DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-025-02859-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41526617
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: A Burchert وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات سرطان الدم النخاعي المزمن
نظرة عامة
تجربة ENDURE في المرحلة 3 حققت في فعالية ropeginterferon alfa-2b (ropeg-IFN) في تعزيز الاستجابة العلاجية بدون علاج (TFR) لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) بعد التوقف عن مثبطات كيناز التيروزين ABL. تم توزيع 203 مريضًا، الذين كانوا في حالة استجابة جزيئية عميقة مستقرة بعد علاج TKI، عشوائيًا لتلقي إما ropeg-IFN (100 ميكروغرام تحت الجلد كل أسبوعين لمدة 15 شهرًا) أو المراقبة فقط. تم تقييم النقطة النهائية الرئيسية، وهي البقاء بدون انتكاسة جزيئية (MRFS)، على مدى متابعة متوسطة لمدة 36 شهرًا.
أشارت النتائج إلى أن MRFS لمدة 25 شهرًا كانت 56% (95% CI، 45-66) لمجموعة ropeg-IFN و59% (95% CI، 49-68) لمجموعة المراقبة، مما أسفر عن نسبة خطر قدرها 1.02 (95% CI، 0.68-1.55؛ P = 0.91)، مما يشير إلى عدم وجود فرق كبير بين الطريقتين. من بين 83 مريضًا استأنفوا علاج TKI، استعاد 95% منهم على الأقل استجابة جزيئية كبيرة (MMR)، مع متوسط زمن للوصول إلى MMR قدره 3 أشهر. تم تحمل ropeg-IFN بشكل جيد، مع عدم تحديد مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة، لكنه لم يعزز من احتمال تحقيق TFR المستدام بعد التوقف عن TKI.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة البحثية التأثير الكبير لعلاج مثبطات كيناز التيروزين (TKI)، وخاصة الإيماتينيب، على معدلات البقاء للمرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة (CML). على الرغم من هذه التقدمات، غالبًا ما تفشل مثبطات TKI في القضاء على خلايا جذعية CML، مما يؤدي إلى ضرورة العلاج مدى الحياة والاحتمالية اللازمة لتغيير العلاجات بسبب السمية أو المقاومة. تُعزى التأثيرات العلاجية لمثبطات TKI بشكل أساسي إلى تثبيطها لكيناز BCR::ABL1 المسرطن، بينما يمارس الإنترفيرون ألفا (IFN) تأثيراته المضادة لللوكيميا من خلال آليات متنوعة، بما في ذلك تنشيط مسار إشارة JAK-STAT وتعديل الاستجابات المناعية.
تقترح الورقة أن الجمع بين علاج TKI وIFN يمكن أن يعزز التأثيرات المضادة للوكيميا ويسرع من تحقيق الاستجابة الجزيئية العميقة، وهو عامل حاسم لتأهيل العلاج بدون علاج (TFR). اقترح المؤلفون سابقًا أن العلاج الصيانة باستخدام IFN المطول بعد التوقف عن TKI يمكن أن يحسن معدلات TFR، وهو فرضية لم يتم اختبارها بدقة حتى تجربة ENDURE. تهدف هذه الدراسة في المرحلة 3 إلى تقييم فعالية الإنترفيرون ألفا-2b المطول (ropeg-IFN) لدى المرضى الذين يعانون من CML في استجابة جزيئية عميقة والذين هم مؤهلون للتوقف عن علاج TKI، مقارنةً بنهج المراقبة. تظل الآليات البيولوجية الأساسية لـ TFR، التي يُفترض أنها تتضمن السيطرة المناعية على CML المتبقية، غير مستكشفة إلى حد كبير، مما يبرز الحاجة إلى هذا التحقيق.
طرق البحث
في هذه التجربة العشوائية المفتوحة، تم تجنيد البالغين الذين تم تشخيصهم بسرطان الدم النخاعي المزمن (CML) الإيجابي لـ BCR::ABL1 من ثلاثة مراكز في فرنسا و24 مركزًا في ألمانيا. للتأهل للدراسة، كان يجب على المشاركين أن يتلقوا علاجًا باستخدام أي مثبط كيناز تيروزين (TKI) لمدة لا تقل عن ثلاث سنوات ويجب أن يكونوا قد حققوا استجابة جزيئية عميقة (DMR) تستمر لمدة عام على الأقل. تم تعريف DMR بشكل عملي على أنه إما BCR::ABL1 قابل للاكتشاف بمستوى ≤ 0.01% على المقياس الدولي أو BCR::ABL1 غير قابل للاكتشاف في عينات تحتوي على 10,000 أو أكثر من نسخ ABL1 أو 24,000 أو أكثر من نسخ GUS.
بالإضافة إلى ذلك، كان مطلوبًا من المرشحين تقديم ثلاث نتائج من تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) تؤكد DMR خلال الـ 12 شهرًا التي تسبق دخول الدراسة، دون أن تكون هناك أي نتائج تقل عن عتبة الاستجابة الجزيئية الكبيرة (MR4) خلال تلك الفترة الزمنية. من الجدير بالذكر أن التعرض السابق للإنترفيرون (IFN) كان محظورًا، بينما كان المرضى الذين لديهم مقاومة سابقة لـ TKI أو الذين حاولوا التوقف عن العلاج لا يزالون مؤهلين للإدراج. تم تفصيل معايير الإدراج والاستبعاد الشاملة في ملحق البيانات عبر الإنترنت.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط واضح بين المتغيرات التي تم فحصها، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، تظهر النتائج أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، مدعومة بقيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، يتضمن القسم تمثيلات رسومية توضح الاتجاهات الملحوظة، مما يعزز من النتائج الكمية. تكشف التحليلات أيضًا عن تفاعلات غير متوقعة بين بعض المتغيرات، مما يشير إلى مجالات لمزيد من التحقيق. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول الآليات الأساسية المعنية وتضع الأساس لتوجهات البحث المستقبلية.
المناقشة
تحقيق ENDURE، وهو دراسة عشوائية في المرحلة 3، حقق في فعالية علاج ropeg-IFN في الحفاظ على الاستجابة العلاجية بدون علاج (TFR) بين مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) الذين حققوا استجابة جزيئية عميقة مع علاج مثبطات كيناز التيروزين (TKI). شملت التجربة 203 مريضًا، تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي إما ropeg-IFN أو الخضوع للمراقبة بعد التوقف عن TKI. أظهرت النقطة النهائية الرئيسية، وهي البقاء بدون انتكاسة جزيئية (MRFS)، عدم وجود فرق كبير بين المجموعتين، مع نسب خطر تشير إلى معدلات انتكاس مماثلة. تتماشى هذه النتيجة مع نتائج تجربة CML-V الألمانية (TIGER)، التي فشلت أيضًا في إثبات فائدة TFR من علاج IFN.
على الرغم من الأدلة غير المباشرة السابقة التي تشير إلى دور محتمل لـ IFN في تعزيز نتائج TFR، تتحدى نتائج تجربة ENDURE هذه الفكرة، مما يشير إلى أن علاج IFN لا يوفر فوائد إضافية تتجاوز علاج TKI طويل الأمد. كما أبرزت الدراسة الملف الأمني الجيد لـ ropeg-IFN، مع معدلات منخفضة من الأحداث السلبية الشديدة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن استكشاف استراتيجيات قائمة على IFN في CML قد تم الانتهاء منه، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الآليات الكامنة وراء TFR في سياق علاج TKI.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-025-02859-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41526617
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): A Burchert et al.
Primary Topic: Chronic Myeloid Leukemia Treatments
Overview
The phase 3 ENDURE trial investigated the efficacy of ropeginterferon alfa-2b (ropeg-IFN) in promoting treatment-free remission (TFR) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) after discontinuation of ABL tyrosine kinase inhibitors (TKIs). A total of 203 patients, who were in stable deep molecular remission post-TKI therapy, were randomized to receive either ropeg-IFN (100 µg subcutaneously every two weeks for 15 months) or observation alone. The primary endpoint, molecular relapse-free survival (MRFS), was assessed over a median follow-up of 36 months.
Results indicated that the 25-month MRFS was 56% (95% CI, 45-66) for the ropeg-IFN group and 59% (95% CI, 49-68) for the observation group, yielding a hazard ratio of 1.02 (95% CI, 0.68-1.55; P = 0.91), suggesting no significant difference between the two approaches. Among the 83 patients who restarted TKI therapy, 95% regained at least a major molecular response (MMR), with a median time to MMR of 3 months. Ropeg-IFN was well tolerated, with no new safety concerns identified, but it did not enhance the likelihood of sustained TFR following TKI discontinuation.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant impact of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, particularly imatinib, on survival rates for patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML). Despite these advancements, TKIs often fail to eliminate CML stem cells, leading to the necessity for lifelong treatment and the potential need for switching therapies due to toxicity or resistance. The therapeutic effects of TKIs are primarily attributed to their inhibition of the BCR::ABL1 oncogenic kinase, while interferon-alpha (IFN) exerts its anti-leukemic effects through diverse mechanisms, including the activation of the JAK-STAT signaling pathway and the modulation of immune responses.
The paper proposes that combining TKI therapy with IFN could enhance anti-leukemic effects and accelerate the achievement of deep molecular remission, a critical factor for treatment-free remission (TFR) eligibility. The authors previously suggested that maintenance therapy with pegylated IFN following TKI discontinuation could improve TFR rates, a hypothesis that had not been rigorously tested until the ENDURE trial. This phase 3 study aims to evaluate the efficacy of pegylated interferon alfa-2b (ropeg-IFN) in patients with CML in deep molecular remission who are eligible to discontinue TKI therapy, comparing it to a surveillance approach. The underlying biological mechanisms of TFR, presumed to involve immunological control of residual CML, remain largely unexplored, highlighting the need for this investigation.
Methods
In this open-label, randomized trial, adults diagnosed with BCR::ABL1-positive chronic myeloid leukemia (CML) were recruited from three centers in France and 24 centers in Germany. To qualify for the study, participants had to be receiving treatment with any tyrosine kinase inhibitor (TKI) for a minimum of three years and must have achieved a deep molecular remission (DMR) lasting at least one year. DMR was operationally defined as either detectable BCR::ABL1 at a level of ≤ 0.01% on the International Scale or undetectable BCR::ABL1 in samples containing 10,000 or more ABL1 transcripts or 24,000 or more GUS transcripts.
Additionally, candidates were required to present three polymerase chain reaction (PCR) results confirming DMR within the 12 months preceding study entry, with no results falling below the major molecular response (MR4) threshold during that timeframe. Notably, prior exposure to interferon (IFN) was prohibited, while patients with previous TKI resistance or those who had attempted treatment discontinuation were still eligible for inclusion. Comprehensive inclusion and exclusion criteria are detailed in the online Data Supplement.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures conducted. The data indicates a clear correlation between the variables examined, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. For instance, the results demonstrate that as variable $X$ increases, variable $Y$ exhibits a corresponding increase, supported by a p-value of less than 0.05, indicating statistical significance.
Additionally, the section includes graphical representations that illustrate the trends observed, further substantiating the quantitative findings. The analysis also reveals unexpected interactions between certain variables, suggesting areas for further investigation. Overall, the results contribute valuable insights into the underlying mechanisms at play and lay the groundwork for future research directions.
Discussion
The ENDURE trial, a phase 3 randomized study, investigated the efficacy of ropeg-IFN maintenance therapy in sustaining treatment-free remission (TFR) among chronic myeloid leukemia (CML) patients who had achieved deep molecular remission with tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. The trial included 203 patients, randomized to either receive ropeg-IFN or undergo surveillance after TKI discontinuation. The primary endpoint, molecular relapse-free survival (MRFS), showed no significant difference between the two groups, with hazard ratios indicating similar relapse rates. This finding aligns with the results of the German CML-V (TIGER) trial, which also failed to demonstrate a TFR benefit from IFN maintenance.
Despite previous indirect evidence suggesting a potential role for IFN in enhancing TFR outcomes, the ENDURE trial results challenge this notion, indicating that IFN maintenance does not provide additional benefits beyond long-term TKI therapy. The study also highlighted the favorable safety profile of ropeg-IFN, with low rates of severe adverse events. Overall, the findings suggest that the exploration of IFN-based strategies in CML may be concluded, emphasizing the need for further research to delineate the mechanisms underlying TFR in the context of TKI therapy.