DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1744671
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41737218
تاريخ النشر: 2026-02-09
المؤلف: Bing Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تلعب الخلايا الشجرية (DCs) دورًا محوريًا في تنسيق المناعة المضادة للورم؛ ومع ذلك، فإن وظيفتها تتأثر بشكل كبير بالقيود الأيضية التي يفرضها بيئة الورم الدقيقة (TME). تسلط هذه المراجعة الضوء على جانبين رئيسيين: الضغوط الأيضية المستمدة من الورم التي تثبط تنشيط DC والعوامل الأيضية الداخلية لمجموعات DC المختلفة التي تؤثر على قدراتها المناعية. عوامل مثل تراكم اللاكتات، نقص الأكسجين، إشارات الأدينوزين، وزيادة الدهون تعيق العمليات الحيوية مثل تقديم المستضدات وعملية إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I)، مما يؤدي إلى تحول DCs نحو حالات التقبل أو حالات النقاط العالية. بالإضافة إلى ذلك، تكشف الملفات الأيضية لمجموعات DC—مثل الاعتماد على الفسفرة التأكسدية (OXPHOS) في DCs من النوع 1 التقليدي (cDC1s) والجليكوليز في DCs من النوع 2 التقليدي (cDC2s)—عن نقاط ضعف محددة يمكن استهدافها علاجيًا.
تناقش المراجعة أيضًا استراتيجيات جديدة تهدف إلى استعادة اللياقة الأيضية لـ DC، بما في ذلك تثبيط جليكوليز الورم، وإعادة برمجة DCs الأيضية، وتعديل المناعية الأيضية، واستخدام المنتجات الطبيعية والمواد النانوية. علاوة على ذلك، تؤكد على أهمية دمج هذه الأساليب مع العلاجات المناعية الحالية، مثل العلاج الإشعاعي وحجب نقاط التفتيش المناعية. يدعو المؤلفون إلى جهود نقلية مثل رسم خرائط الخلايا الفردية والخرائط المكانية لتنوع DC الأيضي وتطوير مؤشرات حيوية مرتبطة بالأيض لتعزيز فعالية التدخلات المستهدفة لـ DC. بشكل عام، تسلط الرؤى المقدمة الضوء على أهمية الأيض في DC كعامل حاسم في إعادة برمجة TME لتعزيز استجابات المناعة المضادة للورم الأكثر فعالية واستدامة.
مقدمة
تعتبر الخلايا الشجرية (DCs) خلايا تقديم مستضدات أساسية تربط بين المناعة الفطرية والمناعة التكيفية، وخاصة في بدء استجابات خلايا T السامة CD8+ وتوجيه خلايا T CD4+، والتي تعتبر حيوية للمناعة المضادة للورم الفعالة. ومع ذلك، تستغل الأورام المسارات الأيضية والإشارات لإعاقة وظيفة DC، مما يؤدي إلى التهرب المناعي ونتائج سريرية ضعيفة. جانب مهم من أيض السرطان هو تأثير واربورغ، حيث تشارك خلايا الورم في الجليكوليز الهوائي، مما يؤدي إلى استنفاد المغذيات والحموضة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). يرتبط هذا التحول الأيضي بتقليل تسلل DC وضعف الاستجابات المناعية، مما يبرز التناقض بين وجود مستضدات ورمية وفيرة ولكن عدم كفاية في تحفيز خلايا T.
تتكون DCs من مجموعات فرعية مختلفة، بما في ذلك DCs من النوع 1 التقليدي (cDC1s) والنوع 2 (cDC2s)، وDCs البلازمية (pDCs)، وDCs المستمدة من وحيدات التهابية (moDCs)، وكل منها يتأثر بشكل مختلف بالضغوط الأيضية الناتجة عن الورم. على وجه الخصوص، تتبنى pDCs في المناطق الغنية باللاكتات ونقص الأكسجين من TME حالات تقبل، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول وتسهيل تقدم الورم. علاوة على ذلك، تقوم خلايا الورم بزيادة تعبير الناقلات الجلوكوزية للسيطرة على الجلوكوز، مما يزيد من سوء وظيفة DC. تعتمد DCs بشكل أساسي على الفسفرة التأكسدية وأكسدة الأحماض الدهنية للحصول على الطاقة ولكنها تتحول إلى الجليكوليز عند التنشيط، وهي عملية تنظمها محور TBK1-IKKe وmTORC1. يمكن أن تؤدي عدم تنظيم نقاط التفتيش الأيضية إلى أنماط ظاهرة DC غير وظيفية، تتميز بضعف تقديم المستضد وزيادة تعبير PD-L1.
تهدف هذه المراجعة إلى توضيح القيود الأيضية التي تفرضها الأورام على وظيفة DC، والمسارات الأيضية الداخلية التي تحكم تنشيط DC وتخصصها، واستراتيجيات علاجية محتملة لإعادة برمجة أيض DC. من خلال تحويل DCs من حالة تقبل إلى حالة منشطة مناعيًا، يمكن أن تعزز هذه التدخلات فعالية العلاجات المناعية وتعزز المناعة المضادة للورم المستدامة.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التأثير الكبير للضغوط الأيضية المستمدة من الورم على وظيفة الخلايا الشجرية (DC)، خاصة في سياق بيئة الورم الدقيقة (TME). تخضع خلايا الورم لإعادة برمجة أيضية، مما يؤدي إلى نقص المغذيات، وتراكم اللاكتات، ونقص الأكسجين، مما يعيق بشكل جماعي نضوج DC، وتقديم المستضدات، والهجرة. تظهر مجموعات DC المختلفة نقاط ضعف متفاوتة تجاه هذه القيود الأيضية، حيث يكون تراكم اللاكتات والتأثير الحمضي ضارين بشكل خاص. تؤكد الدراسة على أن جليكوليز الورم، المدفوع باللاكتات ديهيدروجيناز A (LDHA) وناقلات أحادية الكربوكسيلات (MCT1/4)، يخلق بيئة حمضية تقمع الوظائف المناعية الرئيسية، بما في ذلك تحفيز خلايا T CD8+. لقد ثبت أن تثبيط MCT1 يعيد وظيفة DC، مما يشير إلى طرق علاجية محتملة.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة كيف أن المنافسة على الجلوكوز وسحب المغذيات تزيد من تفاقم ضعف DC، حيث تعبر خلايا الورم عن الناقلات الجلوكوزية بشكل مفرط، مما يحرم DCs من الركائز الأساسية للتنشيط. تساهم التفاعلات بين نقص الأكسجين، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وزيادة الدهون أيضًا في نمط DC التقبلي، مما يعيق معالجة المستضدات ويعزز التهرب المناعي. يقترح المؤلفون أن استهداف هذه المسارات الأيضية—مثل تثبيط LDHA، واستعادة نشاط فركتوز-1،6-بيسفوسفاتاز 1 (FBP1)، والتخفيف من الفيروبتوز—يمكن أن يعزز وظيفة DC ويعيد المناعة المضادة للورم الفعالة. بشكل عام، تؤكد النتائج على الطبيعة متعددة الأوجه لقمع المناعة الناتج عن الورم وإمكانية التدخلات الأيضية لاستعادة نشاط DC وتحسين النتائج العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1744671
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41737218
Publication Date: 2026-02-09
Author(s): Bing Zhang et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
Dendritic cells (DCs) play a pivotal role in orchestrating antitumor immunity; however, their functionality is significantly impaired by the metabolic constraints imposed by the tumor microenvironment (TME). This review highlights two key aspects: the tumor-derived metabolic stressors that inhibit DC activation and the intrinsic metabolic pathways of different DC subsets that influence their immunogenic capabilities. Factors such as lactate accumulation, hypoxia, adenosine signaling, and lipid overload hinder crucial processes like antigen cross-presentation and type I interferon (IFN-I) production, leading to a shift in DCs towards tolerogenic or checkpoint-high states. Additionally, the metabolic profiles of DC subsets—such as the reliance on oxidative phosphorylation (OXPHOS) in conventional type 1 DCs (cDC1s) and glycolysis in conventional type 2 DCs (cDC2s)—reveal specific vulnerabilities that can be targeted therapeutically.
The review also discusses emerging strategies aimed at restoring DC metabolic fitness, including the inhibition of tumor glycolysis, metabolic reprogramming of DCs, modulation of immunometabolites, and the use of natural products and nanomaterials. Furthermore, it emphasizes the importance of integrating these approaches with existing immunotherapies, such as radiotherapy and immune checkpoint blockade. The authors advocate for translational efforts like single-cell and spatial mapping of DC metabolic heterogeneity and the development of metabolism-linked biomarkers to enhance the efficacy of DC-targeted interventions. Overall, the insights presented underscore the significance of DC metabolism as a crucial factor in reprogramming the TME to foster more effective and lasting antitumor immune responses.
Introduction
Dendritic cells (DCs) are essential antigen-presenting cells that connect innate and adaptive immunity, particularly in initiating cytotoxic CD8+ T cell responses and polarizing CD4+ T cells, which are vital for effective antitumor immunity. However, tumors exploit metabolic and signaling pathways to hinder DC function, leading to immune evasion and poor clinical outcomes. A significant aspect of cancer metabolism is the Warburg effect, where tumor cells engage in aerobic glycolysis, resulting in nutrient depletion and acidosis within the tumor microenvironment (TME). This metabolic shift correlates with reduced DC infiltration and impaired immune responses, highlighting the paradox of abundant tumor antigens yet insufficient T cell priming.
DCs consist of various subsets, including conventional type 1 (cDC1s) and type 2 (cDC2s) DCs, plasmacytoid DCs (pDCs), and inflammatory monocyte-derived DCs (moDCs), each affected differently by tumor-induced metabolic stress. In particular, pDCs in hypoxic, lactate-rich areas of the TME adopt tolerogenic states, leading to diminished type I interferon production and facilitating tumor progression. Furthermore, tumor cells upregulate glucose transporters to monopolize glucose, exacerbating DC dysfunction. Intrinsically, DCs rely on oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation for energy but switch to glycolysis upon activation, a process regulated by the TBK1-IKKe axis and mTORC1. Dysregulation of metabolic checkpoints can lead to dysfunctional DC phenotypes, characterized by impaired antigen presentation and increased PD-L1 expression.
This review aims to elucidate the metabolic constraints imposed by tumors on DC function, the intrinsic metabolic pathways that govern DC activation and specialization, and potential therapeutic strategies to reprogram DC metabolism. By shifting DCs from a tolerogenic to an immunostimulatory state, these interventions could enhance the efficacy of immunotherapies and promote durable antitumor immunity.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant impact of tumor-derived metabolic stressors on dendritic cell (DC) function, particularly in the context of the tumor microenvironment (TME). Tumor cells undergo metabolic reprogramming, leading to nutrient deprivation, lactate accumulation, and hypoxia, which collectively impair DC maturation, antigen cross-presentation, and migration. Different DC subsets exhibit varying vulnerabilities to these metabolic constraints, with lactate accumulation and acidification being particularly detrimental. The study emphasizes that tumor glycolysis, driven by lactate dehydrogenase A (LDHA) and monocarboxylate transporters (MCT1/4), creates an acidic environment that suppresses key immune functions, including CD8+ T cell priming. Inhibition of MCT1 has been shown to restore DC functionality, suggesting potential therapeutic avenues.
Moreover, the paper discusses how glucose competition and nutrient withdrawal further exacerbate DC dysfunction, as tumor cells overexpress glucose transporters, depriving DCs of essential substrates for activation. The interplay of hypoxia, reactive oxygen species (ROS), and lipid overload also contributes to a tolerogenic DC phenotype, impairing antigen processing and promoting immune evasion. The authors propose that targeting these metabolic pathways—such as inhibiting LDHA, restoring fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1) activity, and mitigating ferroptosis—could enhance DC function and reinstate effective antitumor immunity. Overall, the findings underscore the multifaceted nature of tumor-induced immunosuppression and the potential for metabolic interventions to restore DC activity and improve therapeutic outcomes.