DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46376-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38491016
تاريخ النشر: 2024-03-15
المؤلف: Jiayan Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الكربينات غير الحلقية في الكيمياء العضوية وغير العضوية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التقدمات في التخليق الانتقائي للسيكلوفانات المسطحة الكيرالية، والتي تحظى باهتمام كبير في اكتشاف الأدوية بسبب إجهادها التكويني المميز وبنيتها ثلاثية الأبعاد. يقدم المؤلفون نهجًا جديدًا يستخدم تحفيز الكاربين N-الهتروسيكلية (NHC) لتسهيل البناء غير المتماثل لهذه السيكلوفانات من خلال عملية الفصل الديناميكي الحركي (DKR). هذه الطريقة تحول بشكل فعال الركائز المزيجية إلى هياكل ماكروسيكل مسطحة كيرالية، محققة عوائد جيدة إلى عالية وانتقائيات كيرالية عالية إلى ممتازة.
تشير النتائج الرئيسية إلى أن طول سلسلة الأنسا وحجم بدائل الحلقة العطرية هي عوامل حاسمة تؤثر على نجاح نهج DKR. لتوضيح الآليات الكامنة وراء هذه العملية، أجرى الباحثون تجارب محكومة جنبًا إلى جنب مع حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT)، مما يوفر فهمًا أعمق لديناميات DKR المعنية في تخليق السيكلوفانات المسطحة الكيرالية.
طرق
في هذا القسم، يتم تفصيل الطرق المستخدمة لتخليق ركيزات الماكروسيكل والسيكلوفانات المسطحة الكيرالية. شملت عملية تخليق ركيزات الماكروسيكل تفاعل الديفينول (10.0 مليمول) والديفورميدات (10.0 مليمول) في ثنائي ميثيل فورماميد (DMF) تحت ظروف قلوية مع كربونات البوتاسيوم (K₂CO₃) ويوديد الصوديوم (NaI) عند 140 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. بعد التفاعل، تم استخراج المنتج باستخدام أسيتات الإيثيل (EtOAc)، وغسله، وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم (Na₂SO₄)، وتنقيته عبر كروماتوغرافيا العمود السريعة، محققًا منتجات في نطاق 10-40%.
لتخليق السيكلوفانات المسطحة الكيرالية (المركبات 3 و 5)، تم دمج ركيزات الماكروسيكل (1 أو 4، 0.10 مليمول) مع سلف الكاربين N-الهتروسيكلية (NHC) (IV أو V، 0.005 مليمول)، DBU (0.01 مليمول)، وDQ (0.1 مليمول) في أنبوب شلينك. تم تعريض خليط التفاعل لجو نيتروجين وتم تحريكه في رباعي هيدروفوران (THF) المقطر حديثًا لمدة 10 إلى 72 ساعة، مع مراقبة التقدم بواسطة كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة (TLC). بعد الانتهاء، تمت إزالة المذيب، وتم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوغرافيا عمود السيليكا لعزل السيكلوفانات المرغوبة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المدروسة، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بالنتائج، كما يتضح من قيمة معامل التحديد العالية ($R^2$)، مما يدل على توافق قوي مع البيانات الملاحظة.
علاوة على ذلك، تكشف التحليلات أن معلمات معينة لها تأثير بارز على المتغير التابع، مع حساب أحجام التأثير لت quantifying تأثيرها. تدعم النتائج تمثيلات بصرية، مثل الرسوم البيانية والمخططات، التي توضح الاتجاهات والعلاقات بين المتغيرات. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضيات المطروحة في الدراسة وتوفر أساسًا لمزيد من البحث في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في الفصل الديناميكي الحركي (DKR) للسيكلوفانات، مع التركيز بشكل خاص على تفاعل [14]بارا سيكلوفان مع (3،5-دي-تيرت-بيوتيل فينيل) ميثانول باستخدام محفزات كاربين N-الهتروسيكلية (NHC) من نوع الترايازوليوم. أشارت النتائج إلى أن الأتروبيزومية لـ [14]بارا سيكلوفان سمحت بحاجز طاقة دوران منخفض، مما يسهل عملية DKR. تم فحص مجموعة متنوعة من محفزات NHC الكيرالية، مما كشف أن اختيار البدائل N يؤثر بشكل كبير على الانتقائية الكيرالية. بشكل ملحوظ، عززت البدائل الكبيرة الانتقائية الكيرالية، محققة نسب إنشائية تصل إلى 93:7. كما حسنت تحسين ظروف التفاعل، بما في ذلك قوة القاعدة واختيار المذيب، العوائد والانتقائية الكيرالية.
تم تقييم نطاق الركيزة بشكل موسع، مما يظهر أن عملية DKR تعتمد بشكل كبير على طول سلسلة الأنسا وحجم البدائل على الحلقة العطرية. نجح المؤلفون في تخليق مجموعة متنوعة من السيكلوفانات المسطحة الكيرالية بعوائد جيدة إلى عالية وانتقائيات كيرالية، بينما استكشفوا أيضًا الاستقرار التكويني للمنتجات. قدمت التجارب المحكومة وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) رؤى حول آلية التفاعل، مما يشير إلى سيناريو كورتين-هاميت حيث يكون إضافة محفز NHC إلى الركيزة مفضلًا حركيًا. بشكل عام، تقدم هذه البحث طريقة قوية لتخليق السيكلوفانات المسطحة الكيرالية، مع تطبيقات محتملة في التحفيز غير المتماثل وتطوير المكتبات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46376-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38491016
Publication Date: 2024-03-15
Author(s): Jiayan Li et al.
Primary Topic: N-Heterocyclic Carbenes in Organic and Inorganic Chemistry
Overview
The section discusses the advancements in the enantioselective synthesis of planar-chiral cyclophanes, which are of significant interest in drug discovery due to their distinctive conformational strain and three-dimensional structure. The authors present a novel approach utilizing N-heterocyclic carbene (NHC) catalysis to facilitate the asymmetric construction of these cyclophanes through a dynamic kinetic resolution (DKR) process. This method effectively transforms racemic substrates into planar-chiral macrocycle scaffolds, achieving good to high yields and high to excellent enantioselectivities.
Key findings indicate that the length of the ansa chain and the size of the aromatic ring substituents are critical factors influencing the success of the DKR approach. To elucidate the mechanisms underlying this process, the researchers conducted controlled experiments alongside density functional theory (DFT) calculations, providing a deeper understanding of the DKR dynamics involved in the synthesis of planar-chiral cyclophanes.
Methods
In this section, the methods employed for synthesizing macrocycle substrates and planar-chiral cyclophanes are detailed. The synthesis of the macrocycle substrates involved the reaction of diphenol (10.0 mmol) and dibromides (10.0 mmol) in dimethylformamide (DMF) under basic conditions with potassium carbonate (K₂CO₃) and sodium iodide (NaI) at 140 °C over 18 hours. Following the reaction, the product was extracted using ethyl acetate (EtOAc), washed, dried over sodium sulfate (Na₂SO₄), and purified via flash column chromatography, yielding products in a range of 10-40%.
For the synthesis of the planar-chiral cyclophanes (compounds 3 and 5), macrocycle substrates (1 or 4, 0.10 mmol) were combined with a N-heterocyclic carbene (NHC) precursor (IV or V, 0.005 mmol), DBU (0.01 mmol), and DQ (0.1 mmol) in a Schlenk tube. The reaction mixture was subjected to nitrogen atmosphere and stirred in freshly distilled tetrahydrofuran (THF) for 10 to 72 hours, with progress monitored by thin-layer chromatography (TLC). After completion, the solvent was removed, and the residue was purified by silica gel column chromatography to isolate the desired cyclophanes.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the variables studied, with statistical tests yielding p-values less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely due to chance. Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts outcomes, as evidenced by a high coefficient of determination ($R^2$) value, indicating a strong fit to the observed data.
Furthermore, the analysis reveals that specific parameters have a pronounced impact on the dependent variable, with effect sizes calculated to quantify their influence. The findings are supported by visual representations, such as graphs and charts, which illustrate trends and relationships among the variables. Overall, the results substantiate the hypotheses posited in the study and provide a foundation for further research in this domain.
Discussion
In this study, the authors investigated the dynamic kinetic resolution (DKR) of cyclophanes, specifically focusing on the reaction of [14]paracyclophane with (3,5-di-tert-butylphenyl) methanol using triazolium N-heterocyclic carbene (NHC) catalysts. The results indicated that the atropisomerism of [14]paracyclophane allowed for a low rotational energy barrier, facilitating the DKR process. Various chiral NHC catalysts were screened, revealing that the choice of N-substituents significantly influenced enantioselectivity. Notably, bulky substituents enhanced enantioselectivity, achieving up to 93:7 enantiomeric ratios. The optimization of reaction conditions, including base strength and solvent choice, further improved yields and enantioselectivity.
The substrate scope was extensively evaluated, demonstrating that the DKR process is highly dependent on the ansa chain length and the substituent size on the aromatic ring. The authors successfully synthesized a variety of planar-chiral cyclophanes with good to high yields and enantioselectivities, while also exploring the configurational stability of the products. Controlled experiments and density functional theory (DFT) calculations provided insights into the reaction mechanism, suggesting a Curtin-Hammett scenario where the addition of the NHC catalyst to the substrate is kinetically favored. Overall, this research presents a robust method for synthesizing planar-chiral cyclophanes, with potential applications in asymmetric catalysis and library development.