DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2024-097432
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40122550
تاريخ النشر: 2025-03-01
المؤلف: Chris Humphries وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تجربة HiSNAP هي دراسة متعددة المراكز، عشوائية، مفتوحة، تهدف إلى تقييم سلامة وفعالية أنظمة الجرعات المختلفة من الأسيتيل سيستين لدى المرضى الذين تعرضوا لجرعة زائدة من الباراسيتامول في المملكة المتحدة. على وجه التحديد، تقارن التجربة الجرعة التقليدية البالغة 300 ملغ/كغ مع جرعات أعلى تبلغ 450 ملغ/كغ و600 ملغ/كغ. تهدف الدراسة إلى تحديد ما إذا كانت الجرعات الأعلى توفر نتائج محسنة دون المساس بالسلامة، مما قد يؤثر على الإرشادات السريرية لعلاج سمية الباراسيتامول.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على القضية الكبيرة للصحة العامة التي تطرحها جرعة زائدة من الباراسيتامول (أسيتامينوفين، APAP)، والتي تمثل حالة طبية طارئة شائعة في المملكة المتحدة. سنويًا، يسعى حوالي 100,000 فرد للحصول على علاج في المستشفى بسبب جرعة زائدة من APAP، مما يعادل حالة واحدة كل خمس دقائق، مشابهة لتكرار النوبات القلبية. يحتاج حوالي 50% من هؤلاء المرضى إلى دخول المستشفى لتلقي علاج الترياق باستخدام N-acetylcysteine (NAC).
تؤكد شدة جرعة زائدة من الباراسيتامول على حقيقة أن حوالي 10% من المرضى المتأثرين يعانون من إصابة في الكبد، مما يؤدي إلى متوسط ثلاث وفيات أسبوعيًا بسبب فشل الكبد الناتج عن الباراسيتامول. ومن الجدير بالذكر أن حدوث مثل هذه الجرعات الزائدة مرتفع بشكل خاص في اسكتلندا مقارنة بمناطق أخرى في المملكة المتحدة وعلى مستوى العالم، مما يشير إلى الحاجة الملحة للتدخلات المستهدفة ومزيد من البحث في هذا المجال.
الطرق
تستخدم الدراسة تصميم تجربة متعددة المراكز تُجرى عبر مستشفيات مختلفة في اسكتلندا، تحديدًا داخل أقسام الطوارئ ووحدات الطب الحاد. بدأت عملية تجنيد المشاركين في التجربة في 19 فبراير 2024، ومن المتوقع أن تستمر لمدة عامين تقريبًا. سيخضع المشاركون المؤهلون، الذين يقدمون موافقة مستنيرة مكتوبة، لتدخل لمدة 12 ساعة وسيتم مراقبتهم لفترة متابعة مدتها 7 أيام. تم توفير مخطط تدفق يوضح عملية زيارة الدراسة في الشكل 3.
فيما يتعلق بمشاركة المرضى والجمهور، قامت مجموعة مخصصة من أبحاث الطب الطارئ في شيفيلد، المملكة المتحدة، بمراجعة تصميم الدراسة وتقديم ملاحظات تم تضمينها قبل تقديم طلب المنحة. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء استبيان يستهدف المرضى الذين يعانون من جرعة زائدة حادة لتقييم استعدادهم للمشاركة في التجارب السريرية، مما كشف عن عدم وجود اختلافات كبيرة في الاستعداد مقارنة بالسكان الطبيين العامين.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الحاجة الملحة لأدلة قوية في توجيه قرارات العلاج لجرعة زائدة من الباراسيتامول، كما يتضح من مراجعة منهجية من مكتبة كوكرين في عام 2018. أكدت المراجعة على ندرة التجارب السريرية العشوائية (RCTs) التي تقارن بين تدخلات وطرق إعطاء مختلفة لجرعة زائدة من الباراسيتامول، مما أدى إلى بروتوكولات علاجية غير قائمة على الأدلة. تفتقر الممارسات الحالية، مثل N-acetylcysteine (NAC) بجرعات عالية واستخدام الأدوية المعاد استخدامها، إلى تقييمات سلامة صارمة. تقدم الدراسة نظام NAC جديد، يُطلق عليه اسم نظام ‘SNAP’، الذي يوفر نفس الجرعة الإجمالية بشكل أكثر كفاءة مع آثار جانبية أقل من البروتوكول التقليدي الذي يستغرق 21 ساعة. لقد حصل هذا النظام على تأييد من منظمات طبية رئيسية في المملكة المتحدة وأصبح الآن رعاية قياسية.
تهدف التجربة إلى التحقيق في الفرضية القائلة بأن الجرعات الأعلى من NAC يمكن أن تعزز إزالة سمية الباراسيتامول، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من جرعات زائدة كبيرة. يتضمن تصميم الدراسة تجربة لتحديد الجرعة بثلاث مجموعات بحد أقصى للجرعات تبلغ 600 ملغ/كغ، 450 ملغ/كغ، و300 ملغ/كغ القياسية، مع تقييم نسبة نواتج استقلاب الباراسيتامول الناتجة عبر إزالة السموم باستخدام الجلوتاثيون/NAC كنتيجة أولية. ستشمل النتائج الثانوية مجموعة متنوعة من علامات إصابة الكبد والأحداث السلبية (AEs) المرتبطة بجرعات NAC الأعلى. تم هيكلة التجربة لضمان سلامة المشاركين وجمع بيانات صارمة، مع إشراف من لجنة مستقلة. يمكن أن تعيد النتائج من هذه الدراسة تشكيل بروتوكولات العلاج لجرعة زائدة من الباراسيتامول، مما يعالج الفجوات الحالية في الأدلة وتقييمات السلامة.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2024-097432
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40122550
Publication Date: 2025-03-01
Author(s): Chris Humphries et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The HiSNAP trial is a multicentre, randomized, open-label study designed to evaluate the safety and efficacy of different dosing regimens of acetylcysteine in patients who have experienced paracetamol overdose in the UK. Specifically, the trial compares the conventional dose of 300 mg/kg with higher doses of 450 mg/kg and 600 mg/kg. The study aims to determine whether the higher doses provide improved outcomes without compromising safety, thereby potentially influencing clinical guidelines for the treatment of paracetamol toxicity.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant public health issue posed by paracetamol (acetaminophen, APAP) overdose, which is a prevalent medical emergency in the UK. Annually, around 100,000 individuals seek hospital treatment for APAP overdose, equating to one case every five minutes, similar to the frequency of myocardial infarctions. Approximately 50% of these patients require hospitalization for antidote treatment with N-acetylcysteine (NAC).
The severity of paracetamol overdose is underscored by the fact that about 10% of affected patients experience liver injury, leading to an average of three fatalities per week due to paracetamol-induced liver failure. Notably, the incidence of such overdoses is particularly high in Scotland compared to other regions in the UK and globally, indicating a pressing need for targeted interventions and further research in this area.
Methods
The study employs a multicentre trial design conducted across various hospitals in Scotland, specifically within Emergency Departments and Acute Medical Units. Recruitment for the trial began on February 19, 2024, and is expected to continue for approximately two years. Eligible participants, who provide written informed consent, will undergo a 12-hour intervention and will be monitored for a follow-up period of 7 days. A flow diagram detailing the study visit process is provided in Figure 3.
In terms of patient and public involvement, a dedicated group from Emergency Medicine Research in Sheffield, UK, reviewed the study design and provided feedback that was incorporated before the grant application was submitted. Additionally, a survey targeting patients with acute overdose was conducted to assess their willingness to participate in clinical trials, revealing no significant differences in willingness compared to the general medical patient population.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical need for robust evidence in guiding treatment decisions for paracetamol overdose, as indicated by a systematic review from the Cochrane Library in 2018. The review emphasized the scarcity of randomized clinical trials (RCTs) comparing various interventions and routes of administration for paracetamol overdose, resulting in non-evidence-based treatment protocols. Current practices, such as high-dose N-acetylcysteine (NAC) and the use of repurposed drugs, lack rigorous safety assessments. The study introduces a new NAC regimen, termed the ‘SNAP’ regimen, which delivers the same total dose more efficiently and with fewer side effects than the traditional 21-hour protocol. This regimen has gained endorsement from key medical organizations in the UK and is now standard care.
The trial aims to investigate the hypothesis that higher doses of NAC can enhance the detoxification of paracetamol, particularly in patients with significant overdoses. The study design includes a three-group dose-finding trial with maximum doses of 600 mg/kg, 450 mg/kg, and the standard 300 mg/kg, assessing the proportion of paracetamol metabolites produced via glutathione/NAC detoxification as the primary outcome. Secondary outcomes will include various liver injury markers and adverse events (AEs) associated with higher NAC doses. The trial is structured to ensure participant safety and rigorous data collection, with oversight from an independent committee. The findings from this study could potentially reshape treatment protocols for paracetamol overdose, addressing the current gaps in evidence and safety assessments.