DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1698027
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41789058
تاريخ النشر: 2026-02-18
المؤلف: Ting Peng وآخرون
الموضوع الرئيسي: اضطرابات الغدة الدرقية وعلاجاتها
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي (AIT)، وخاصة التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو، مع تسليط الضوء على خصائصه كاضطراب مناعي ذاتي محدد للعضو يتميز بالتسلل اللمفاوي، وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية، واضطراب وظيفة الغدة الدرقية. بينما تعالج العلاجات التقليدية لاستبدال الهرمونات قصور الغدة الدرقية، إلا أنها لا تصحح الاضطراب المناعي الأساسي. تشير النماذج قبل السريرية لالتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي التجريبي (EAT) إلى أن العلاجات المعتمدة على الخلايا يمكن أن تخفف بشكل فعال من الاستجابات الالتهابية، وتستعيد توازن Th17/Treg، وتمنع تدمير الجريبات. تؤكد المراجعة على التقدمات الأخيرة في العلاجات الخلوية التوليروجينية، مثل خلايا الجذع الوسيطة (MSCs)، وخلايا T التنظيمية (Tregs)، وخلايا الدندritic التوليروجينية (tolDCs)، التي تظهر وعدًا في إعادة تأسيس التوازن المناعي من خلال آليات مناعية متعددة.
تؤكد الخاتمة على أن العلاجات الحالية لـ AIT هي في الأساس مسكنة، وتفتقر إلى معالجة الجذور المناعية المرضية للمرض. لقد أظهرت العلاجات الخلوية التوليروجينية إمكانيات في إعادة ضبط الاستجابات المناعية، حيث توفر MSCs تأثيرات مضادة للالتهابات، وتفرض Tregs التسامح المحيطي، وتساعد tolDCs في تحفيز Treg المحدد للمستضد. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك الحاجة إلى التحقق المنهجي من استراتيجيات الجمع، وإنشاء نماذج حيوانية معيارية، وتقييم السلامة طويلة الأمد والاستجابة المناعية لهذه العلاجات. يدعو المؤلفون إلى اتباع نهج منظم لتطوير هذه العلاجات نحو التطبيق السريري، مع التأكيد على الحاجة إلى تحسين آليات العمل وإجراء تجارب صارمة في المراحل المبكرة للانتقال من إدارة الأعراض إلى تعديل المناعة المستدام في AIT.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو (HT)، وهو التهاب شائع في الغدة الدرقية المناعية الذاتية يتميز بالتسلل اللمفاوي المزمن وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية التي تؤثر على وظيفة الغدة الدرقية. تشمل الميزات المرضية تدمير بنية الجريبات الدرقية، مما يؤدي إلى تضخم الغدة، وإعادة تشكيل ليفي، وتقليل إنتاج الهرمونات، مما يؤدي غالبًا إلى قصور الغدة الدرقية السريري. على الرغم من الأبحاث الواسعة، لا تزال الآليات المناعية المرضية لالتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي (AIT) غير مفهومة تمامًا، على الرغم من دعم الأدلة لوجود مسببات متعددة العوامل تشمل المتغيرات الجينية، والعوامل البيئية، واضطراب إشارات السيتوكين.
تشير التجمعات العائلية لاضطرابات الغدة الدرقية المناعية الذاتية إلى قابلية وراثية، مما يدل على أن كل من العوامل الجينية والبيئية تساهم في ظهور المرض وتطوره. تركز العلاجات الحالية بشكل أساسي على إدارة الأعراض، حيث تعتبر علاج ليفوثيروكسين مدى الحياة هو المعيار للحفاظ على حالة الغدة الدرقية الطبيعية. ومع ذلك، لا يزال تطوير العلاجات المناعية المعدلة للمرض بعيد المنال، وهو تحدٍ يُرى أيضًا في حالات المناعة الذاتية الأخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد. تهدف المراجعة إلى استكشاف الأدوار المناعية التنظيمية والتطبيقات العلاجية المحتملة للعلاجات الخلوية التوليروجينية في سياق AIT.
نقاش
توضح قسم النقاش في الورقة البحثية الآليات المناعية المرضية الكامنة وراء التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي (AIT)، مع التأكيد على عدم التوازن الحرج بين خلايا Th17 وخلايا T التنظيمية (Tregs). تساهم خلايا Th17، التي تتميز بإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-17، في الالتهاب المدمر للأنسجة، بينما تمارس Tregs، المميزة بتعبير FoxP3، تأثيرات مثبطة للمناعة من خلال سيتوكينات مثل IL-10 وTGF-β. يرتبط عدم التوازن المستمر في محور Th17/Treg بشدة المرض في كل من مرضى التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو والنماذج التجريبية. من الجدير بالذكر أن إنزيم إزالة الأسيتيل NAD+-dependent SIRT1 قد تم تحديده كلاعب رئيسي في خلل Treg من خلال تعزيز إزالة الأسيتيل من FoxP3، مما يضعف نشاط Treg. لقد أظهر تثبيط SIRT1 بالعقاقير وعدًا في استعادة وظيفة Treg وتعزيز قمع المناعة، مما يبرز الطرق العلاجية المحتملة.
تستكشف هذه القسم أيضًا دور خلايا الجذع الوسيطة (MSCs) وخلايا الدندritic التوليروجينية (tolDCs) في تعديل الاستجابات المناعية في AIT. تظهر MSCs خصائص تعديل المناعة من خلال إفراز عوامل تعزز توسيع Treg واستعادة توازن Th17/Treg، بينما تسهل tolDCs تحفيز Treg المحدد للمستضد وتثبط استجابات خلايا T الفعالة. تظهر كلا النوعين من الخلايا هجرة مستهدفة إلى مواقع الالتهاب، مما يعزز فعاليتها العلاجية. يؤكد النقاش على إمكانيات هذه العلاجات الخلوية التوليروجينية في إعادة ضبط الاستجابات المناعية الشاذة في AIT، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية مبتكرة تعالج علم الأمراض المناعية الأساسية بدلاً من مجرد تخفيف الأعراض.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1698027
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41789058
Publication Date: 2026-02-18
Author(s): Ting Peng et al.
Primary Topic: Thyroid Disorders and Treatments
Overview
The section provides an overview of autoimmune thyroiditis (AIT), particularly Hashimoto’s thyroiditis, highlighting its characteristics as an organ-specific autoimmune disorder characterized by lymphocytic infiltration, autoantibody production, and thyroid dysfunction. While conventional hormone replacement therapy addresses hypothyroidism, it does not rectify the underlying immune dysregulation. Preclinical models of experimental autoimmune thyroiditis (EAT) indicate that cell-based therapies can effectively mitigate inflammatory responses, restore the Th17/Treg balance, and prevent follicular destruction. The review emphasizes recent advancements in tolerogenic cellular therapies, such as mesenchymal stem cells (MSCs), regulatory T cells (Tregs), and tolerogenic dendritic cells (tolDCs), which show promise in reestablishing immune homeostasis through various immunomodulatory mechanisms.
The conclusion underscores that current treatments for AIT are primarily palliative, lacking in addressing the disease’s immunopathogenic roots. Tolerogenic cell-based therapies have shown potential in recalibrating immune responses, with MSCs providing anti-inflammatory effects, Tregs enforcing peripheral tolerance, and tolDCs facilitating antigen-specific Treg induction. However, challenges remain, including the need for systematic validation of combinatorial strategies, the establishment of standardized animal models, and the assessment of long-term safety and immunogenicity of these therapies. The authors advocate for a structured approach to advance these therapies toward clinical application, emphasizing the need for mechanistic optimization and rigorous early-phase trials to transition from symptom management to durable immunomodulation in AIT.
Introduction
The introduction of the paper discusses Hashimoto’s thyroiditis (HT), a common autoimmune thyroiditis characterized by chronic lymphocytic infiltration and the production of autoantibodies that impair thyroid function. The pathological features include the destruction of thyroid follicular architecture, leading to glandular hypertrophy, fibrotic remodeling, and reduced hormone synthesis, often resulting in clinical hypothyroidism. Despite extensive research, the immunopathological mechanisms of autoimmune thyroiditis (AIT) remain incompletely understood, although a multifactorial etiology involving genetic variants, environmental factors, and disrupted cytokine signaling is supported by evidence.
The familial aggregation of autoimmune thyroid disorders suggests a heritable susceptibility, indicating that both genetic and environmental factors contribute to disease onset and progression. Current treatments primarily focus on symptom management, with lifelong levothyroxine therapy being the standard for maintaining euthyroid status. However, the development of disease-modifying immunotherapies remains elusive, a challenge also seen in other autoimmune conditions such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. The review aims to explore the immunoregulatory roles and potential therapeutic applications of tolerogenic cellular therapies in the context of AIT.
Discussion
The discussion section of the research paper elucidates the immunopathogenic mechanisms underlying autoimmune thyroiditis (AIT), emphasizing the critical imbalance between Th17 and regulatory T cells (Tregs). The Th17 cells, characterized by the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-17, contribute to tissue-destructive inflammation, while Tregs, marked by FoxP3 expression, exert immunosuppressive effects through cytokines like IL-10 and TGF-β. A persistent imbalance in this Th17/Treg axis correlates with disease severity in both Hashimoto’s thyroiditis patients and experimental models. Notably, the NAD+-dependent histone deacetylase SIRT1 has been identified as a key player in Treg dysfunction by promoting the deacetylation of FoxP3, thereby compromising Treg activity. Pharmacological inhibition of SIRT1 has shown promise in restoring Treg function and enhancing immune suppression, highlighting potential therapeutic avenues.
The section further explores the role of mesenchymal stem cells (MSCs) and tolerogenic dendritic cells (tolDCs) in modulating immune responses in AIT. MSCs exhibit immunomodulatory properties by secreting factors that promote Treg expansion and restore the Th17/Treg balance, while tolDCs facilitate antigen-specific Treg induction and suppress effector T cell responses. Both cell types demonstrate targeted migration to inflammatory sites, enhancing their therapeutic efficacy. The discussion underscores the potential of these tolerogenic cell-based therapies to recalibrate aberrant immune responses in AIT, paving the way for innovative treatment strategies that address the underlying immunopathology rather than merely alleviating symptoms.