DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-025-01795-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39853530
تاريخ النشر: 2025-01-24
المؤلف: Shwetha Iyer وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تتناول الأبحاث التحديات المرتبطة بالعلاجات الحالية المضادة لـ VEGF لضمور البقعة المرتبط بالعمر (AMD)، والتي تتطلب عادةً حقنًا شهرية للحفاظ على الفعالية. بينما تشير التجارب السريرية إلى معدل نجاح يبلغ 90% في الحفاظ على حدة البصر، تنخفض النتائج في العالم الحقيقي إلى حوالي 50%، ويرجع ذلك أساسًا إلى صعوبات الالتزام بجداول الجرعات بين السكان المرضى المسنين. لمعالجة هذه القضايا، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على زراعة نظام توصيل طويل المفعول (PDS)، Susvimo®، الذي يسمح بالإفراج المستمر عن الرانبيزوماب على مدى ستة أشهر.
تستكشف الدراسة أيضًا تغليف البيفاسيزوماب في البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي، وتحديدًا PLGA و PCL، باستخدام تقنية W/O/W. أظهرت كلا البوليمرين كفاءات تغليف مشابهة، لكن PCL أظهر معدل إفراج أبطأ، حيث تم الإفراج عن 10% فقط من الدواء على مدى شهرين. ومن الجدير بالذكر أن البيئة الحمضية الناتجة عن تحلل PLGA أثرت سلبًا على نشاط الدواء، وهي مشكلة تم التخفيف منها بواسطة PCL. تشير النتائج إلى أن كريات PCL قد تقدم نظام توصيل دوائي متفوق للبيفاسيزوماب. ستركز الأبحاث المستقبلية على تقييم التحمل، وتعرض الدواء، وقابلية الحقن لهذه الكريات، بهدف تطوير علاج طويل المفعول لمرضى AMD.
مقدمة
تناقش المقدمة استخدام البروتينات العلاجية، وخاصة الأجسام المضادة، في علاج الأمراض مثل ضمور البقعة المرتبط بالعمر الرطب (AMD). تشمل العلاجات الحالية حقنًا شهرية داخل الزجاجية للأجسام المضادة المضادة لـ VEGF، والتي، على الرغم من فعاليتها، مرتبطة بمخاطر جراحية وأحداث سلبية، بما في ذلك معدلات أعلى من التهاب باطن العين كما هو ملاحظ في التجارب السريرية. لمعالجة هذه المخاوف، تهدف الدراسة إلى تطوير نظام توصيل دوائي طويل المفعول، قابل للحقن، وقابل للتحلل الحيوي باستخدام كريات بوليمرية قابلة للتحلل لتغليف الأجسام المضادة المضادة لـ VEGF، مما يقلل من الحاجة إلى التدخل الجراحي ويعزز التزام المرضى.
تركز الأبحاث على مقارنة نظامين بوليمريين—حمض (D، L-لاكتيد-كوجليكوليك) (PLGA) و(ε-كابرو لاكتون) (PCL)—لتغليف الجسم المضاد الكامل الطول، البيفاسيزوماب. تقيم الدراسة معلمات التركيب المختلفة لتحسين التغليف وحركية الإفراج. تشير النتائج إلى أن PCL يتفوق على PLGA من حيث شكل السطح، وحركية الإفراج، والحفاظ على النشاط البيولوجي للجسم المضاد المغلف، بينما تظل الخصائص الأخرى مثل كفاءة التغليف وتوزيع الحجم قابلة للمقارنة. يبرز هذا العمل إمكانيات كريات PCL لتقديم الأجسام المضادة العلاجية بشكل آمن وفعال على المدى الطويل في العلاجات العينية.
طرق
في هذه الدراسة، تضمنت المواد المستخدمة PLGA (Resomer® 503 H) بمدى وزن جزيئي يتراوح بين 24-39 كيلودالتون ونسبة 50:50 من اللاكتيد إلى الجليكوليد، وبولي (الكحول الفينيل) (PVA) مع 87-89% من التحلل ووزن جزيئي يتراوح بين 13-23 كيلودالتون، وبولي (ε-كابرو لاكتون) (PCL) بوزن جزيئي يبلغ 90 كيلودالتون. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على ثنائي كلورو ميثان (نقاء > 99.5%) ومحلول كلوريد الصوديوم (NaCl) بتركيز 5 م من Sigma Aldrich. تم الحصول على الجسم المضاد المضاد لـ VEGF، البيفاسيزوماب، من وحدة Sandoz التابعة لشركة Novartis Pharma AG في شافتيناو، النمسا. كانت جميع المواد الكيميائية الأخرى المستخدمة من الدرجة التحليلية ولم تتطلب مزيدًا من التنقية.
تم تصنيع الكريات باستخدام جهاز خلط IKA T-18 Ultra Turrax، تلاه التجفيف بالتجميد باستخدام جهاز تجفيف بالتجميد Labconco FreeZone Triad. ضمنت هذه الطريقة المنهجية التحضير الفعال للكريات للتحليل والتطبيق اللاحق في الدراسة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يسلط الضوء على النتائج المهمة، بما في ذلك البيانات الإحصائية، والاتجاهات الملحوظة، وأي علاقات تم تحديدها ضمن الدراسة. غالبًا ما تكون النتائج مصحوبة بوسائل بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتسهيل الفهم وتوضيح البيانات بشكل فعال.
قد يناقش القسم أيضًا تداعيات هذه النتائج فيما يتعلق بالفرضيات المطروحة في بداية الدراسة. من الضروري ملاحظة أي نتائج غير متوقعة أو شذوذ ظهرت خلال عملية البحث، حيث يمكن أن توفر هذه رؤى قيمة للتحقيقات المستقبلية. بشكل عام، تعتبر النتائج أساسًا للنقاشات والاستنتاجات اللاحقة التي تم التوصل إليها في الورقة.
نقاش
في هذه الدراسة، قمنا بتطوير بروتوكولات لتصنيع كريات مغلفة بالبيفاسيزوماب باستخدام بوليمرين قابلين للتحلل الحيوي: حمض (اللاكتيد-كوجليكوليك) (PLGA) و(بولي كابرو لاكتون) (PCL). تم استخدام تقنية الاستحلاب المزدوج-تبخر المذيب، مع تغييرات في تركيبة مرحلة الزيت ووجود مرحلة استخراج تحتوي على 1 م من NaCl لتحسين كفاءة التغليف والتحكم في حركية الإفراج عن الدواء. أظهرت الكريات الناتجة خصائص شكلية مميزة، حيث عرضت كريات PLGA توزيع حجم أعلى ومسامية سطحية مقارنة بكريات PCL الأكثر نعومة والأقل مسامية. قلل إضافة NaCl بشكل كبير من المسامية السطحية، مما ارتبط بانخفاض في الإفراج المفاجئ للبيفاسيزوماب.
تم تقييم كفاءة التغليف وتحميل الدواء بشكل كمي باستخدام اختبار حمض البيسينيكونينيك (BCA)، مما كشف أن التركيبات التي تحتوي على PCL وتلك التي تتضمن NaCl حققت نتائج تغليف محسنة. أظهرت دراسات الإفراج في المختبر أن كريات PLGA بدون NaCl شهدت إفراجًا مفاجئًا سريعًا، بينما أظهرت كريات PCL ملف إفراج أكثر تحكمًا على مدى 90 يومًا. ومن الجدير بالذكر أن درجة حموضة وسط الإفراج اختلفت بشكل كبير بين البوليمرين، حيث أدى تحلل PLGA إلى بيئة حمضية أثرت سلبًا على النشاط الحيوي للبيفاسيزوماب المفرج عنه. في المقابل، حافظت PCL على درجة حموضة أكثر استقرارًا، مما حافظ على النشاط البيولوجي للجسم المضاد المغلف طوال فترة الإفراج. تشير هذه النتائج إلى أن PCL قد يكون بوليمرًا أكثر ملاءمة للتوصيل المستدام للبروتينات العلاجية الكبيرة مثل البيفاسيزوماب، مما قد يعزز فعاليتها في التطبيقات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-025-01795-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39853530
Publication Date: 2025-01-24
Author(s): Shwetha Iyer et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research discusses the challenges associated with current anti-VEGF treatments for age-related macular degeneration (AMD), which typically require monthly injections to maintain efficacy. While clinical trials report a 90% success rate in preserving visual acuity, real-world outcomes drop to approximately 50%, primarily due to difficulties in adhering to dosing schedules among the elderly patient population. To address these issues, the FDA approved the long-acting port delivery system (PDS) implant, Susvimo®, which allows for continuous release of ranibizumab over six months.
The study further explores the encapsulation of bevacizumab in biodegradable polymers, specifically PLGA and PCL, utilizing the W/O/W technology. Both polymers demonstrated similar encapsulation efficiencies, but PCL exhibited a slower release rate, with only 10% of the drug released over two months. Notably, the acidic environment from PLGA degradation adversely affected the drug’s activity, a problem mitigated by PCL. The findings suggest that PCL microspheres may offer a superior drug delivery system for bevacizumab. Future research will focus on assessing the tolerability, drug exposure, and syringeability of these microspheres, with the aim of developing a long-acting therapy for AMD patients.
Introduction
The introduction discusses the use of therapeutic proteins, particularly antibodies, in treating diseases such as wet age-related macular degeneration (AMD). Current treatments involve monthly intravitreal injections of anti-VEGF antibodies, which, while effective, are associated with surgical risks and adverse events, including higher rates of endophthalmitis as noted in clinical trials. To address these concerns, the study aims to develop a long-acting, injectable, and bio-erodible drug delivery system using biodegradable polymeric microspheres to encapsulate anti-VEGF antibodies, thereby reducing the need for surgical intervention and enhancing patient compliance.
The research focuses on comparing two polymeric systems—poly (D, L-lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and poly(epsilon-caprolactone) (PCL)—for encapsulating the full-length anti-VEGF antibody, bevacizumab. The study evaluates various formulation parameters to optimize encapsulation and release kinetics. Results indicate that PCL outperforms PLGA in terms of surface morphology, release kinetics, and preservation of the biological activity of the encapsulated antibody, while other characteristics such as encapsulation efficiency and size distribution remain comparable. This work highlights the potential of PCL-based microspheres for long-term, safe, and effective delivery of therapeutic antibodies in ocular treatments.
Methods
In this study, the materials utilized included PLGA (Resomer® 503 H) with a molecular weight range of 24-39 kDa and a 50:50 lactide to glycolide ratio, Poly(vinyl alcohol) (PVA) with 87-89% hydrolysis and a molecular weight of 13-23 kDa, and Poly(epsilon-caprolactone) (PCL) with a molecular weight of 90 kDa. Additionally, dichloromethane (purity > 99.5%) and a 5 M sodium chloride (NaCl) solution were sourced from Sigma Aldrich. The anti-VEGF antibody, bevacizumab, was obtained from the Sandoz unit of Novartis Pharma AG in Schaftenau, Austria. All other chemicals used were of analytical grade and did not require further purification.
The fabrication of the microspheres was conducted using an IKA T-18 Ultra Turrax homogenizer, followed by lyophilization with a Labconco FreeZone Triad benchtop lyophilizer. This methodological approach ensured the effective preparation of the microspheres for subsequent analysis and application in the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights the significant outcomes, including statistical data, observed trends, and any correlations identified within the study. The results are often accompanied by visual aids such as graphs or tables to facilitate comprehension and illustrate the data effectively.
The section may also discuss the implications of these findings in relation to the hypotheses posed at the beginning of the study. It is crucial to note any unexpected results or anomalies that emerged during the research process, as these can provide valuable insights for future investigations. Overall, the results serve as a foundation for the subsequent discussion and conclusions drawn in the paper.
Discussion
In this study, we developed protocols for fabricating bevacizumab-encapsulated microspheres using two biodegradable polymers: poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and polycaprolactone (PCL). The double emulsion-solvent evaporation technique was employed, with variations in the oil phase composition and the presence of an extraction phase containing 1 M NaCl to optimize encapsulation efficiency and control drug release kinetics. The resulting microspheres exhibited distinct morphological characteristics, with PLGA microspheres displaying a higher size distribution and surface porosity compared to the smoother, less porous PCL microspheres. The addition of NaCl significantly reduced surface porosity, which correlated with a decrease in burst release of bevacizumab.
Encapsulation efficiency and drug loading were quantitatively assessed using a bicinchoninic acid (BCA) assay, revealing that formulations with PCL and those incorporating NaCl yielded improved encapsulation outcomes. In vitro release studies demonstrated that PLGA microspheres without NaCl experienced a rapid burst release, while PCL microspheres exhibited a more controlled release profile over 90 days. Notably, the pH of the release medium varied significantly between the two polymers, with PLGA degradation leading to an acidic environment that adversely affected the bioactivity of the released bevacizumab. In contrast, PCL maintained a more stable pH, preserving the biological activity of the encapsulated antibody throughout the release period. These findings suggest that PCL may be a more suitable polymer for sustained delivery of large therapeutic proteins like bevacizumab, potentially enhancing their efficacy in clinical applications.