DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.198360
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41945895
تاريخ النشر: 2026-03-31
المؤلف: Huidong Shi وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على التحدي المستمر لعودة الأورام بسبب مقاومة العلاج الكيميائي في علاج السرطان، وخاصة بعد العلاج الكيميائي، الذي يستهدف بشكل أساسي خلايا السرطان سريعة التكاثر. تؤكد على أن التغيرات التي يسببها العلاج الكيميائي في بيئة الورم الدقيقة، بما في ذلك التغيرات في تجمعات الخلايا المناعية وغير السرطانية، يمكن أن تدعم بشكل غير مقصود بقاء الورم وتجنب المناعة. التركيز الرئيسي هو على الخلايا النخاعية، التي تعد مكونات حيوية من جهاز المناعة الفطري. بعد العلاج الكيميائي، يؤدي النقص السريع في هذه الخلايا إلى بدء تكوين خلايا نخاع العظام، وهي عملية حيث تجدد خلايا الجذع والخلية السلفية (HSPCs) في نخاع العظام السلالات النخاعية لاستعادة التوازن المناعي.
يبلغ المؤلفون عن نتائجهم حول ظهور أحادية المناعة المثبطة في الدم المحيطي لمرضى اللمفوما الذين يخضعون لعلاج كيميائي يحتوي على السيكلوفوسفاميد (CTX). من خلال تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) وتحليلات ATAC-seq، يحددون مجموعة غير متجانسة من الأحادية المنحرفة نحو الأحادية الشبيهة بالعدلات (NeuMo)، والتي تتميز بتوقيع جيني محدد ونشاط مثبط قوي لخلايا T. تشير الدراسة إلى أن توسع خلايا NeuMo يمثل آلية تغذية راجعة مناعية محفوظة قد تؤثر على استجابة الأورام للعلاج الكيميائي المناعي، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الخصائص الجزيئية والآثار السريرية لهذه الخلايا في علاج السرطان.
طرق
في هذه الدراسة، لم يتم اعتبار الجنس كمتغير بيولوجي في التحليل. تم استخدام كل من الفئران الذكور والإناث في التجارب، باستثناء تلك المتعلقة بنموذج سرطان الثدي EMT6. بالنسبة لتحليلات العينات البشرية، تم فحص عينات دم المرضى المجمدة والمجهولة الهوية بناءً فقط على توفرها، دون النظر في جنس المتبرعين. وبالتالي، فإن تأثير الفروق الجنسية على تطوير خلايا النخاع المثبطة للمناعة الناتجة عن العلاج الكيميائي لا يزال منطقة غير مستكشفة ضمن البحث.
نتائج
تشير النتائج إلى أن الأحادية من مرضى اللمفوما تظهر نشاطًا مثبطًا للمناعة غير متجانس بعد العلاج الكيميائي، وخاصة بعد العلاج بالسيكلوفوسفاميد (CTX)، وهو مكون من نظم العلاج الكيميائي القياسية مثل CHOP وEPOCH. تم إجراء اختبارات تثبيط خلايا T في المختبر باستخدام أحادية معزولة من خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs) لستة مرضى مصابين بسرطان الغدد اللمفاوية B، قبل وبعد العلاج الكيميائي. أظهرت الاختبارات أنه بينما تكاثرت خلايا T بشكل قوي في وجود أحادية المتبرعين الأصحاء، أظهرت أحادية ثلاثة مرضى نشاطًا مثبطًا للمناعة de novo بعد أربع دورات من العلاج الكيميائي، على الرغم من عدم وجود هذه القدرة قبل العلاج.
على النقيض من ذلك، كان لدى المرضى الثلاثة المتبقين أحادية كانت بالفعل مثبطة للمناعة قبل العلاج الكيميائي. ومن الجدير بالذكر أن العلاج الكيميائي غير من قدرة هذه الأحادية على التثبيط بشكل متغير: في مريضين، تم تعزيز التثبيط المناعي بعد العلاج، بينما في مريض واحد، تم تقليله. تشير هذه النتائج إلى أن الحالة المثبطة للمناعة للأحادية في مرضى اللمفوما ليست موحدة وأن تكوين خلايا النخاع الناتج عن العلاج الكيميائي قد يلعب دورًا في تطوير الأحادية المثبطة للمناعة في بعض الأفراد.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على الديناميات المعقدة لتكوين خلايا النخاع بعد العلاج الكيميائي، مع التركيز بشكل خاص على ظهور مجموعة فرعية متميزة من الأحادية الشبيهة بالعدلات (NeuMo) التي تظهر خصائص مثبطة للمناعة. تستند الدراسة إلى النتائج السابقة التي تشير إلى أن الأحادية التي تعيد توطين نخاع العظام (BM) والطحال بعد علاج السيكلوفوسفاميد (CTX) تكتسب توقيعًا جينيًا مرتبطًا بسلف العدلات ونشاط مثبط للمناعة. من خلال تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) وتحليل وصول الكروماتين، يظهر المؤلفون أن تكوين خلايا النخاع الناتج عن العلاج بالـ CTX يؤدي إلى التوسع التفضيلي لخلايا NeuMo، التي تتميز بأنماط تعبير جيني محددة ووظائف مثبطة للمناعة معززة قادرة على تثبيط تنشيط خلايا T.
علاوة على ذلك، تمتد الدراسة إلى المرضى البشر، كاشفة عن أن أحادية مثبطة للمناعة مماثلة تظهر في الدم المحيطي لمرضى اللمفوما الذين يخضعون لعلاج كيميائي قياسي يحتوي على CTX. يؤكد المؤلفون على الأهمية السريرية لهذه النتائج، مشيرين إلى أن توسع خلايا NeuMo قد يساهم في البيئة المثبطة للمناعة التي لوحظت في مرضى السرطان بعد العلاج الكيميائي، مما قد يؤثر على نتائج العلاج. تختتم الدراسة بالإقرار بالحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح العلاقة بين وفرة خلايا NeuMo وخصائص المرضى والنتائج السريرية، بالإضافة إلى استكشاف الآليات التي قد تسهل بها هذه الخلايا التقدم النقيلي.
DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.198360
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41945895
Publication Date: 2026-03-31
Author(s): Huidong Shi et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Introduction
The introduction of this research paper highlights the ongoing challenge of tumor recurrence due to chemoresistance in cancer treatment, particularly following chemotherapy, which primarily targets rapidly proliferating cancer cells. It emphasizes that chemotherapy-induced changes in the tumor microenvironment, including alterations in immune and noncancerous cell populations, can inadvertently support tumor survival and immune evasion. A key focus is on myeloid cells, which are crucial components of the innate immune system. Following chemotherapy, the rapid depletion of these cells initiates reactive myelopoiesis, a process where hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the bone marrow regenerate myeloid lineages to restore immune balance.
The authors report their findings on the emergence of immunosuppressive monocytes in the peripheral blood of lymphoma patients undergoing cyclophosphamide (CTX)-containing chemotherapy. Through single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and ATAC-seq analyses, they identify a heterogeneous population of monocytes skewed towards neutrophil-like monocytes (NeuMo), which are characterized by a specific gene signature and potent T cell-suppressive activity. The study suggests that the expansion of NeuMo cells represents a conserved immunoregulatory feedback mechanism that may influence tumor responses to chemoimmunotherapy, highlighting the need for further investigation into the molecular features and clinical implications of these cells in cancer treatment.
Methods
In this study, sex was not treated as a biological variable in the analysis. Both male and female mice were utilized for experiments, with the exception of those involving the EMT6 breast cancer model. For human sample analyses, cryopreserved and deidentified patient blood samples were examined based solely on their availability, without consideration of the sex of the donors. Consequently, the impact of sex differences on the development of chemotherapy-induced immunosuppressive myeloid cells remains an unexplored area within the research.
Results
The results indicate that monocytes from lymphoma patients exhibit heterogeneous immunosuppressive activity following chemotherapy, specifically after treatment with cyclophosphamide (CTX), a component of standard chemotherapy regimens like CHOP and EPOCH. In vitro T cell suppression assays were conducted using monocytes isolated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of six patients with B cell lymphoma, both before and after chemotherapy. The assays demonstrated that while T cells proliferated robustly in the presence of healthy donor monocytes, three patients’ monocytes displayed de novo immunosuppressive activity after four cycles of chemotherapy, despite lacking this capacity prior to treatment.
In contrast, the remaining three patients had monocytes that were already immunosuppressive before chemotherapy. Notably, the chemotherapy treatment altered the suppressive capacity of these monocytes variably: in two patients, immunosuppression was enhanced post-treatment, while in one patient, it was reduced. These findings suggest that the immunosuppressive status of monocytes in lymphoma patients is not uniform and that chemotherapy-induced myelopoiesis may play a role in the development of immunosuppressive monocytes in certain individuals.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex dynamics of myelopoiesis following chemotherapy, particularly focusing on the emergence of a distinct subset of neutrophil-like monocytes (NeuMo) that exhibit immunosuppressive properties. The study builds on previous findings that monocytes repopulating the bone marrow (BM) and spleen after cyclophosphamide (CTX) treatment acquire a gene signature associated with neutrophil precursors and immunosuppressive activity. Through single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and chromatin accessibility profiling, the authors demonstrate that CTX-induced reactive myelopoiesis leads to the preferential expansion of NeuMo cells, which are characterized by specific gene expression patterns and enhanced immunosuppressive functions capable of inhibiting T cell activation.
Moreover, the study extends its findings to human patients, revealing that similar immunosuppressive monocytes emerge in the peripheral blood of lymphoma patients undergoing CTX-containing standard-of-care chemotherapy. The authors emphasize the clinical relevance of these findings, suggesting that the expansion of NeuMo cells may contribute to the immunosuppressive environment observed in cancer patients post-chemotherapy, potentially impacting treatment outcomes. The study concludes by acknowledging the need for further research to clarify the relationship between NeuMo cell abundance, patient characteristics, and clinical outcomes, as well as to explore the mechanisms by which these cells may facilitate metastatic progression.