تحرير الهيكل العظمي هو استراتيجية تركيبية بسيطة لاستبدال دقيق أو إعادة ترتيب الذرات في هياكل الحلقات الأساسية للجزيئات المعقدة؛ حيث يتيح تنويع المركبات بسرعة لا يمكن تحقيقها من خلال تطبيق استراتيجيات التحرير المحيطي. يعتمد تحرير الهيكل العظمي المبلغ عنه سابقًا للأرينات الشائعة بشكل رئيسي على تفاعلات إدخال من نوع الكاربين أو النيتريين أو إعادة الترتيب. على الرغم من كونها قوية وفعالة وقابلة للتطبيق على تعديل هياكل الهتروأرين الأساسية في المراحل المتأخرة، إلا أن هذه الاستراتيجيات لا يمكن استخدامها في تحرير الهيكل العظمي للبيريدينات. هنا نبلغ عن تحرير الهيكل العظمي المباشر للبيريدينات من خلال تبديل أزواج الذرات من CN إلى CC لتوليد البنزين والنفتالين بطريقة معيارية. على وجه التحديد، نستخدم تفاعلات إزالة الأروماتية المتسلسلة، والإضافة الحلقية، وإعادة الأروماتية من خلال تفاعلات الإضافة العكسية في تسلسل وعاء واحد لتحويل البيريدينات الأصلية إلى بنزين ونفتالين يحملان بدائل متنوعة في مواقع محددة، كما تحددها مكونات تفاعل الإضافة الحلقية. يتم عرض التطبيقات على تنويع الهيكل العظمي في المراحل المتأخرة لأسس البيريدين في عدة أدوية.
حلقة البيريدين هي نواة هيكلية شائعة في الأدوية والمواد.تعتمد تفاعليته، وبالتالي تعديلاته الكيميائية الانتقائية، بشكل رئيسي على نقص الإلكترونات الجوهري فيه.-النظام و-قدرة النيتروجين على التبرعلقد مكن التحرير المحيطي للبيريدينات من التعديل الانتقائي في مواقع محددةروابط تحت ظروف معتدلة، مما يوفر أدوات قوية لتعديل مجموعة البيريدين في الأدوية والمواد.نهج مهم بنفس القدر لتعديل البيريدين هو التحرير الهيكلي الدقيق، حيث يتم استبدال ذرة أو أكثر من نظام الحلقة العطرية المحتوية على النيتروجين المكونة من ستة أعضاء لإنتاج (هترو)أرينات أخرى.تعتبر هذه الاستراتيجية القفز بين الهياكل ذات أهمية كبيرة في مجال الكيمياء الطبية.. ومع ذلك، مقارنةً بتفاعل الوظائف الجانبية C-H الذي تم تأسيسه بشكل جيد، فإن تعديل الهيكل المباشر للبيريدينات يعد أكثر تحديًا، حيث تتم التحولات من خلال حواجز طاقة أعلى بشكل عام بسبب خطوة إزالة الأروماتية الضرورية. علاوة على ذلك، فإن انكسار الروابط القوية أو الرابطة مطلوبة وطرق التركيب العامة لتحرير هيكل البيريدين غير متاحة حاليًا.
نظرًا لتعويض الطاقة الإضافية للخصائص العطرية، تتطلب المواد التفاعلية تحريرًا دقيقًا لهياكل الأرينات (الشكل 1).
على هذه الأسس، تم دراسة الكاربيينات لفترة طويلة، كما تم إدراكه مبكرًا في تفاعل بوخنر. وإعادة ترتيب سياميشان-دينستيدت على الرغم من إمكانياتها، إلا أن هذه التفاعلات لم تُطبق على نطاق واسع في تنويع الهيكل العظمي للـ (هترو) أرينات حتى وقت قريب. على سبيل المثال، تم تحقيق إدخال ذرة كربون واحدة في البيرولات أو البيرازولات لإنتاج بيريدينات أو بيريميدينات مستبدلة بعد تفاعل مع الديازيرينات كمقدّمات كاربين.تم تحقيق منطق تعديل ذرة واحدة مماثل أيضًا من خلال إدخال النيتريين إلى الإندولات لتشكيل الكينازولين أو الكوينوكزالين.تم تحقيق تحويل البيريميدينات إلى البيرازولات من خلال حذف رسمي لذرة الكربون عبر تحويل البيريميدين الأساسي، تلاه إعادة ترتيب بوساطة الهيدرازين.بعد الإشعاع الضوئي، الكوينولينلقد أظهرت الأكاسيد أنها تخضع لحذف كربون واحد لتوفير-أسيلي إندولاتتحليل الاستراتيجيات الحالية يكشف أن معظم تفاعلات تعديل الهيكل العظمي التي تم تطويرها مؤخرًا للمركبات العطرية تتم من خلال إدخال أو حذف ذرة واحدة، مما ينتج عنه منتجات بحجم حلقة مختلف (الشكل 1أ). التعديل الكيميائي للأرينات من خلال استبدال ذرة لتوليد النظائر المعدلة هيكليًا المقابلة بنفس حجم الحلقة هو
الشكل 1| استراتيجيات متنوعة لتحرير الهيكل العظمي للأرينات والهيتروأرينات. أ، تحرير الهيكل العظمي للهيتروأرين من خلال إدخال وحذف ذرة واحدة يمكن استخدامه في مرحلة متأخرة، ومع ذلك لم يتم الإبلاغ عنه بالنسبة للبيريدينات.تبادل الذرات في الأرينات يمثل تحديًا، حيث تظهر الطرق الحالية نطاقًا محدودًا من الركائز وبالتالي لا يمكن تطبيقها على التعديل في المراحل المتأخرة. ج، لدينا تم تطوير استراتيجية من خلال إزالة العطرية المتسلسلة، والإضافة الدائرية، وإعادة العطرية من خلال إعادة الدورة، مما يتيح تبادل أزواج الذرات من CN إلى CC في البيريدينات. الطريقة هي نهج موحد في وعاء واحد لتعديل البيريدين مع نطاق واسع من الركائز القابلة للتطبيق على التعديل في المراحل المتأخرة. أقل استكشافًا، ربما لأن نطاق الركيزة محدود لمعظم الطرق المبلغ عنها، مما يجعل من الصعب تطبيق هذه التفاعلات على تنويع المراحل المتأخرة للأنظمة الأكثر تعقيدًا (الشكل 1ب)كمثال، تم تطوير إعادة ترتيب مثيرة من أريل أزيد إلى أمينوبيريدينات.بينما التطبيق على تعديل الأرين في المراحل المتأخرة غير ممكن، حيث يتطلب الأمر تثبيت مجموعة الأزيد في الركيزة العطرية. التحفيز بواسطة الذهب لعملية البنزانوليشن للـ إيزوكوينولين-أكسيد يولد النفثالولات من خلال تفاعل الإضافة الحلقي [4+2] المتسلسل والتفككتنطبق نفس التفاعلية أيضًا على أملاح البيريدينيوم.ومع ذلك، تظهر كلتا هاتين التفاعلات نطاقًا محدودًا من الركائز. مثال آخر ينطبق على أملاح زينك من خلال استخدام وسائط ستربتوسيانين في عملية البنزانوليشن.، والتي على الرغم من أنها تحول البيريدين إلى البنزين في خطوتين إلى ثلاث خطوات، تتطلب أنماط استبدال محددة على البيريدينات مما يجعل التطبيق في المراحل المتأخرة مرهقًا. تشمل الاستراتيجيات الأخرى تفاعلات ديلز-ألدير المتسلسلة وتفاعلات ديلز-ألدير العكسية مع الهيدروأرينات مثل البيريدازينات، والترازاينات، والتترازينات، والثيوفينات، أو مع 2-بايرونات وcyclopentadienones كديينات تفاعلية، في حين أن الركائز المتخصصة تمنعها من التطبيق في تعديل بنية الكيماويات الأساسية في المراحل المتأخرة.حتى الآن، لا تسمح أي من الطرق المبلغ عنها بتحرير الهيكل العظمي مباشرةً للبيريدينات بنطاق واسع، وبشكل أكثر عمومية، لم يتم تطوير تعديل الهيكل العظمي في المراحل المتأخرة للبيريدينات من خلال تبادل الذرات بعد.
هنا نقدم طريقة لتحرير الهيكل العظمي بدقة للبيريدينات لإنتاج البنزينات والنفتالينات المستبدلة بطريقة معيارية (الشكل 1c). نستخدم التدوير المتسلسل لإزالة الأروماتية من البيريدينات، تليها إضافة حلقة [4+2] مع الديإنوفيلات، وإعادة الأروماتية من خلال الإضافة العكسية، لتحويل زوج من نواة البيريدين إلىزوج تحت ظروف معتدلة. يمكن إدخال مجموعات وظيفية مفيدة من الناحية الاصطناعية مثل الكربوكسيلات، الفوسفونات، فلوريد السلفونيل ومجموعات ثلاثي فلوروميثيل في مواقع محددة مع انتقائية إقليمية ممتازة إلى جزء الأرين من خلال هذا النهج في تعديل الهيكل. الأرينات ذات أنماط الاستبدال هذه يصعب الوصول إليها عبر طرق أخرى. كما نوضح أن طريقتنا يمكن تطبيقها بسهولة في المراحل المتأخرة لتحويل نوى البيريدين إلى البنزينات والنفتالينات المستبدلة المقابلة. خلال مراجعة مخطوطتنا، تم نشر ورقة تصفتم نشر تبادل الأزواج من الأرينات مع الديإنوفيلات عبر عملية إزالة الأروماتية – الإضافة الدائرية – الإضافة العكسية الدائرية.
النتائج والمناقشة
تعتمد تسلسل التحرير لدينا على تفاعل البيريدينات الأوكازينو التي تعمل كديينات غنية بالإلكترونات في تفاعلات الإضافة الدائرية (الشكل 1c). من المهم أن هذه البيريدينات الأوكازينو هي مركبات مستقرة ويمكن الحصول عليها بسهولة على نطاق واسع من البيريدينات الأصلية. لقد استغللنا تفاعليتها النووية سابقًا في تفاعل الوظائف الميتا-C-H للبيريدينات., ومع ذلك، فإن ملفات ردود أفعالهم تجاه الديينوفيلات لم يتم استكشافها بشكل كافٍ. هنا، يتم استخدام الوسائط الديينامينية كديينوفيلات في تفاعلات [4+2] لإضافة الحلقة مع الألكينات أو الأرينات الكهربية كديينوفيلات. ستخضع المنتجات الناتجة من إضافة الحلقة المربوطة لإعادة الأروماتة العكسية لتكوين بنزينات أو نافثالينات مستقرة. بما في ذلك إزالة الأروماتة الأولية للبيريدينات، يمكن تنفيذ العملية بأكملها في وعاء واحد، مما يمثل تحولًا مباشرًا للبيريدينات إلى بنزينات أو نافثالينات من خلال تبديل أزواج ذرات CN إلى CC.
إن إضافة الحلقة غير الأروماتية للبيريدينات مع أسيتيلينديكربوكسيليتات والبيوريفيتات لإنتاج أكازينو بيريدينات فعالة للغاية في المذيبات المختلفة, مما يسمح بتشغيل التحرير العام كعملية واحدة، حيث تتطلب الإضافات الحلقية مع ديينوفيلات مختلفة مذيبات مختلفة. عند تسخين مثل هذه الوسائط أكازينو بيريدين مع الأرينات التي تم توليدها في الموقع (من أورثو-تريميثيلسليلي أريل تريفلات) في الأسيتونيتريل، ومع الألكينات في 1،4-دي أوكسان أو التولوين عند تحدث الإضافة الحلقية وإعادة الأروماتة العكسية بشكل متتابع كعمليات في وعاء واحد لتوفير نافثالينات وبنزينات مستبدلة دون أي وسائط إضافة حلقية قابلة للاكتشاف. ستقلل درجة حرارة التفاعل المنخفضة أو العالية من العائد. بالنسبة للتفاعل مع الأرينات، فإن الأسيتونيتريل ضروري كمذيب بسبب ضعف ذوبان فلوريد السيزيوم في المذيبات الأقل قطبية (انظر الجداول التكميلية 1-5 لتحسين التفاعل بالتفصيل). العملية بأكملها خالية من المحفزات، قوية وغير حساسة للهواء وكذلك الرطوبة (الشكل التكميلية 1).
قمنا بتقييم تفاعل الوعاء الواحد لتحرير الهيكل للبيريدينات المستبدلة المختلفة مع بنزين كديينوفيل (الجدول 1). يتم تحمل كل من الإسترات السالبة الشحنة (2)، النيتريل (3) والكيتونات (13) والمجموعات المانحة للإلكترونات مثل الفينوكسي، والمجموعات الميثيلية بشكل جيد، مما يوفر نافثالينات المقابلة بعوائد متوسطة إلى جيدة. تظل المجموعة اليودية غير متأثرة في السلسلة (5)، مما يوفر وحدات بناء لتحولات الربط اللاحقة. يتم تحمل ديينوفيلات محتملة أخرى مثل الألكينات (6) والألكينات (11،21،23) أيضًا في إزالة الأروماتة، والإضافة الحلقية وسلسلة إعادة الأروماتة. من المهم أن يحدث تحرير البيريدين بشكل انتقائي كيميائيًا مع الركائز التي تحمل هيتروأرينات مختلفة كبدائل، بما في ذلك البيرازولات (9)، البنزوفيورانات (10)، البيريدينات (14)، الإندولات (15) والثيوفينات (20)، على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن أن البيريدينات، البيرازولات والبنزوفيورانات تشارك في تفاعلات الإضافة مع الأرينات تحت ظروف مماثلة. في حالة-ثنائي البيريدين، يحدث إزالة الأروماتة الأحادية بشكل حصري عند جزء البيريدين 4-المستبدل لأسباب حجمية، و تم الحصول عليها كمنتج وحيد في العائد. بالنسبة للثنائي البيريدينات التي تظهر نفس البيئة الكيميائية، يتم تحويل كل من حلقتي البيريدين إلى نافثالينات (12). يمكن تحرير كل من البيريدينات المستبدلة بارا وأورثو تحت ظروف قياسية لإنتاج نافثالينات المقابلة. حيث إن البدائل الأورثو على البيريدينات تزيد من الحواجز الحجمية في كل من الإضافة الحلقية غير الأروماتية الأولية وكذلك في الإضافة الحلقية [4+2] اللاحقة، يتم تحقيق عوائد أقل في هذه الحالات (19-23). بالنسبة لمثل هذه الركائز الأكثر تحديًا، يُوصى بعزل الوسائط أكازينو بيريدين قبل الإضافة الحلقية، ويمكن الحصول على النافثالينات بعوائد إجمالية محسنة. بالنسبة للبيريدينات المستبدلة ميتا، يتم نقل الانتقائية الإقليمية لخطوة إزالة الأروماتة الأولية إلى المنتجات النهائية، مما ينتج نافثالينات مع اثنين من الأيزومرات التركيبية (16-18). على الرغم من أن الخطوتين الأوليين من السلسلة حساسة تجاه الحواجز الحجمية، إلا أن البيريدينات ثنائية الاستبدال لا تزال مواد مناسبة (8،22،23).
تفاعلات تحرير البيريدين مع الأرينات ثنائية الاستبدال المتماثلة التي تحمل الفلورو، الألكيل وO-البدائل توفر نافثالينات متعددة الاستبدال (24-27). يمكن توسيع النظام العطري-إلى الأنثراسين (28) مع الأرينات المشتقة من النافثالين كديينوفيلات. باستخدام الأرينات غير المتماثلة مع 3-ألكوكسي (29) أو 3-فلورو (30) بدائل، يحدث التفاعل بشكل انتقائي للغاية، حيث يهاجم الكربون النووي-لوسائط الديينامين الوسيطة الكربون الأري الذي هو أكثر تشوهًا نحو الخطية. الألكينات المنشطة (31-41) هي أيضًا ديينوفيلات مناسبة، مما يساهم في استراتيجية تبديل أزواج ذرات CN إلى CC التي تحول البيريدينات إلى بنزينات متعددة الاستبدال؛ ومع ذلك، لا يحدث أي تفاعل مع الألكينات غير المنشطة أو الألكينات الطرفية (انظر الشكل التكميلية 3).
الألكينات المنشطة إلكترونيًا مثل أسيتيلينديكربوكسيليتات ثنائية الميثيل تخضع أيضًا للإضافة الحلقية مع الوسائط أكازينو بيريدين التي تم توليدها في الموقع لتوفير بنزينات تحمل بدائل دكاربوكسيليت (31-33). نادرًا ما تكون البنزينات الخماسية الاستبدال مع بدائل متنوعة متاحة من طرق التركيب خطوة بخطوة، ومع ذلك، فهي هياكل مهمة لتوسيع الفضاء الكيميائي للمركبات الصيدلانية البنزينية. في هذا العمل نحصل على بنزين خماسي الاستبدال 33 (مرتبط بمجموعات ألكيل، أريل وكاربوكسي) مباشرة من البيريدينات ثلاثية الاستبدال سهلة الوصول. علاوة على ذلك، يتفاعل الألكين غير المتماثل الذي يحمل مجموعة إستر ومجموعة ثلاثي فلوروميثيل بشكل انتقائي تحت ظروف محسنة لإعطاء البنزين ثلاثي الاستبدال 34 بعائد 70%. يمكن أيضًا الحصول على انتقائية إقليمية ممتازة للألكينات التي يتم تنشيطها بواسطة مجموعات فينيل وثلاثي فلوروميثيل (36-38)، وكذلك بواسطة مجموعات أسيل وفوسفات (39)، مما يولد بنزينات متعددة الاستبدال مع إدخال محدد لمجموعات وظيفية متنوعة. توفر هذه الطريقة لتعديل الهيكل منصة عامة لتركيب مجموعات وظيفية ذات قيمة صيدلانية في المركبات العطرية في مواقع محددة. كما تشارك الفينيل أسيتيلين المستبدل بثلاثي فلوروميثيل في سلسلة التحرير، على الرغم من انتقائية معتدلة (35). جنبًا إلى جنب مع التنشيط الإلكتروني للرابطة الثلاثية، يمكن أن يؤدي التنشيط الناتج عن الضغط للكيان الألكيني أيضًا إلى تسريع خطوة الإضافة الحلقية مع الوسائط الديينامين – كما هو موضح في التحول مع السيكلوأوكتينات-لتوفير بنزينات سيكلوأوكتين مستبدلة بعوائد متوسطة إلى جيدة (). وبالتالي، توفر استراتيجيتنا لتبديل أزواج الذرات طريقة تركيب مباشرة لبناء بنزينات متعددة الاستبدال مع وظائف ذات صلة طبية من البيريدينات المتاحة بسهولة.
لتوضيح إمكانيات استراتيجية تحرير البيريدين المطورة، طبقنا التفاعل على تعديل المرحلة المتأخرة للأدوية ومشتقات الأدوية (الشكل 2أ). كما يتضح من التروبيكاميد المحمي بأسيل (42-45)، يتم تحرير هيكل البيريدين بدقة في عملية وعاء واحد باستخدام ديينوفيلات مختلفة لتوليد مشتقات بنزين ونافثالين متنوعة. يتم تحمل الرابطة المزدوجة الداخلية في اللوراتادين (46) وحلقة الثيوفين في مثبط كيناز البروتين(51) بشكل جيد. من خلال تعديل بسيط للبيريدين-ستانولون (47، 49)، والبيريدين-إندوميثاسين (48) وكونجوجات البيريدين-إسترون (53)، يمكننا استخدام استراتيجية تبديل الذرات لإدخال وظائف ذات صلة طبية وزراعية مثل مجموعات الكاربوكسيليت، الفوسفونات ومجموعات ثلاثي فلوروميثوكسي. من ناحية أخرى، نظرًا لوحدوية الطريقة، يمكن أيضًا تعديل الأدوية في الاتجاه الآخر عن طريق تحويلها إلى ديينوفيلات. على طول هذا الخط، يمكن أن تعمل الألكينات المشتقة من البروبينسيد كشريك للإضافة الحلقية في تفاعلات تحرير البيريدين، مما ينتج مشتق بنزين مدمج بالفوسفونات والبيرازول من البروبينسيد بعائد(50). بالمثل، مع سلف الأرين المشتق من-توكوفيرول، يتم تحقيق-التمديد إلى مشتقات نافثالين المستبدلة المقابلة من خلال التفاعل مع البيريدينات المستبدلة، على الرغم من تشكيل اثنين من الأيزومرات التركيبية (52،54). معظم المنتجات المقدمة صعبة البناء من التركيب من الصفر.
التصميم العقلاني للجزيئات الهجينة التي تحتوي على دواءين مختلفين هو طريقة سريعة ورخيصة في اكتشاف الأدوية. هنا نوضح عملية تحرير البيريدين المعيارية مع ربط شظايا من اثنين من مشتقات الأدوية المختلفة. تتطلب تفاعلات الربط المحفزة بواسطة المعادن الانتقالية المعروفة غالبًا مواد سابقة مفعلة مسبقًا من أجل تشكيل الروابط، ومع ذلك، في حالاتنا، فإن المواد السابقة المقابلة لأحد أو كلا الشريكين في الربط يصعب الوصول إليها عبر الطرق التقليدية. لذلك، نقدم استراتيجية بديلة لربط الشظايا من خلال إدخال وحدة بيريدين كعنصر ربط غير تقليدي. علاوة على ذلك، لتوضيح متانة وطبيعة تطبيق الطريقة في كل من الكيمياء الطبية وكيمياء العمليات، قمنا بتنفيذ تفاعل تعديل البيريدين في وعاء واحد على نطاق جرام مع دوائين مختلفين ومشتقات دوائية (46، 47). تسير كلا التفاعلات بسلاسة دون التأثير على عائد المنتج عند التوسع، على الرغم من أن التفاعل مع مشتق ستانولون تم إجراؤه تحت الهواء (47).
كما طبقنا طريقة تم تقديمها مؤخرًا لتوليد الأرينات من خلال إزالة الهيدروجين الرسمية من الأرينات (الشكل 2ب). باستخدام أملاح ثيانثرين الأريلية كمواد سابقة للأرين، يمكن استخدام الأرينات المستبدلة المتاحة بسهولة كمواد أولية، مما يوسع النطاق فيما يتعلق بمكون الأرين. وبالتالي، فإن تفاعل 4-ميثوكسي-كلوروبنزين مع ثيانثرين -أكسيد في وجود
الجدول 1 | نطاق تعديل الهيكل العظمي للبيريدين
تم الحصول على المركبات 1-30 تحت الشرط A، حيث يتم استخدام ثلاثي فلوريد الأريل كمواد سابقة للأرين. تحت الشرط B، يتم توليد البنزينات متعددة الاستبدال 31-41 من التفاعلات مع الألكينات المنشطة. جميع العوائد هي عوائد معزولة بناءً على البيريدينات في عملية وعاء واحد، ما لم يُذكر خلاف ذلك. العائد بناءً على الوسائط المعزولة من الأوكازينو بيريدين. العائد المشترك لاثنين من الأيزومرات الدستورية. اثنان من الأيزومرات الدستورية القابلة للعزل، بنسبة 1.2:1. تطبيق الشرط B، باستخدام التولوين كمذيب بدلاً من 1،4-دي أوكسان. تم استخدام السيكلوأوكتين كمزيج من الأيزومرات الدياستيريوميرية بنسبة 2:1 (انظر الصفحة 77 من المعلومات التكميلية). DMAD، ثنائي ميثيل أسيتيلينديكربوكسيليت؛ MP، ميثيل بايروفيت.
الشكل 2 | تطبيق استراتيجية تعديل الهيكل العظمي. أ، تعديل الهيكل العظمي لأسس البيريدين في الأدوية ومشتقات الأدوية. تم الحصول على المركبات 42، 46، 48، 51، 52، 54 تحت الشرط A، بينما تم تصنيع الآخرين تحت الشرط B. جميع العوائد هي عوائد معزولة بناءً على البيريدين في عملية وعاء واحد ما لم يُذكر خلاف ذلك. العائد على نطاق الجرام (بين قوسين) باستخدام الشرط A. العائد على نطاق الجرام (بين قوسين) باستخدام الشرط B تحت الهواء. تطبيق
الشرط باستخدام الألكين المشتق من بروبينسيد (1.2 مكافئ)؛ العائد يعتمد على البيريدين. مع الشرط A باستخدام ( + )- -توكوفيرول كمادة سابقة للأرين (1 مكافئ)، 4-فينيلبيريدين (1.5 مكافئ)، DMAD (1.5 مكافئ)، MP (1.5 مكافئ) وفلوريد السيزيوم (1.5 مكافئ)؛ العائد يعتمد على مادة الأرين السابقة. العائد المشترك للأيزومرين الدستوريين., تطبيق تشكيل الأرين من ملح ثيانثرين الأريلي في تعديل البيريدين.
من حمض التريفليك وأنهيدريد التريفلوأسيتيك أعطى ملح ثيانثرين 55. تم تفاعل هذا الملح القابل للعزل بسهولة مع الأوكازينو بيريدين المشتق من 4-فينيلبيريدين في الأسيتونيتريل باستخدام Bu كقاعدة عند لمدة 16 ساعة، وتم الحصول على النفثالين المستهدف 56 في العائد كأيزومر دستوري واحد. علاوة على ذلك، فإن تفاعل الوعاء الواحد الذي يبدأ
من 4-فينيلبيريدين و 55 قدم أيضًا المنتج 56، على الرغم من أنه بعائد أقل (32%).
أخيرًا، درسنا الإضافة الدائرية [4+2] والإضافة العكسية اللاحقة باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية (PW6B95-D3/ TPSS-D3؛ الشكل 3). تفاعل الأوكازينو بيريدين المشتق من 4-فينيلبيريدين
الشكل 3|تفاعل الأوكازينو بيريدين المشتق من 4-فينيلبيريدين مع 2-فينيل إيثينيل سلفونيل فلوريد لإعطاء 36. تم حساب حالات الانتقال للإضافة الدائرية والإضافة العكسية، بالإضافة إلى هياكل المنتجات الوسيطة. الأرقام بين الأقواس تمثل الطاقات الحرة ,
بما في ذلك الذوبان (PW6B95-D3//TPSS-D3+COSMO-RS/1،4-دي أوكسان)، بالكيلوكالوري لكل مول. الحساب يتفق مع النتائج التجريبية، مما يشير إلى أصل الانتقائية الإقليمية وعملية إعادة الأروماتة المفضلة حراريًا.
مع 2-فينيل إيثينيل سلفونيل فلوريد، الذي يعطي 36 مع انتقائية إقليمية عالية، تم اختياره. يمكن العثور على تفاصيل الحسابات في الصفحة 50 من المعلومات التكميلية. الأيزومران الدياستيريوميريان ( و ) من الأوكازينو بيريدين المبدئي يختلفان فقط بـ ، مما يوضح لماذا يتم تشكيل كلا الأيزومرين في خطوة إزالة الأروماتة الأولية (نسبة ). في الإضافة الدائرية [4+2] مع ألكين غير متماثل، هناك ثمانية حالات انتقال مختلفة ممكنة وتم حساب جميعها للتحول المختار. بالنسبة للأينوفيل (الأيزومر الأقل استقرارًا)، يتم تفضيل الإضافة المتزامنة بالنسبة لذرة الأوكسجين من الأوكازينو بيريدين وجميع الإضافات الدائرية الأربعة المحتملة هي شديدة الطرد الحراري (24.2 إلى ). الحواجز لأدنى حالتين انتقاليتين إقليميتين هما 26.4 (TSA3) و (TSA4)، على التوالي. يتفق مع النتيجة التجريبية التي تشير إلى أن المنتجات الدائرية B3 و B4 تتفاعل مباشرة تحت الظروف المطبقة، فإن حواجز التنشيط للإضافة العكسية أقل ( لـ TSB3 و لـ TSB4). بالنسبة للأيزومر الدياستيريومير الرئيسي للأوكازينو بيريدين، ، تؤدي أدنى حالتين انتقاليتين للإضافة الدائرية الأولية ( لـ TSA’1 و لـ TSA’3) إلى إعادة الأروماتة المتبعة إلى المنتج الإقليمي الملاحظ تجريبيًا. الحاجز لـ TSA’4 الذي سيؤدي في النهاية إلى المنتج الإقليمي هو . مرة أخرى، فإن طاقات التنشيط للإضافة العكسية أقل في الطاقة في جميع الحالات (انظر TSB’1، TSB’3 و TSB’4). تعكس هذه الحسابات النتائج الملاحظة تجريبيًا، على الرغم من أنها بانتقائية إقليمية أقل قليلاً مما تنبأت به النظرية.
تظهر نظرة فاحصة على هياكل الانتقال للإضافة الدائرية الأولى تشكيل روابط غير متزامن مع تشكيل الرابط المجاور لذرة الكربون المشبعة من الديهيدروبريدين في وقت سابق. يتطلب هذا في الوقت نفسه تشوهًا أكبر للألكين في مركز التفاعل هذا. عند تحليل الحواجز الطاقية إلى تشوه المتفاعلات ومساهمات التفاعل، نلاحظ أن انحناء رابطة الألكين فلوروسلفونيل (TSA1/3، TSA’1/3) مفضل على تشوه مجموعة الفينيل إيثينيل (TSA2/4، TSA’2/4). الأخيرة أكثر عدم استقرار وتؤدي إلى حواجز أكبر في تشكيل الأيزومرات الإقليمية 1،3-دي فينيل. الاستثناء الوحيد هو TSA2، حيث يؤدي تفاعل طاقة تفاعلية أكبر بين الألكين والديين إلى خفض حاجز هذه المسار بما يكفي لجعله تنافسيًا مع TSA3. تم تقديم تفاصيل التحليل في الجداول التكميلية 7 و 8.
الخاتمة
لقد طورنا استراتيجية عامة لتبديل أزواج الذرات لتعديل البيريدين من خلال عملية إزالة الأروماتة المتسلسلة، والإضافة الدائرية وإعادة الأروماتة. هذه التفاعلات قوية، تحدث في غياب أي محفز وتظهر نطاقًا واسعًا من الركائز لكل من مكونات البيريدين والديينوفيل. يتم تشكيل البنزينات والمشتقات النفثالينية بطريقة معيارية مع مجموعات وظيفية مختلفة مثبتة بدقة. تم توضيح جدوى الطريقة من خلال تطبيق ناجح في مراحل متأخرة في كل من تعديل الأدوية وربط الشظايا للجزيئات المعقدة.
المحتوى عبر الإنترنت
أي طرق، مراجع إضافية، ملخصات تقارير Nature Portfolio، بيانات المصدر، بيانات موسعة، معلومات تكميلية، شكر وتقدير، معلومات مراجعة الأقران؛ تفاصيل مساهمات المؤلفين والمصالح المتنافسة؛ وبيانات توفر البيانات والرموز متاحة على https://doi.org/10.1038/s41557-023-01428-2.
References
Baumann, M. & Baxendale, I. R. An overview of the synthetic routes to the best selling drugs containing 6-membered heterocycles. Beilstein J. Org. Chem. 9, 2265-2319 (2013).
Vitaku, E., Smith, D. T. & Njardarson, J. T. Analysis of the structural diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among U.S. FDA approved pharmaceuticals. J. Med. Chem. 57, 10257-10274 (2014).
Kallitsis, J. K., Geormezi, M. & Neophytides, S. G. Polymer electrolyte membranes for high-temperature fuel cells based on aromatic polyethers bearing pyridine units. Polym. Int. 58, 1226-1233 (2009).
Zhou, F.-Y. & Jiao, L. Recent developments in transition-metal-free functionalization and derivatization reactions of pyridines. Synlett 32, 159-178 (2021).
Murakami, K., Yamada, S., Kaneda, T. & Itami, K. C-H functionalization of azines. Chem. Rev. 117, 9302-9332 (2017).
Dolewski, R. D., Hilton, M. C. & McNally, A. 4-Selective pyridine functionalization reactions via heterocyclic phosphonium salts. Synlett 29, 8-14 (2018).
Proctor, R. S. J. & Phipps, R. J. Recent advances in Minisci-type reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 13666-13699 (2019).
Cao, H., Cheng, Q. & Studer, A. Radical and ionic meta-C-H functionalization of pyridines, quinolines, and isoquinolines. Science 378, 779-785 (2022).
Boyle, B. T., Levy, J. N., Lescure, L. D., Paton, R. S. & McNally, A. Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates. Science 378, 773-779 (2022).
Liu, Z. et al. Borane-catalyzed C3-alkylation of pyridines with imines, aldehydes, or ketones as electrophiles. J. Am. Chem. Soc. 144, 4810-4818 (2022).
Zhou, X.-Y., Zhang, M., Liu, Z., He, J.-H. & Wang, X.-C. C3-selective trifluoromethylthiolation and difluoromethylthiolation of pyridines and pyridine drugs via dihydropyridine intermediates. J. Am. Chem. Soc. 144, 14463-14470 (2022).
Zhang, M. et al. C3-cyanation of pyridines: constraints on electrophiles and determinants of regioselectivity. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202216894 (2022).
Fan, Z. et al. Molecular editing of aza-arene bonds by distance, geometry and chirality. Nature 610, 87-93 (2022).
Jurczyk, J. et al. Single-atom logic for heterocycle editing. Nat. Synth. 1, 352-364 (2022).
Joynson, B. W. & Ball, L. T. Skeletal editing: interconversion of arenes and heteroarenes. Helv. Chim. Acta 106, e2022001 (2023).
Hu, Y., Stumpfe, D. & Bajorath, J. Recent advances in scaffold hopping. J. Med. Chem. 60, 1238-1246 (2017).
Buchner, E. & Curtius, T. H. Ueber die einwirkung von diazoessigäther auf aromatische kohlenwasserstoffe. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 2377-2379 (1885).
Ciamician, G. L. & Dennstedt, M. Ueber die einwirkung des chloroforms auf die kaliumverbindung pyrrols. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 14, 1153-1163 (1881).
Dherange, B. D., Kelly, P. Q., Liles, J. P., Sigman, M. S. & Levin, M. D. Carbon atom insertion into pyrroles and indoles promoted by chlorodiazirines. J. Am. Chem. Soc. 143, 11337-11344 (2021).
Hyland, E. E., Kelly, P. Q., McKillop, A. M., Dherange, B. D. & Levin, M. D. Unified access to pyrimidines and quinazolines enabled by N-N cleaving carbon atom insertion. J. Am. Chem. Soc. 144, 19258-19264 (2022).
Reisenbauer, J. C., Green, O., Franchino, A., Finkelstein, P. & Morandi, B. Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion. Science 377, 1104-1109 (2022).
Bartholomew, G. L., Carpaneto, F. & Sarpong, R. Skeletal editing of pyrimidines to pyrazoles by formal carbon deletion. J. Am. Chem. Soc. 144, 22309-22315 (2022).
Woo, J. et al. Scaffold hopping by net photochemical carbon deletion of azaarenes. Science 376, 527-532 (2022).
Fout, A. R., Bailey, B. C., Tomaszewski, J. & Mindiola, D. J. Cyclic denitrogenation of N -heterocycles applying a homogeneous titanium reagent. J. Am. Chem. Soc. 129, 12640-12641 (2007).
Patel, S. C. & Burns, N. Z. Conversion of aryl azides to aminopyridines. J. Am. Chem. Soc. 144, 17797-17802 (2022).
Cabrera-Pardo, J. R., Chai, D. I., Liu, S., Mrksich, M. & Kozmin, S. A. Label-assisted mass spectrometry for the acceleration of reaction discovery and optimization. Nat. Chem. 5, 423-427 (2013).
Cabrera-Pardo, J. R., Chai, D. I. & Kozmin, S. A. Silver-promoted benzannulations of siloxyalkynes with pyridinium and isoquinolinium salts. Adv. Synth. Catal. 355, 2495-2498 (2013).
Morofuji, T., Kinoshita, H. & Kano, N. Connecting a carbonyl and a -conjugated group through a -phenylene linker by ( ) benzene ring formation. Chem. Commun. 55, 8575-8578 (2019).
Morofuji, T., Inagawa, K. & Kano, N. Sequential ring-opening and ring-closing reactions for converting para-substituted pyridines into meta-substituted anilines. Org. Lett. 23, 6126-6130 (2021).
Morofuji, T., Nagai, S., Watanabe, A., Inagawa, K. & Kano, N. Streptocyanine as an activation mode of amine catalysis for the conversion of pyridine rings to benzene rings. Chem. Sci. 14, 485-490 (2023).
Narayan, A. R. H. & Sarpong, R. Indolizinones as synthetic scaffolds: fundamental reactivity and the relay of stereochemical information. Org. Biomol. Chem. 10, 70-78 (2012).
Suzuki, S., Segawa, Y., Itami, K. & Yamaguchi, J. Synthesis and characterization of hexaarylbenzenes with five or six different substituents enabled by programmed synthesis. Nat. Chem. 7, 227-233 (2015).
Song, C. et al. Visible-light-induced [4+2] annulation of thiophenes and alkynes to construct benzene rings. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 12206-12210 (2019).
Kotha, S. & Banerjee, S. Recent developments in the retro-DielsAlder reaction. RSC Adv. 3, 7642-7666 (2013).
Png, Z. M., Zeng, H., Ye, Q. & Xu, J. Inverse-electron-demand Diels-Alder reactions: principles and applications. Chem. Asian J. 12, 2142-2159 (2017).
Duret, G., Fouler, V. L., Bisseret, P., Bizet, V. & Blanchard, N. DielsAlder and formal Diels-Alder cycloaddition reactions of ynamines and ynamides. Eur. J. Org. Chem. 2017, 6816-6830 (2017).
Pradhan, S., Mohammadi, F. & Bouffard, J. Skeletal transformation of unactivated arenes enabled by a low-temperature dearomative (3 + 2) cycloaddition. J. Am. Chem. Soc. 145, 12214-12223 (2023).
Shi, J., Li, L. & Li, Y. o-Silylaryl triflates: a journey of Kobayashi aryne precursors. Chem. Rev. 121, 3892-4044 (2021).
Medina, J. M., Mackey, J. L., Garg, N. K. & Houk, K. N. The role of aryne distortions, steric effects, and charges in regioselectivities of aryne reactions. J. Am. Chem. Soc. 136, 15798-15805 (2014).
Neochoritis, C. G., Zarganes-Tzitzikas, T. & Stephanidou-Stephanatou, J. Dimethyl acetylenedicarboxylate: a versatile tool in organic synthesis. Synthesis 46, 537-585 (2014).
El-Sheref, E. M. & Brown, A. B. Utility of acetylenedicarboxylate in organic synthesis. J. Heterocycl. Chem. 54, 825-843 (2017).
Nilova, A., Campeau, L.-C., Sherer, E. C. & Stuart, D. R. Analysis of benzenoid substitution patterns in small molecule active pharmaceutical ingredients. J. Med. Chem. 63, 13389-13396 (2020).
Heber, D., Rösner, P. & Tochtermann, W. Cyclooctyne and 4-cyclooctyn-1-ol-versatile building blocks in organic synthesis. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4231-4247 (2005).
Jacek, K. et al. Fragment-based drug discovery of potent protein kinase C iota inhibitors. J. Med. Chem. 61, 4386-4396 (2018).
Meunier, B. Hybrid molecules with a dual mode of action: dream or reality? Acc. Chem. Res. 41, 69-77 (2008).
Decker, M. (ed.) Design of Hybrid Molecules for Drug Development (Elsevier, 2017).
Roberts, R. A., Metze, B. E., Nilova, A. & Stuart, D. R. Synthesis of arynes via formal dehydrogenation of arenes. J. Am. Chem. Soc. 145, 3306-3311 (2023).
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
الإجراء العام لتعديل البيريدين باستخدام الأرينات كديينوفيلات (GP1)
تم وضع أنبوب شلنكي جاف بسعة 10 مل مزود بعصا تحريك مغناطيسية في ثلاث دورات من التفريغ/الملء بالارجون، وتم شحنه بمواد البيريدين ( مكافئ)، ميثيل بايروفيت ( مكافئ) وأسيتونيتريل ( ). ثنائي ميثيل أسيتيلينديكربوكسيليت ( تم إضافة (المكافئ) بعد ذلك إلى خليط التفاعل المقلوب. تم السماح لخليط التفاعل بالتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 إلى 48 ساعة. بعد اكتمال التفاعل، كما تم مراقبته بواسطة TLC، تم إضافة مقدّمات الأرين (0.300 مللي مول، 1.50 مكافئ) و CsF (تم إضافة (ما يعادلها) إلى أنبوب التفاعل. تم تحريك خليط التفاعل عندلمدة 24 ساعة تحت جو من الأرجون. بعد اكتمال التفاعل، كما تم مراقبته بواسطة TLC، تمت إزالة المذيب باستخدام جهاز التبخر الدوار تحت ضغط منخفض وتمت معالجة المتبقي بواسطة كروماتوغرافيا العمود السريع على هلام السيليكا للحصول على المنتج المقابل.
الإجراء العام لتحرير البيريدين باستخدام الألكينات المنشطة كدائنوفيلات (GP2)
تم تعريض أنبوب شلنكي سعة 10 مل المجفف في الفرن والمزود بعصا تحريك مغناطيسية لثلاث دورات من التفريغ/ملء الأرجون، وتم شحنه بمواد البيريدين. ميثيل بيروفات ( مكافئ)، ودي أوكسان أو تولوين (1 مل، 0.2 م). ثنائي ميثيل أسيتيلين ثنائي الكربوكسيليت (تم إضافة (المكافئ) بعد ذلك إلى خليط التفاعل المقلوب. تم السماح لخليط التفاعل بالتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة. بعد اكتمال التفاعل، كما تم رصده بواسطة TLC، الألكينات المنشطة (تم إضافة (ما يعادلها) إلى أنبوب التفاعل. تم تحريك خليط التفاعل عندلـجو من الأرجون تحت الضغط. بعد اكتمال التفاعل، كما تم مراقبته بواسطة TLC، تمت إزالة المذيب باستخدام جهاز التبخر الدوار تحت ضغط منخفض وتم تعريض المتبقي لعمليات الكروماتوغرافيا العمودية السريعة على هلام السيليكا للحصول على المنتج المقابل.
الإجراء العام لتحرير البيريدين من خلال عملية من خطوتين (GP3)
البيريدينات المقابلة (مكافئ)، ميثيل بيروفات (0.4 جرام، مكافئ ) و أسيتونيتريل ( ) أُضيفت إلى دورق دائري سعة 25 مل مع قضيب تحريك مغناطيسي تحت جو من الهواء. ثنائي ميثيل أسيتيلين ثنائي الكربوكسيلي ( تم إضافة (المكافئ) بعد ذلك قطرة قطرة إلى خليط التفاعل المثار. وتم السماح لخليط التفاعل بالتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدةبعد اكتمال التفاعل، كما تم مراقبته بواسطة TLC، تم إزالة المذيب باستخدام جهاز التبخر الدوار تحت ضغط منخفض وتم تعريض المتبقي لعمليات الكروماتوغرافيا العمودية السريعة على هلام السيليكا للحصول على الوسائط المتوسطة من الأوكازينو بيريدين المقابلة.
تم تعريض أنبوب شلنكي سعة 10 مل والمجفف في الفرن والمزود بعصا تحريك مغناطيسية لثلاث دورات من التفريغ/إعادة التعبئة بالأرجون، وتم شحنه بوسائط الأوكسازينو بيريدين.المواد السابقة للأريين ( مكافئ)، أسيتونيتريل (1 مل، 0.2 م) و CsF (المزيج التفاعلي تم تحريكه عندلـتحت جو من الأرجون. بعد اكتمال التفاعل، كما تم مراقبته بواسطة TLC، تم إزالة المذيب باستخدام جهاز التبخر الدوار تحت ضغط منخفض وتم تعريض المتبقي لعمليات الكروماتوغرافيا العمودية السريعة على هلام السيليكا للحصول على المنتج المقابل.
توفر البيانات
جميع البيانات التجريبية والطيفية مدرجة في المعلومات التكميلية.
شكر وتقدير
نشكر جامعة مونستر وديتشه جمعية الأبحاث (DFG) لدعمها هذا العمل.
مساهمات المؤلفين
قام Q.C. و A.S. بتصور الفكرة. قام Q.C. و D.B. و A.S. بتصميم وتحليل التجارب. قام Q.C. و D.B. و M.H. و H.C. بإجراء التجارب. قام C.M.-L. بإجراء حسابات DFT. كتب Q.C. و C.M.-L. و A.S. المخطوطة. أدار A.S. المشروع. ساهم جميع المؤلفين في المناقشات.
تمويل
تم توفير تمويل الوصول المفتوح من قبل جامعة ويستفالية ويليامس في مونستر.
معهد الكيمياء العضوية، جامعة مونستر، مونستر، ألمانيا.كلية الكيمياء والعلوم الجزيئية، جامعة ووهان، ووهان، جمهورية الصين الشعبية.ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: تشيانغ تشينغ، ديبكانتا بهاتاشاريا.البريد الإلكتروني: studer@uni-muenster.de
Skeletal editing is a straightforward synthetic strategy for precise substitution or rearrangement of atoms in core ring structures of complex molecules; it enables quick diversification of compounds that is not possible by applying peripheral editing strategies. Previously reported skeletal editing of common arenes mainly relies on carbene- or nitrene-type insertion reactions or rearrangements. Although powerful, efficient and applicable to late-stage heteroarene core structure modification, these strategies cannot be used for skeletal editing of pyridines. Here we report the direct skeletal editing of pyridines through atom-pair swap from CN to CC to generate benzenes and naphthalenes in a modular fashion. Specifically, we use sequential dearomatization, cycloaddition and rearomatizing retrocycloaddition reactions in a one-pot sequence to transform the parent pyridines into benzenes and naphthalenes bearing diversified substituents at specific sites, as defined by the cycloaddition reaction components. Applications to late-stage skeletal diversification of pyridine cores in several drugs are demonstrated.
The pyridine ring is a ubiquitous structural core in pharmaceuticals and materials . Its reactivity and, in turn, its selective chemical modification mainly rely on the intrinsic electron-deficiency of the -system and the -donating ability of the nitrogen atom . Peripheral editing of pyridines has enabled regioselective functionalization at specific bonds under mild conditions, offering powerful tools for modification of the pyridine moiety in drugs and materials . An equally important approach for pyridine functionalization is the precise skeletal editing, where one or more atoms of the six-membered nitrogen-containing aromatic ring system is substituted to produce other (hetero)arenes . Such a scaffold-hopping strategy is of high interest to the field of medicinal chemistry . However, compared with the rather well-established peripheral C-H functionalization, direct skeletal editing of pyridines is even more challenging, with transformations proceeding through generally higher energy barriers caused by the necessary dearomatization step. Moreover, the cleavage of strong or bond is required and general synthetic methods for pyridine skeletal editing are currently not available.
Due to the extra energy compensation of aromaticity, reactive reagents are required for precise skeletal editing of arenes (Fig.1).
Along these lines, carbenes have been investigated for a long time, as early realized in the Buchner reaction and the Ciamician-Dennstedt rearrangement . Despite their potential, surprisingly, these reactions have not been broadly applied to skeletal diversification of (hetero) arenes until recently. For example, single carbon atom insertion into pyrroles or pyrazoles to produce substituted pyridines or pyrimidines following a reaction with diazirines as carbene precursors has been achieved . A similar single atom editing logic has also been realized through nitrene insertion to indoles to form quinazolines or quinoxalines . Conversion of pyrimidines into pyrazoles has been achieved with a formal carbon atom deletion through triflation of the pyrimidine core followed by a hydrazine-mediated rearrangement . Following photoirradiation, quinoline -oxides have been shown to undergo one carbon deletion to afford -acyl indoles . Analysis of the existing strategies reveals that most of the recently developed skeletal-editing reactions of aromatic compounds proceed through single-atom insertion or deletion, producing products with a different ring size (Fig.1a). Chemical modification of arenes through an atom swap to generate the corresponding skeletal-edited congeners with the same ring size is
Fig. 1| Various strategies for skeletal editing of arenes and heteroarenes. a, Heteroarene skeletal editing through single-atom insertion and deletion that can be used at a late-stage, yet not reported for pyridines. , Atom swap in arenes is challenging, with existing methods showing limited substrate scope and therefore application to late-stage modification is not possible.c, Our
developed strategy through sequential dearomatization, cycloaddition and rearomatizing retrocyclization enabling an atom-pair swap from CN to CC in pyridines. The method is a one-pot modular approach for pyridine editing with a broad substrate scope that is applicable to late-stage modification.
less well explored, probably because the substrate scope is limited for most reported methods, rendering it difficult to apply these reactions to late-stage diversification of more complex systems (Fig. 1b) . As an example, an intriguing rearrangement from aryl azides to aminopyridines has been developed , whereas application to late-stage arene modification is unattainable, as preinstallation of an azide group in the aromatic substrate is required. Gold-catalysed benzannulation of isoquinoline -oxide generates naphthols through sequential [4+2] cycloaddition and fragmentation . Similar reactivity applies also to pyridinium salts , yet both of these reactions show limited substrate scope. Another example applies Zincke salts to benzannulation through streptocyanine intermediates , which though transforms pyridine to benzene in two to three steps, requires specific substitution patterns on pyridines rendering late-stage application tedious. Other strategies include sequential Diels-Alder and retro-Diels-Alder reactions with heteroarenes such as pyridazines, triazines, tetrazines and thiophenes, or with 2-pyrones and cyclopentadienones as reactive dienes, whereas specialized substrates prevent them from application to late-stage chemical core structure modification . So far, none of the reported methods allow direct skeletal editing of pyridines with broad scope, and more generally the late-stage skeletal modification of pyridines through atom swap has not yet been developed.
Here we introduce a method for precise skeletal editing of pyridines to generate substituted benzenes and naphthalenes in a modular way (Fig. 1c). We use sequential cyclization dearomatization of pyridines, followed by [4+2] cycloaddition with dienophiles, and rearomatizing retrocycloaddition, to transmute a pair of the
pyridine core into a pair under mild conditions. Synthetically useful functional groups such as carboxylate, phosphonate, sulfonyl fluoride and trifluoromethyl groups can be introduced at defined positions with excellent regioselectivity to the arene moiety through this skeletal-editing approach. Arenes with such substitution patterns are difficult to access via other methods. We also show that our method can be readily applied in late-stage to transform pyridine cores into the corresponding substituted benzenes and naphthalenes. During revision of our manuscript, a paper describing pair exchange of arenes with dienophiles via a dearomatization-cycloaddition-retrocycloaddition process was published .
Results and discussion
Our editing sequence relies on the reactivity of oxazino pyridines functioning as electron-rich dienes in cycloaddition reactions (Fig. 1c). Importantly, such oxazino pyridines are stable compounds and readily obtained in large scale from the parent pyridines. Their nucleophilic reactivity was previously exploited by us for meta-C-H functionalization of pyridines , yet their reaction profiles towards dienophiles are underexplored. Here, the dienamine intermediates are used as enophiles in [4+2] cycloaddition reactions with electrophilic alkynes or arynes as dienophiles. The bridged cycloadducts will undergo rearomatizing retrocycloaddition to form stable benzenes or naphthalenes. Including the initial dearomatization of pyridines, the whole process can be performed in one pot, representing a direct transformation of pyridines into benzenes or naphthalenes through CN to CC atom-pair swap.
The dearomative cyclization of pyridines with acetylenedicarboxylates and pyruvates to give oxazino pyridines is highly efficient in various solvents , which allows running the overall editing as a one-pot sequence, as the cycloadditions with different dienophiles require different solvents. When heating such oxazino pyridine intermediates with in situ-generated arynes (from ortho-trimethylsilylaryl triflates ) in acetonitrile, and with alkynes in 1,4-dioxane or toluene at cycloaddition and rearomatizing retrocyclization occur sequentially as one-pot processes to provide substituted naphthalenes and benzenes without any detectable cycloaddition intermediates. A lower or higher reaction temperature will decrease the yield. For the reaction with arynes, acetonitrile is essential as solvent due to poor solubility of caesium fluoride in less polar solvents (see Supplementary Tables 1-5 for detailed reaction optimization). The whole process is catalyst free, robust and not sensitive to air as well as moisture (Supplementary Fig. 1).
We evaluated the one-pot reaction for skeletal editing of different substituted pyridines with benzyne as dienophile (Table 1). Both electron-withdrawing esters (2), nitriles (3) and ketones (13) and electron-donating phenoxy, methyl groups are well tolerated, affording the corresponding naphthalenes in moderate to good yields. The iodo substituent remains untouched in the cascade (5), affording building blocks for further coupling transformations. Other potential dienophiles such as alkenes (6) and alkynes (11,21,23) are also tolerated in the dearomatization, cycloaddition and retrocyclization sequence. Importantly, the pyridine editing occurs chemoselectively with substrates bearing different heteroarenes as substituents, including pyrazoles (9), benzofurans (10), pyridines (14), indoles (15) and thiophenes (20), albeit pyridines, pyrazoles and benzofurans have been reported to engage in addition reactions with arynes under similar conditions . In the case of -bipyridine, monodearomatization occurs exclusively at 4 -substituted pyridine moiety for steric reasons, and was obtained as the only product in yield. For bipyridines showing the same chemical environment, both pyridine rings are transformed into naphthalenes (12). Both para- and ortho-substituted pyridines can be edited under standard conditions to produce the corresponding naphthalenes. As ortho-substituents on pyridines increase the steric hindrance both in the initial dearomative cyclization and also in the subsequent [4+2] cycloaddition, lower yields are achieved in these cases (19-23). For such more challenging substrates, it is recommended to isolate the oxazino pyridine intermediates prior to cycloaddition, and the naphthalenes can be obtained in improved overall yields. For meta-substituted pyridines, the regioselectivity of the initial dearomatization step transfers to the final products, producing naphthalenes with two constitutional isomers (16-18). Although the first two steps of the sequence are sensitive towards steric hindrance, disubstituted pyridines are still eligible substrates (8,22,23).
Pyridine editing reactions with symmetrically disubstituted arynes bearing fluoro, alkyl and O -substituents provide multisubstituted naphthalenes (24-27). The aromatic -system can be further extended to anthracene (28) with naphthalene-derived arynes as dienophiles. By using unsymmetrical arynes with 3-alkoxyl (29) or 3-fluoro (30) substituents, the reaction occurs highly regioselectively, with the nucleophilic -carbon of the dienamine intermediates attacking the aryne carbon that is more distorted toward linearity . Activated alkynes (31-41) are also suitable dienophiles, contributing to the modular CN to CC atom-pair swap strategy that transmutes pyridines into multisubstituted benzenes; however, no reaction occurs with unactivated alkynes or terminal alkynes (see Supplementary Fig. 3).
Electronically activated alkynes such as dimethyl acetylenedicarboxylates also undergo cycloaddition with the in situ-generated oxazino pyridine intermediates to afford benzenes bearing dicarboxylate substituents (31-33). Penta-substituted benzenes with varied substituents are rarely accessible from step-wise synthetic methods, yet they are important structures for expanding the chemical space
of benzenoid pharmaceutical compounds . In this work we obtain a penta-substituted benzene 33 (attached with alkyl, aryl and carboxyl groups) directly from easily accessible trisubstituted pyridines. Moreover, an unsymmetrical alkyne bearing an ester and a trifluoromethyl group reacts regioselectively under optimized conditions to give the trisubstituted benzene 34 in 70% yield. Excellent regioselectivity can also be obtained for acetylenes that are activated by phenyl and fluorosulfonyl groups (36-38), as well as by acyl and phosphoryl groups (39), generating multisubstituted benzenes with defined introduction of diverse functional groups. This skeletal modification method provides a general platform to install pharmacologically valuable functional groups into aromatic compounds at specific positions. The trifluoromethylsulfonyl-substituted phenylacetylene also engages in the editing sequence, though with a moderate selectivity (35). Along with electronic activation of the triple bond, strain-induced activation of the alkyne entity can also accelerate the cycloaddition step with the dienamine intermediates-as shown in the transformation with cyclooctynes -to provide substituted benzocyclooctenes in moderate to good yields ( ). Thus, our atom-pair swap strategy provides a direct synthetic method for construction of multisubstituted benzenes with medical relevant functionalities from readily available pyridines.
To illustrate the potential of the developed pyridine editing strategy, we applied the reaction to late-stage modification of drugs and drug derivatives (Fig. 2a). As exemplified with acyl-protected tropicamide (42-45), the pyridine scaffold is precisely edited in a one-pot process by using different dienophiles to generate diverse benzene and naphthalene derivatives. The internal double bond in loratadine (46) and the thiophene ring in a protein kinase inhibitor (51) are well tolerated. By simple derivatization of pyridine-stanolone (47, 49), pyridine-indomethacin (48) and pyridine-estron (53) conjugates, we can use the atom swap strategy to introduce medicinally and agrochemically relevant functionalities such as carboxylate, phosphonate and trifluoromethoxy groups. On the other hand, owing to the modularity of the method, drugs can also be modified in the other direction by transforming them into dienophiles. Along this line, the probenecid derived alkynes can function as cycloaddition partner in pyridine-editing reactions, producing a phosphonate and pyrazole-incorporated benzene derivative of probenecid in yield (50). Likewise, with a -tocopherol derived aryne precursor, -extension to the corresponding substituted naphthalene derivatives is achieved by the reaction with substituted pyridines, though with two constitutional isomers being formed (52,54). Most of the presented products are difficult to construct from de novo synthesis.
The rational design of hybrid molecules containing two different drugs is a quick and cheap method in drug discovery . Here we demonstrate the practicality of the modular pyridine-editing method with fragment coupling of two different drug derivatives . The well-known transition-metal-catalysed coupling reactions often require prefunctionalized precursors for bond formation, yet in our cases, the corresponding precursors of one or both of the coupling partners are difficult to access via traditional methods. We therefore provide an alternative strategy for fragment coupling through the introduction of a pyridine moiety as an unconventional connecting unit. Moreover, to illustrate the robustness and potential application of the method in both medicinal and process chemistry, we realized the one-pot pyridine editing reaction in gram scale with two different drugs and drug derivatives (46, 47). Both reactions proceed smoothly without compromising the product yield upon upscaling, even though the reaction with stanolone derivative was performed under air (47).
We also applied a recently introduced method for the generation of arynes through formal dehydrogenation of arenes (Fig. 2b). By using aryl thianthrenium salts as aryne precursors, readily accessible substituted arenes can be used as starting material, which further expands the scope with respect to the aryne component. Thus, reaction of 4-methoxy-chlorobenzene with the thianthrene -oxide in the presence
Table 1 | Scope of pyridine skeletal editing
Compounds 1-30 are obtained under condition A, in which ortho-trimethylsilylaryl triflates are used as aryne precursors. Under condition B, multisubstituted benzenes 31-41 are generated from reactions with activated alkynes. All yields are isolated yields based on pyridines in a one-pot process, unless stated otherwise. Yield based on the isolated oxazino pyridine intermediates. Combined yield of two constitutional isomers. Two isolable constitutional isomers, with a ratio of 1.2:1. Applying condition B, using toluene as a solvent instead of 1,4-dioxane. The cyclooctyne was used as a 2:1 diastereoisomeric mixture (see page 77 of the Supplementary Information). DMAD, dimethyl acetylenedicarboxylate; MP, methyl pyruvate.
Fig. 2 | Application of the skeletal editing strategy. a, Skeletal editing of pyridine cores in drugs and drug derivatives. Compounds 42, 46, 48, 51, 52, 54 are obtained under condition A , whereas others are synthesized under condition B. All yields are isolated yields based on pyridine in a one-pot process unless stated otherwise. The gram-scale yield (in parenthesis) by using condition A. The gram-scale yield (in parenthesis) by using condition B under air. Applying
condition with probenecid-derived alkyne (1.2 equiv.); the yield is based on the pyridine. With condition A using ( + )- -tocopherol derived aryne precursor (1 equiv.), 4-phenylpyridine (1.5 equiv.), DMAD (1.5 equiv.), MP (1.5 equiv.) and caesium fluoride (1.5 equiv.); the yield is based on the aryne precursor. Combined yield of the two constitutional isomers. , Application of aryne formation from aryl thianthrenium salt in pyridine editing.
of triflic acid and trifluoroacetic anhydride gave thianthrenium salt 55. This readily isolable salt was reacted with 4-phenylpyridine-derived oxazino pyridine in acetonitrile using Bu as the base at for 16 h , and the targeted naphthalene 56 was obtained in yield as a single constitutional isomer. Moreover, the one-pot reaction starting
from 4-phenylpyridine and 55 also provided the product 56, though in a lower yield (32%).
Finally, we studied the [4+2] cycloaddition and the subsequent retrocycloaddition using density functional theory (PW6B95-D3/ TPSS-D3;Fig.3). The reaction of the 4-phenylpyridine-derived enophile
Fig.3|Reaction of the 4-phenylpyridine-derived oxazino pyridine with 2-phenylethinylsulfonylfluoride to give 36. Calculated transition states for the cycloaddition and retrocycloaddition, as well as the structures of the intermediate cycloadducts. The numbers in brackets represent the free energies ,
including solvation (PW6B95-D3//TPSS-D3+COSMO-RS/1,4-dioxane), in kilocalories per mole. The calculation is in agreement with the experimental results, which indicates the origin of the regioselectivity and the thermaldynamically favoured rearomatization process.
with 2-phenylethinylsulfonylfluoride, which gives 36 with high regioselectivity, was selected. Details on the calculations can be found in page 50 of the Supplementary Information. The two diastereoisomers ( and ) of the starting oxazino pyridine differ by only , showing why both isomers are formed in the initial dearomatization step (ratio ). In the [4+2] cycloaddition with an unsymmetrical alkyne, eight different transition states are possible and all of them were calculated for the selected transformation. For enophile (less stable isomer), syn-addition with respect to the acetal-O-atom of the oxazino pyridine is favoured and all four potential cycloadditions are strongly exothermic ( 24.2 to ). Barriers for the two lowest regioisomeric transition states are 26.4 (TSA3) and (TSA4), respectively. In agreement with the experimental finding that the cycloadducts B3 and B4 directly further react under the applied conditions, activation barriers for the retrocycloaddition are lower ( for TSB3 and for TSB4). For the major oxazino pyridine diastereoisomer, , the two lowest transition states for the initial cycloaddition ( for TSA’1 and for TSA’3) lead-following rearomatization-to the experimentally observed regioisomer product. The barrier for TSA’4 that will eventually afford the regioisomeric product is . Again, the activation energies for the retrocycloaddition are lower in energy in all cases (see TSB’1, TSB’3 and TSB’4). These calculations reflect the experimentally observed results, albeit at slightly lower regioselectivity than predicted by theory.
A closer inspection of the transition structures of the first cycloaddition reveals an asynchronous bond formation with the bond adjacent to the saturated carbon atom of the dihydropyridine being formed earlier. This simultaneously requires a larger deformation of the alkyne at this reaction centre. Dissecting the energetic barriers into reactant deformation and interaction contributions, we note that the bending of the alkyne fluorosulfonyl bond (TSA1/3, TSA’1/3) is preferred over the deformation of the phenylethinyl group (TSA2/4, TSA’2/4). The latter is more destabilizing and leads to larger barriers in the formation of 1,3-diphenyl regioisomers. The only exception is TSA2, in which a notably larger interaction energy between alkyne and diene lowers the barrier of this pathway enough to make it a competitive with TSA3. Details of the analysis are presented in Supplementary Tables 7 and 8.
Conclusion
We have developed a general atom-pair swap strategy for pyridine editing through a one-pot sequential dearomatization, cycloaddition and rearomative retrocyclization process. These reactions are robust, occur in the absence of any catalyst and show broad substrate scope for both the pyridine and dienophile components. Substituted benzenes and naphthalenes are formed in a modular fashion with different functional groups precisely installed. The practicality of the method has been illustrated by successful late-stage application in both drug modification and fragment coupling of complex molecules.
Online content
Any methods, additional references, Nature Portfolio reporting summaries, source data, extended data, supplementary information, acknowledgements, peer review information; details of author contributions and competing interests; and statements of data and code availability are available at https://doi.org/10.1038/s41557-023-01428-2.
References
Baumann, M. & Baxendale, I. R. An overview of the synthetic routes to the best selling drugs containing 6-membered heterocycles. Beilstein J. Org. Chem. 9, 2265-2319 (2013).
Vitaku, E., Smith, D. T. & Njardarson, J. T. Analysis of the structural diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among U.S. FDA approved pharmaceuticals. J. Med. Chem. 57, 10257-10274 (2014).
Kallitsis, J. K., Geormezi, M. & Neophytides, S. G. Polymer electrolyte membranes for high-temperature fuel cells based on aromatic polyethers bearing pyridine units. Polym. Int. 58, 1226-1233 (2009).
Zhou, F.-Y. & Jiao, L. Recent developments in transition-metal-free functionalization and derivatization reactions of pyridines. Synlett 32, 159-178 (2021).
Murakami, K., Yamada, S., Kaneda, T. & Itami, K. C-H functionalization of azines. Chem. Rev. 117, 9302-9332 (2017).
Dolewski, R. D., Hilton, M. C. & McNally, A. 4-Selective pyridine functionalization reactions via heterocyclic phosphonium salts. Synlett 29, 8-14 (2018).
Proctor, R. S. J. & Phipps, R. J. Recent advances in Minisci-type reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 13666-13699 (2019).
Cao, H., Cheng, Q. & Studer, A. Radical and ionic meta-C-H functionalization of pyridines, quinolines, and isoquinolines. Science 378, 779-785 (2022).
Boyle, B. T., Levy, J. N., Lescure, L. D., Paton, R. S. & McNally, A. Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates. Science 378, 773-779 (2022).
Liu, Z. et al. Borane-catalyzed C3-alkylation of pyridines with imines, aldehydes, or ketones as electrophiles. J. Am. Chem. Soc. 144, 4810-4818 (2022).
Zhou, X.-Y., Zhang, M., Liu, Z., He, J.-H. & Wang, X.-C. C3-selective trifluoromethylthiolation and difluoromethylthiolation of pyridines and pyridine drugs via dihydropyridine intermediates. J. Am. Chem. Soc. 144, 14463-14470 (2022).
Zhang, M. et al. C3-cyanation of pyridines: constraints on electrophiles and determinants of regioselectivity. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202216894 (2022).
Fan, Z. et al. Molecular editing of aza-arene bonds by distance, geometry and chirality. Nature 610, 87-93 (2022).
Jurczyk, J. et al. Single-atom logic for heterocycle editing. Nat. Synth. 1, 352-364 (2022).
Joynson, B. W. & Ball, L. T. Skeletal editing: interconversion of arenes and heteroarenes. Helv. Chim. Acta 106, e2022001 (2023).
Hu, Y., Stumpfe, D. & Bajorath, J. Recent advances in scaffold hopping. J. Med. Chem. 60, 1238-1246 (2017).
Buchner, E. & Curtius, T. H. Ueber die einwirkung von diazoessigäther auf aromatische kohlenwasserstoffe. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 2377-2379 (1885).
Ciamician, G. L. & Dennstedt, M. Ueber die einwirkung des chloroforms auf die kaliumverbindung pyrrols. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 14, 1153-1163 (1881).
Dherange, B. D., Kelly, P. Q., Liles, J. P., Sigman, M. S. & Levin, M. D. Carbon atom insertion into pyrroles and indoles promoted by chlorodiazirines. J. Am. Chem. Soc. 143, 11337-11344 (2021).
Hyland, E. E., Kelly, P. Q., McKillop, A. M., Dherange, B. D. & Levin, M. D. Unified access to pyrimidines and quinazolines enabled by N-N cleaving carbon atom insertion. J. Am. Chem. Soc. 144, 19258-19264 (2022).
Reisenbauer, J. C., Green, O., Franchino, A., Finkelstein, P. & Morandi, B. Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion. Science 377, 1104-1109 (2022).
Bartholomew, G. L., Carpaneto, F. & Sarpong, R. Skeletal editing of pyrimidines to pyrazoles by formal carbon deletion. J. Am. Chem. Soc. 144, 22309-22315 (2022).
Woo, J. et al. Scaffold hopping by net photochemical carbon deletion of azaarenes. Science 376, 527-532 (2022).
Fout, A. R., Bailey, B. C., Tomaszewski, J. & Mindiola, D. J. Cyclic denitrogenation of N -heterocycles applying a homogeneous titanium reagent. J. Am. Chem. Soc. 129, 12640-12641 (2007).
Patel, S. C. & Burns, N. Z. Conversion of aryl azides to aminopyridines. J. Am. Chem. Soc. 144, 17797-17802 (2022).
Cabrera-Pardo, J. R., Chai, D. I., Liu, S., Mrksich, M. & Kozmin, S. A. Label-assisted mass spectrometry for the acceleration of reaction discovery and optimization. Nat. Chem. 5, 423-427 (2013).
Cabrera-Pardo, J. R., Chai, D. I. & Kozmin, S. A. Silver-promoted benzannulations of siloxyalkynes with pyridinium and isoquinolinium salts. Adv. Synth. Catal. 355, 2495-2498 (2013).
Morofuji, T., Kinoshita, H. & Kano, N. Connecting a carbonyl and a -conjugated group through a -phenylene linker by ( ) benzene ring formation. Chem. Commun. 55, 8575-8578 (2019).
Morofuji, T., Inagawa, K. & Kano, N. Sequential ring-opening and ring-closing reactions for converting para-substituted pyridines into meta-substituted anilines. Org. Lett. 23, 6126-6130 (2021).
Morofuji, T., Nagai, S., Watanabe, A., Inagawa, K. & Kano, N. Streptocyanine as an activation mode of amine catalysis for the conversion of pyridine rings to benzene rings. Chem. Sci. 14, 485-490 (2023).
Narayan, A. R. H. & Sarpong, R. Indolizinones as synthetic scaffolds: fundamental reactivity and the relay of stereochemical information. Org. Biomol. Chem. 10, 70-78 (2012).
Suzuki, S., Segawa, Y., Itami, K. & Yamaguchi, J. Synthesis and characterization of hexaarylbenzenes with five or six different substituents enabled by programmed synthesis. Nat. Chem. 7, 227-233 (2015).
Song, C. et al. Visible-light-induced [4+2] annulation of thiophenes and alkynes to construct benzene rings. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 12206-12210 (2019).
Kotha, S. & Banerjee, S. Recent developments in the retro-DielsAlder reaction. RSC Adv. 3, 7642-7666 (2013).
Png, Z. M., Zeng, H., Ye, Q. & Xu, J. Inverse-electron-demand Diels-Alder reactions: principles and applications. Chem. Asian J. 12, 2142-2159 (2017).
Duret, G., Fouler, V. L., Bisseret, P., Bizet, V. & Blanchard, N. DielsAlder and formal Diels-Alder cycloaddition reactions of ynamines and ynamides. Eur. J. Org. Chem. 2017, 6816-6830 (2017).
Pradhan, S., Mohammadi, F. & Bouffard, J. Skeletal transformation of unactivated arenes enabled by a low-temperature dearomative (3 + 2) cycloaddition. J. Am. Chem. Soc. 145, 12214-12223 (2023).
Shi, J., Li, L. & Li, Y. o-Silylaryl triflates: a journey of Kobayashi aryne precursors. Chem. Rev. 121, 3892-4044 (2021).
Medina, J. M., Mackey, J. L., Garg, N. K. & Houk, K. N. The role of aryne distortions, steric effects, and charges in regioselectivities of aryne reactions. J. Am. Chem. Soc. 136, 15798-15805 (2014).
Neochoritis, C. G., Zarganes-Tzitzikas, T. & Stephanidou-Stephanatou, J. Dimethyl acetylenedicarboxylate: a versatile tool in organic synthesis. Synthesis 46, 537-585 (2014).
El-Sheref, E. M. & Brown, A. B. Utility of acetylenedicarboxylate in organic synthesis. J. Heterocycl. Chem. 54, 825-843 (2017).
Nilova, A., Campeau, L.-C., Sherer, E. C. & Stuart, D. R. Analysis of benzenoid substitution patterns in small molecule active pharmaceutical ingredients. J. Med. Chem. 63, 13389-13396 (2020).
Heber, D., Rösner, P. & Tochtermann, W. Cyclooctyne and 4-cyclooctyn-1-ol-versatile building blocks in organic synthesis. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4231-4247 (2005).
Jacek, K. et al. Fragment-based drug discovery of potent protein kinase C iota inhibitors. J. Med. Chem. 61, 4386-4396 (2018).
Meunier, B. Hybrid molecules with a dual mode of action: dream or reality? Acc. Chem. Res. 41, 69-77 (2008).
Decker, M. (ed.) Design of Hybrid Molecules for Drug Development (Elsevier, 2017).
Roberts, R. A., Metze, B. E., Nilova, A. & Stuart, D. R. Synthesis of arynes via formal dehydrogenation of arenes. J. Am. Chem. Soc. 145, 3306-3311 (2023).
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
General procedure for pyridine editing with arynes as dienophiles (GP1)
A10 ml oven-dried Schlenk tube equipped with a magnetic stirring bar was subjected to three cycles of vacuum/argon backfill, and charged with pyridine substrates ( equiv.), methyl pyruvate ( equiv.) and acetonitrile ( ). Dimethyl acetylenedicarboxylate ( equiv.) was then added to the stirred reaction mixture. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 24 to 48 h . After the reaction was complete, as monitored by TLC, aryne precursors ( 0.300 mmol , 1.50 equiv.) and CsF ( equiv.) were added to the reaction tube. The reaction mixture was stirred at for 24 h under argon atmosphere. After the reaction was complete, as monitored by TLC, the solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was subjected to flash column chromatography over silica gel to give the corresponding product.
General procedure for pyridine editing with activated alkynes as dienophiles (GP2)
A10 ml oven-dried Schlenk tube equipped with a magnetic stirring bar was subjected to three cycles of vacuum/argon backfill, and charged with pyridine substrates ( equiv.), methyl pyruvate ( equiv.), and dioxane or toluene ( 1 ml , 0.2 M ). Dimethyl acetylenedicarboxylate ( equiv.) was then added to the stirred reaction mixture. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for . After the reaction was complete, as monitored by TLC, activated alkynes ( equiv.) were added to the reaction tube. The reaction mixture was stirred at for hunder argon atmosphere. After the reaction was complete, as monitored by TLC, the solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was subjected to flash column chromatography over silica gel to give the corresponding product.
General procedure for pyridine editing through two-pot process (GP3)
The corresponding pyridines ( equiv.), methyl pyruvate ( 0.4 g , equiv.) and acetonitrile ( ) were added to a 25 ml round-bottom flask with a magnetic stirring bar under air atmosphere. Dimethyl acetylenedicarboxylate ( equiv.) was then added dropwise to the stirred reaction mixture. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for . After the reaction was complete, as monitored by TLC, the solvent was removed with a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was subjected to flash column chromatography over silica gel to give the corresponding oxazino pyridine intermediates.
A 10 ml oven-dried Schlenk tube equipped with a magnetic stirring bar was subjected to three cycles of vacuum/argon backfill, and charged with oxazino pyridine intermediates ( equiv.), aryne precursors ( equiv.), acetonitrile ( 1 ml , 0.2 M ) and CsF ( equiv.). The reaction mixture was stirred at for under argon atmosphere. After the reaction was complete, as monitored by TLC, the solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was subjected to flash column chromatography over silica gel to give the corresponding product.
Data availability
All experimental and spectroscopic data are included in the Supplementary Information.
Acknowledgements
We thank the Universität Münster and the Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG) for supporting this work.
Author contributions
Q.C. and A.S. conceived the concept. Q.C., D.B. and A.S. designed and analysed the experiments. Q.C., D.B., M.H. and H.C. conducted the experiments. C.M.-L. performed the DFT calculations. Q.C., C.M.-L. and A.S. wrote the manuscript. A.S. directed the project. All authors contributed to discussions.
Funding
Open access funding provided by Westfälische Wilhelms-Universität Münster.
Organisch-Chemisches Institut, Universität Münster, Münster, Germany. College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan, P. R. China. These authors contributed equally: Qiang Cheng, Debkanta Bhattacharya. e-mail: studer@uni-muenster.de
