عامًا، مع عدم توفر علاجات دوائية فعالة لوقف تقدم المرض؛ تظل زراعة الكبد هي التدخل الرئيسي، على الرغم من أن معدلات التكرار كبيرة. تتفاوت انتشار PSC جغرافياً، مع معدلات أعلى في شمال أوروبا وأمريكا الشمالية مقارنة بتقديرات أقل في إيطاليا، ربما بسبب نقص التشخيص. هناك ارتباط ملحوظ بين PSC ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، وخاصة التهاب القولون التقرحي، مما يشير إلى تفاعل معقد بين الأمعاء والكبد لم يتم فهمه بالكامل بعد.
تشير الدراسات الحديثة إلى أن التغيرات في ميكروبيوم الأمعاء قد تلعب دورًا في مسببات PSC، وخاصة من خلال آليات مثل فرضية “الأمعاء المتسربة”، حيث قد يؤدي انتقال البكتيريا من الأمعاء إلى الكبد إلى تفاقم إصابة الكبد. يظهر المرضى الذين يعانون من PSC تنوعًا ميكروبيًا منخفضًا وزيادة في الكائنات الحية المحتملة المسببة للأمراض. أظهرت الدراسات الحيوانية السابقة أن العلاجات بالمضادات الحيوية يمكن أن تعدل ميكروبيوم الأمعاء، مما يؤثر على التهاب الكبد واستقلاب الأحماض الصفراوية. من بين المضادات الحيوية المدروسة، أظهر الفانكومايسين الفموي (OV) وعدًا في تحسين الأعراض السريرية ووظيفة الكبد لدى مرضى PSC، ومع ذلك، هناك نقص في بيانات التجارب العشوائية المستقبلية في السكان الأوروبيين. تفترض هذه الدراسة أن OV يمكن أن يقلل من نشاط مرض PSC من خلال تعديل ميكروبيوم الأمعاء بشكل انتقائي، مما قد يؤدي إلى تحسينات مستدامة في وظيفة الكبد والالتهاب، خاصة في المراحل المبكرة من المرض.
الطرق
تستخدم الدراسة تصميمًا عشوائيًا مزدوج التعمية خاضعًا للرقابة الوهمية من المرحلة الثانية لتقييم سلامة وفعالية جرعتين من OV (750 ملغ و1500 ملغ يوميًا) في المشاركين الذين تتراوح أعمارهم بين 15 إلى 70 عامًا وتم تشخيصهم بالتهاب القنوات الصفراوية التصلبي الأولي (PSC)، مع أو بدون مرض الأمعاء الالتهابي (IBD). الجرعات المختارة مستندة إلى الأدبيات الحالية، التي تشير إلى نطاق العلاج من 750 ملغ إلى 1500 ملغ دون دليل يفضل جرعة على الأخرى.
تشمل التجربة فترة فحص مدتها 10 أسابيع، تتميز بمرحلة تمهيدية لتقييم المشاركين من حيث تقلبات مستويات الفوسفاتاز القلوي (ALP)، مع عتبة تزيد عن 30% كمعيار استبعاد. بعد ذلك، سيتم إجراء مرحلة علاجية مدتها 24 أسبوعًا، مصحوبة بزيارات متابعة بعد 4 و12 أسبوعًا من العلاج لمراقبة النتائج بعد توقف العلاج. من المتوقع أن تكون مدة الدراسة الإجمالية 60 شهرًا، تشمل فترة تسجيل مدتها 48 شهرًا، ومرحلة علاجية مدتها 24 أسبوعًا، و12 أسبوعًا من المتابعة، مع توقع أن تستغرق تحليل البيانات والتقارير 3 أشهر إضافية. بدأت عملية التجنيد في 15 يونيو 2023، ومن المتوقع أن تنتهي في ديسمبر 2028.
المناقشة
تشمل الدراسة 84 موضوعًا سيتم تعيينهم عشوائيًا إلى ثلاث مجموعات علاجية بنسبة 1:1:1 لتقييم آثار جرعتين من OV مقابل دواء وهمي على مستويات الفوسفاتاز القلوي (ALP) على مدى ستة أشهر. تشير حسابات حجم العينة إلى أن 25 مريضًا لكل ذراع (75 إجمالي) مطلوبة لتحقيق قوة 80% لاكتشاف فرق كبير في مستويات ALP، مع تعديل القيم الأساسية. لأخذ معدل الانسحاب بنسبة 10% في الاعتبار، تم تحديد حجم العينة النهائي عند 28 مريضًا لكل ذراع. سيتم تصنيف العشوائية حسب وجود التليف، وسيتم الحفاظ على التعمية طوال الدراسة، مع حدوث فك التعمية فقط في حالات الطوارئ أو عند انتهاء الدراسة.
يركز النقطة النهائية الأساسية على مقارنة مستويات ALP، حيث ترتبط مستويات ALP المنخفضة (<1.5× الحد الأعلى الطبيعي) بانخفاض مخاطر النتائج الكبدية الشديدة. ستقوم النقاط النهائية الثانوية بتقييم السلامة والقبول، بما في ذلك مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية ومقاييس جودة الحياة. ستستكشف النقاط النهائية الاستكشافية النتائج الصعبة مثل تعويض الكبد وسرطان القنوات الصفراوية، بالإضافة إلى تغييرات الميكروبيوم. سيتم تسجيل الأحداث السلبية بدقة، مع اهتمام خاص بتطور محتمل للبكتيريا المعوية المقاومة للفانكومايسين (VRE) كأثر جانبي لـ OV. الدراسة معتمدة أخلاقيًا وتلتزم بالمعايير التنظيمية، مع وجود بروتوكولات لإدارة البيانات والمراقبة لضمان الامتثال وسلامة المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-106630
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513411
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Laura Cristoferi et al.
Primary Topic: Liver Diseases and Immunity
Overview
The VanC-IT trial is a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical study designed to evaluate the efficacy and safety of oral vancomycin in patients diagnosed with primary sclerosing cholangitis (PSC), with or without concomitant inflammatory bowel disease (IBD). Conducted in Italy, this trial aims to address the therapeutic potential of vancomycin in managing PSC, a chronic liver disease characterized by progressive inflammation and scarring of the bile ducts.
The study protocol outlines the methodology for assessing treatment outcomes, including the primary and secondary endpoints, participant selection criteria, and safety monitoring procedures. By investigating the role of vancomycin, the trial seeks to contribute valuable insights into alternative treatment options for PSC, potentially improving patient management and outcomes in this challenging clinical context.
Introduction
**Introduction Summary**
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic liver disease characterized by inflammation and scarring of bile ducts, leading to complications such as liver failure and increased cancer risk. The median survival post-diagnosis is approximately 17 years, with no effective pharmacological treatments available to halt disease progression; liver transplantation remains the primary intervention, though recurrence rates are significant. The prevalence of PSC varies geographically, with higher rates in Northern Europe and North America compared to lower estimates in Italy, potentially due to underdiagnosis. A notable association exists between PSC and inflammatory bowel disease (IBD), particularly ulcerative colitis, suggesting a complex gut-liver interaction that is not yet fully understood.
Recent studies indicate that alterations in gut microbiota may play a role in PSC pathogenesis, particularly through mechanisms such as the “leaky gut” hypothesis, where bacterial translocation from the gut to the liver may exacerbate liver injury. Patients with PSC show reduced microbial diversity and an increase in potentially pathogenic organisms. Preclinical murine studies have demonstrated that antibiotic treatments can modulate gut microbiota, influencing liver inflammation and bile acid metabolism. Among the antibiotics studied, oral vancomycin (OV) has shown promise in improving clinical symptoms and liver function in PSC patients, yet there is a lack of prospective randomized trial data in European populations. This study hypothesizes that OV can reduce PSC disease activity by selectively modulating the gut microbiome, potentially leading to sustained improvements in liver function and inflammation, particularly in the early stages of the disease.
Methods
The study employs a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled design to assess the safety and efficacy of two doses of OV (750 mg and 1500 mg per day) in participants aged 15 to 70 years diagnosed with primary sclerosing cholangitis (PSC), with or without inflammatory bowel disease (IBD). The selected doses are informed by existing literature, which indicates a treatment range of 750 mg to 1500 mg without evidence favoring one dose over the other.
The trial includes a 10-week screening period, which features a run-in phase to evaluate participants for fluctuations in alkaline phosphatase (ALP) levels, with a threshold of greater than 30% serving as an exclusion criterion. Following this, a 24-week treatment phase will be conducted, accompanied by follow-up visits at 4 and 12 weeks post-treatment to monitor outcomes after cessation of therapy. The total study duration is projected to be 60 months, encompassing a 48-month enrollment period, a 24-week treatment phase, and a subsequent 12-week follow-up, with data analysis and reporting anticipated to take an additional 3 months. Recruitment commenced on June 15, 2023, and is expected to conclude in December 2028.
Discussion
The study involves 84 subjects who will be randomly assigned to three treatment groups in a 1:1:1 ratio to evaluate the effects of two doses of OV versus a placebo on alkaline phosphatase (ALP) levels over six months. Sample size calculations indicate that 25 patients per arm (75 total) are needed to achieve 80% power to detect a significant difference in ALP levels, adjusted for baseline values. To account for a 10% dropout rate, the final sample size is set at 28 patients per arm. Randomization will be stratified by fibrosis presence, and blinding will be maintained throughout the study, with unblinding only occurring in emergencies or at study conclusion.
The primary endpoint focuses on comparing ALP levels, as lower ALP levels (<1.5× upper limit of normal) correlate with reduced risks of severe liver outcomes. Secondary endpoints will assess safety and tolerability, including various biochemical markers and quality of life measures. Exploratory endpoints will investigate hard outcomes like liver decompensation and cholangiocarcinoma, as well as microbiota changes. Adverse events will be meticulously recorded, with particular attention to the potential development of vancomycin-resistant enterococci (VRE) as a side effect of OV. The study is ethically approved and adheres to regulatory standards, with data management and monitoring protocols in place to ensure compliance and patient safety.