DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.03.048
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38554770
تاريخ النشر: 2024-04-03
المؤلف: Sara Demartis وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون نهجًا جديدًا لتعزيز الديناميكا الدوائية والتوصيل اللمفاوي لروز بنغال (RB)، وهو عامل كيميائي مضاد للسرطان قابل للذوبان في الماء، من خلال استخدام النقلات المائية التي تُعطى تحت الجلد عبر إبر دقيقة مجوفة (HMNs). تبرز الأبحاث أهمية النظام اللمفاوي في انتشار السرطان وتهدف إلى تحسين توصيل RB من خلال استخدام حويصلات شبيهة بالدهون قابلة للتشوه، تُسمى RBTF. تشير النتائج إلى أن RBTF تطيل بشكل كبير من زمن الدورة الدموية لـ RB وتساعد في تراكمه في العقد اللمفاوية للفئران الصحية عند توصيله تحت الجلد.
تظهر المعلمات الديناميكية الدوائية أن تشتت RBTF المطبق تحت الجلد يظهر ملفًا محسّنًا بشكل ملحوظ مقارنةً بمحلولات RB التقليدية، مع عمر نصف أطول ($t_{1/2}$) وقيم أعلى لمنطقة تحت المنحنى (AUC). على وجه التحديد، أظهر تشتت RBTF تحت الجلد عمر نصف قدره 24.08 ± 4.74 ساعة وAUC قدره 2158.62 ± 292.01 نانوغرام/مل*ساعة، مما يشير إلى احتفاظ محسّن وفعالية محتملة في استهداف السرطان النقيلي. يقترح المؤلفون مزيدًا من تحسين تصميم الإبر الدقيقة لتحسين تحميل الدواء وكفاءة التوصيل، مع خطط لإجراء دراسات ديناميكية دوائية في نماذج حيوانية سرطانية لتقييم الإمكانات العلاجية لـ RBTF في الأبحاث المستقبلية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الدور الحاسم للأوعية اللمفاوية في الحفاظ على صحة الإنسان وأهميتها في تقدم السرطان، لا سيما في الانتشار. يعمل النظام اللمفاوي كمرشح للخلايا الخبيثة، ولكن عندما يفشل، يمكن أن ينتشر السرطان إلى مواقع بعيدة، مما يساهم في أكثر من 90% من الوفيات المرتبطة بالسرطان. تعاني العلاجات التقليدية للسرطان، بما في ذلك الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، من قيود ملحوظة، مما يدفع إلى استكشاف استراتيجيات تستهدف النظام اللمفاوي لعلاجات أكثر فعالية. تؤكد الورقة على إمكانات حوامل الأدوية بحجم النانو، لا سيما النقلات المائية (TFs)، التي تعزز توصيل الأدوية عبر النظام اللمفاوي بفضل قدرتها على التشوه الفائق وقدرتها على التنقل في المساحات بين الأنسجة الضيقة.
تركز الدراسة على العامل الكيميائي المضاد للسرطان روز بنغال (RB)، الذي أظهر فعالية ضد أنواع مختلفة من السرطان ولكنه يواجه تحديات تتعلق بديناميكيته الدوائية وخصائصه الكيميائية. طور المؤلفون سابقًا TFs محملة بـ RB ودمجوها في مصفوفات الإبر الدقيقة (MN) لتحسين التوصيل تحت الجلد. تهدف هذه التحقيقات إلى تقييم الديناميكا الدوائية وامتصاص RB اللمفاوي بعد الإدارة تحت الجلد باستخدام إبر دقيقة مجوفة (HMNs)، التي تقدم قدرة أعلى على توصيل الأدوية مقارنةً بالإبر الدقيقة القابلة للذوبان. تقارن الدراسة تراكم RB اللمفاوي من طرق الإدارة المختلفة، مما يوفر رؤى حول تحسين علاجات السرطان المستهدفة للنظام اللمفاوي.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والطرق المستخدمة في أبحاثهم. تشمل المواد الأساسية ملح روز بنغال ثنائي الصوديوم (RB)، الكوليسترول، Span® 80، ومذيبات مختلفة مثل الميثانول والإيثانول من درجة HPLC، جميعها مستمدة من موردين موثوقين مثل Sigma-Aldrich وAtomic Scientific. بالإضافة إلى ذلك، استخدموا كواشف محددة مثل أسيتات الأمونيوم، هيدروكسيد الصوديوم، وأقراص محلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) للحفاظ على درجة حموضة فسيولوجية تتراوح بين 7.3-7.5.
كما دمجت الدراسة Lipoid S100®، هدية من Lipoid GmbH، وأسيتات اليورانيوم من Ted Pella Inc. لأغراض تجريبية. تم إنتاج ماء نقي للغاية باستخدام نظام تنقية من Elga، بينما تم الحصول على مصل الخيول من Thermo Scientific. أخيرًا، تم الحصول على HMNs من Nanosoft® من Fillmed، مما يشير إلى تنوع المواد المستخدمة لدعم الإطار التجريبي للبحث.
النتائج
تشير النتائج إلى أن روز بنغال الحر (RB) لديه قدرة محدودة على اختراق الأنسجة البيولوجية، كما يتضح من تركيز البلازما الذروة المنخفض بشكل ملحوظ بحوالي 35 نانوغرام/مل بعد الإدارة تحت الجلد (i.d.) مقارنةً بـ 1010 نانوغرام/مل بعد الإدارة الوريدية (i.v.). يُعزى هذا التفاوت إلى الوزن الجزيئي العالي لـ RB وطبيعته الأمفيلية، مما يعيق قدرته على عبور الأغشية البيولوجية دون نظام توصيل مناسب. على الرغم من ملاحظة بعض الامتصاص الجهازي بعد الحقن تحت الجلد، يبدو أن القيد الرئيسي لامتصاص RB هو عدم قدرته على اختراق أغشية خلايا الثدييات بشكل فعال.
على النقيض من ذلك، فإن استخدام النقلات المائية المحملة بـ RB (RBTF) يعزز بشكل كبير من الملف الدوائي لـ RB. زاد عمر النصف (t½) لـ RBTF بعد الحقن الوريدي من حوالي 30 دقيقة لـ RB الحر إلى حوالي 80 دقيقة، مما يشير إلى تحسين زمن الدورة الدموية بفضل صيغة الحويصلات الدهنية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت RBTF تركيزات بلازما متفوقة مقارنةً بـ RB الحر في جميع نقاط أخذ العينات بعد الإدارة تحت الجلد، مما يبرز فعالية النقلات المائية في تسهيل توصيل الأدوية عبر الجلد. علاوة على ذلك، أظهرت RBTF إمكانات كنظام توصيل لمفاوي فعال، مع تراكم أكبر في العقد اللمفاوية لوحظ بعد الإدارة تحت الجلد مقارنةً بالإدارة الوريدية، على الأرجح بسبب الحجم المناسب لـ RBTF (حوالي 100 نانومتر) الذي يسمح بدخول تفضيلي إلى الشعيرات اللمفاوية.
المناقشة
في هذا القسم، تم تفصيل إعداد وتوصيف تشتت النقلات المائية المحملة بـ روز بنغال (RBTF)، مع تسليط الضوء على المنهجية والنتائج المتعلقة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية. تم إنشاء تشتت RBTF باستخدام طريقة التبخر العكسي الخضراء، مما أسفر عن تشتت وردي حليبي تم تجانسه وتطبيق الموجات فوق الصوتية لتحقيق ملف الحجم المطلوب. كشفت التحليلات البعدية أن حويصلات RBTF كانت أصغر بكثير (متوسط القطر الهيدروديناميكي 96.27 نانومتر) من النقلات المائية غير المحملة (b-TF)، التي قيست 187.76 نانومتر، مما يشير إلى نجاح احتواء RB. كانت كفاءة الاحتواء (EE%) مرتفعة بشكل ملحوظ، متجاوزة 98%، مع إطلاق ضئيل لـ RB تحت ظروف فسيولوجية، مما يشير إلى أن صيغة RBTF مستقرة وتحتفظ بالدواء بشكل فعال.
أظهرت دراسة الديناميكا الدوائية الحية التي أجريت على فئران سبراجي-داولي أن RBTF حسنت بشكل كبير من الدورة الدموية الجهازية لـ RB مقارنةً بالدواء الحر. بشكل ملحوظ، تم تمديد عمر النصف لـ RBTF بعد الإدارة الوريدية إلى 1.35 ساعة، مقارنةً بـ 0.52 ساعة لمحلول RB. علاوة على ذلك، أدت الإدارة تحت الجلد لـ RBTF إلى منطقة تحت المنحنى (AUC) أعلى لتركيزات البلازما مقارنةً بكل من محلول RB وRBTF عبر الطريق الوريدي، مما يشير إلى تحسين توصيل الدواء والاحتفاظ به في الدورة الدموية الجهازية. تشير هذه النتائج إلى أن RBTF هو مرشح واعد للتوصيل اللمفاوي لـ RB، مع تطبيقات محتملة في علاج السرطان، لا سيما بفضل قدرته على اختراق الحواجز البيولوجية بكفاءة والتراكم في العقد اللمفاوية.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.03.048
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38554770
Publication Date: 2024-04-03
Author(s): Sara Demartis et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
In this study, the authors present a novel approach to enhance the pharmacokinetics and lymphatic delivery of Rose Bengal (RB), a hydrosoluble chemotherapeutic agent, through the use of transferosomes administered intradermally via hollow microneedles (HMNs). The research highlights the significance of the lymphatic system in cancer metastasis and aims to improve the delivery of RB by utilizing deformable liposome-like vesicles, termed RBTF. The findings indicate that RBTF significantly prolongs the blood circulation time of RB and facilitates its accumulation in lymph nodes of healthy rats when delivered intradermally.
The pharmacokinetic parameters demonstrate that RBTF dispersion administered intradermally shows a markedly improved profile compared to traditional RB solutions, with longer half-life ($t_{1/2}$) and higher area under the curve (AUC) values. Specifically, the intradermal RBTF dispersion exhibited a $t_{1/2}$ of 24.08 ± 4.74 hours and an AUC of 2158.62 ± 292.01 ng/mL*h, indicating enhanced retention and potential efficacy in targeting metastatic cancer. The authors propose further optimization of the microneedle design to improve drug loading and delivery efficiency, with plans for pharmacodynamic studies in tumorigenic animal models to evaluate the therapeutic potential of RBTF in future research.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the critical role of the lymphatic vasculature in maintaining human health and its significance in cancer progression, particularly in metastasis. The lymphatic system acts as a filter for malignant cells, but when it fails, cancer can spread to distant sites, contributing to over 90% of cancer-related deaths. Traditional cancer treatments, including surgery, chemotherapy, and radiotherapy, have notable limitations, prompting the exploration of lymphatic-targeting strategies for more effective therapies. The paper emphasizes the potential of nanosized drug carriers, particularly transfersomes (TFs), which enhance drug delivery through the lymphatic system due to their ultradeformability and ability to navigate tight interstitial spaces.
The study focuses on the chemotherapeutic agent Rose Bengal (RB), which has demonstrated efficacy against various cancers but faces challenges related to its pharmacokinetics and chemical properties. The authors previously developed RB-loaded TFs and incorporated them into microneedle (MN) arrays for improved intradermal delivery. This investigation aims to assess the pharmacokinetics and lymphatic uptake of RB following intradermal administration using hollow microneedles (HMNs), which offer higher drug delivery capacity compared to dissolving MNs. The study compares the lymphatic accumulation of RB from different administration routes, providing insights into optimizing lymphatic-targeted cancer therapies.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research. The primary materials include Rose Bengal disodium salt (RB), cholesterol, Span® 80, and various solvents such as HPLC grade methanol and ethanol, all sourced from reputable suppliers like Sigma-Aldrich and Atomic Scientific. Additionally, they employed specific reagents such as ammonium acetate, sodium hydroxide, and phosphate-buffered saline (PBS) tablets to maintain a physiological pH of 7.3-7.5.
The study also incorporated Lipoid S100®, a gift from Lipoid GmbH, and Uranyl acetate from Ted Pella Inc. for experimental purposes. Ultrapure water was produced using a purification system from Elga, while horse serum was procured from Thermo Scientific. Lastly, Nanosoft® HMNs were acquired from Fillmed, indicating a diverse range of materials used to support the experimental framework of the research.
Results
The results indicate that free Rose Bengal (RB) has limited capacity to permeate biological tissues, as evidenced by a significantly lower peak plasma concentration of approximately 35 ng/mL following intradermal (i.d.) administration compared to 1010 ng/mL after intravenous (i.v.) administration. This disparity is attributed to RB’s high molecular weight and amphiphilic nature, which hinder its ability to cross biological membranes without an appropriate delivery system. Although some systemic absorption was observed post i.d. injection, the primary limitation for RB’s absorption appears to be its inability to penetrate mammalian cell membranes effectively.
In contrast, the use of RB-loaded transferosomes (RBTF) significantly enhances RB’s biopharmaceutical profile. The half-life (t½) of RBTF after i.v. injection increased from approximately 30 minutes for free RB to around 80 minutes, indicating improved circulation time due to the lipid vesicle formulation. Additionally, RBTF demonstrated superior plasma concentrations compared to free RB at all sampling points following i.d. administration, highlighting the efficacy of transferosomes in facilitating drug delivery through the skin. Furthermore, RBTF exhibited potential as an efficient lymphotropic delivery system, with greater accumulation in lymph nodes observed after i.d. administration compared to i.v. administration, likely due to the favorable size of RBTF (approximately 100 nm) that allows preferential entry into lymphatic capillaries.
Discussion
In this section, the preparation and characterization of Rose Bengal-loaded transfersome (RBTF) dispersion were detailed, highlighting the methodology and findings regarding its physical and chemical properties. The RBTF dispersion was created using a green reverse-phase evaporation method, resulting in a pink-milky dispersion that was homogenized and sonicated to achieve the desired size profile. Dimensional analysis revealed that RBTF vesicles were significantly smaller (mean hydrodynamic diameter of 96.27 nm) than the unloaded transfersome (b-TF), which measured 187.76 nm, indicating a successful encapsulation of RB. The encapsulation efficiency (EE%) was notably high, exceeding 98%, with minimal release of RB under physiological conditions, suggesting that the RBTF formulation is stable and retains the drug effectively.
The in vivo pharmacokinetic study conducted on Sprague-Dawley rats demonstrated that RBTF significantly improved the systemic circulation of RB compared to the free drug. Notably, the half-life of RBTF after intravenous administration was extended to 1.35 hours, compared to 0.52 hours for the RB solution. Furthermore, intradermal administration of RBTF resulted in a higher area under the curve (AUC) for plasma concentrations than both the RB solution and RBTF via intravenous route, indicating enhanced drug delivery and retention in the systemic circulation. These findings suggest that RBTF is a promising candidate for lymphotropic delivery of RB, with potential applications in cancer therapy, particularly due to its ability to efficiently penetrate biological barriers and accumulate in lymph nodes.