DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-07333-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39809747
تاريخ النشر: 2025-01-14
المؤلف: Weihong Song وآخرون
الموضوع الرئيسي: علامات الالتهاب والمسارات
نظرة عامة
تلعب الالتهابات العصبية دورًا كبيرًا في مسببات مرض باركنسون (PD)، حيث تسهم الميكروغليا النشطة وتسلل خلايا المناعة الطرفية في فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية. تبحث هذه الدراسة في دور مستقبل التحفيز المعبر عنه على خلايا المايلويد-1 (TREM-1) في مرض باركنسون باستخدام نموذج فأر مستحث بواسطة هيدروكلوريد 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-تتراهيدروبيريدين (MPTP). تكشف النتائج أن التعرض لـ MPTP يؤدي إلى زيادة في المونوسيتات الطرفية، وأن حذف هذه المونوسيتات يوفر حماية ضد السمية العصبية المستحثة بواسطة MPTP في المادة السوداء الجزء المضغوط (SNpc).
علاوة على ذلك، أدى كل من التثبيط الجيني والدوائي لـ TREM-1 إلى تقليل تسلل المونوسيتات، وانخفاض الالتهابات العصبية، والحفاظ على الخلايا العصبية الدوبامينية، مما حسن بشكل جماعي من الوظيفة الحركية. بالإضافة إلى ذلك، أدى نقل المونوسيتات المعبرة عن TREM-1 من فئران نموذج مرض باركنسون إلى فئران naive إلى تلف عصبي وعيوب حركية. تبرز هذه النتائج الدور المحوري للمونوسيتات الطرفية وTREM-1 في تقدم مرض باركنسون، مما يشير إلى أن استهداف TREM-1 قد يمثل استراتيجية علاجية واعدة للتخفيف من التنكس العصبي الدوباميني والخلل الحركي المرتبط بمرض باركنسون.
مقدمة
يتميز مرض باركنسون (PD) بالتدهور التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء الجزء المضغوط، مما يؤدي إلى خلل حركي مثل الاهتزازات والصلابة. تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الدور الكبير للالتهابات في مرض باركنسون، وخاصةً دور الاستجابات المناعية الطرفية. يتفاعل الجهاز العصبي المركزي، الذي كان يُعتقد سابقًا أنه محمي من المناعة، بنشاط مع الجهاز المناعي الطرفي، حيث تسهم السيتوكينات الالتهابية والخلايا المايلويدية، بما في ذلك المونوسيتات، في علم الأمراض للمرض. تبحث هذه الدراسة في دور مستقبل التحفيز المعبر عنه على خلايا المايلويد-1 (TREM-1) في نموذج فأر لمرض باركنسون، كاشفة أن TREM-1 يتوسط تجنيد المونوسيتات الالتهابية إلى المادة السوداء، مما يؤدي إلى تفاقم فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية وعيوب الحركة.
تشير النتائج إلى أن تعبير TREM-1 يرتفع استجابةً للالتهابات العصبية، وأن تثبيطه يمكن أن يمنع تسلل المونوسيتات والتلف العصبي اللاحق. على وجه التحديد، توضح الدراسة أن حجب TREM-1 يقلل من مستويات السيتوكينات الالتهابية ويغير ديناميات المونوسيتات، مما يشير إلى أن TREM-1 يلعب دورًا ضارًا في تقدم مرض باركنسون. علاوة على ذلك، تحدد الأبحاث مجموعة فرعية من المونوسيتات التي قد تتمايز إلى ماكروفاجات إصلاح تحت ظروف معينة، مما يبرز تعقيد الاستجابات المناعية في الجهاز العصبي المركزي. بشكل عام، يمثل استهداف TREM-1 طريقًا علاجيًا واعدًا للتخفيف من تقدم مرض باركنسون من خلال تعديل الالتهابات العصبية ونشاط المونوسيتات.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام ذكور فئران TREM-1 knockout (B6/JGpt-Trem1 em1Cd6026 6026/Gpt) وفئران C57BL/6 J من النوع البري (WT)، والتي تزن كل منها 25-30 جرامًا وتبلغ من العمر 8 أسابيع، للتحقيق في دور TREM-1 في عمليات بيولوجية مختلفة. تم إنتاج الفئران knockout بواسطة شركة Gempharmatech، بينما تم الحصول على الفئران من النوع البري من شركة Changzhou Cavens Laboratory Animal. تم الحفاظ على جميع الحيوانات في بيئة خاضعة للرقابة مع ظروف حرارة ورطوبة محددة، وكان لديها وصول غير محدود إلى الطعام والماء.
شمل التصميم التجريبي تحليلات شكلية ومناعية باستخدام عينات تتراوح من 3 إلى 6 فئران، بينما تضمنت الاختبارات السلوكية مجموعات أكبر تتراوح من 6 إلى 16 فأرًا، اعتمادًا على متطلبات الاختبار. من الجدير بالذكر أن تخصيص الفئران إلى المجموعات التجريبية تم بشكل عشوائي، دون تنفيذ العشوائية أو التعمية، ولم يتم استخدام أي طرق إحصائية لتحديد أحجام العينات قبل التجارب.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تؤكد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. من الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن التدخل المطبق يؤدي إلى تحسين قابل للقياس في النتائج المستهدفة، كما يتضح من المقاييس المستخدمة.
علاوة على ذلك، يتضمن القسم تمثيلات رسومية للبيانات، والتي توضح الاتجاهات والأنماط التي تدعم الفرضيات المطروحة في المقدمة. تتم مناقشة النتائج في سياق الأدبيات الموجودة، مع التأكيد على آثارها على الأبحاث المستقبلية والتطبيقات العملية. بشكل عام، تدعم النتائج الادعاءات الأولية وتوفر أساسًا لمزيد من الاستكشاف في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في دور TREM-1 والمونوسيتات الطرفية في إصابة الخلايا العصبية الدوبامينية والخلل الحركي في نموذج فأر لمرض باركنسون (PD) المستحث بواسطة MPTP. التزمت التجارب بالإرشادات الأخلاقية وشملت علاجات متنوعة، بما في ذلك إدارة MPTP وبتيد حجب TREM-1 LP17. تم إجراء تقييمات سلوكية، مثل اختبار الحقل المفتوح، واختبار الروتارود، واختبار العمود، لتقييم الوظيفة الحركية، مما يكشف عن عيوب كبيرة في الفئران المعالجة بـ MPTP مقارنةً بالمجموعة الضابطة. أشارت تحليلات المناعة الفلورية وWestern blot إلى انخفاض ملحوظ في الخلايا العصبية الإيجابية لـ هيدروكسيل التيروزين (TH) وزيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية (IL-6، IL-1β، TNF-α) في المادة السوداء الجزء المضغوط (SNpc) لفئران نموذج مرض باركنسون.
أظهرت الدراسة أيضًا أن استنفاد المونوسيتات عبر حويصلات الكلودرونات خفف من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية وحسن الوظيفة الحركية، مما يشير إلى أن المونوسيتات المتسللة تسهم في الالتهابات العصبية وإصابة الخلايا العصبية في مرض باركنسون. من الجدير بالذكر أن تعبير TREM-1 كان مرتفعًا في المونوسيتات الطرفية وSNpc لفئران نموذج مرض باركنسون، مما ي implicating دوره في تقدم المرض. منح الحذف الجيني لـ TREM-1 في خلايا المايلويد حماية ضد التنكس العصبي المستحث بواسطة MPTP وعيوب الحركة. أدى التثبيط الدوائي لـ TREM-1 باستخدام LP17 إلى تقليل تسلل المونوسيتات، ومستويات السيتوكينات الالتهابية، وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يبرز إمكانية استهداف TREM-1 كاستراتيجية علاجية لمرض باركنسون. بشكل عام، تؤكد النتائج على المشاركة الحرجة للمونوسيتات الطرفية وإشارات TREM-1 في مسببات مرض باركنسون، مما يشير إلى طرق للأبحاث المستقبلية والتدخلات العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-07333-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39809747
Publication Date: 2025-01-14
Author(s): Weihong Song et al.
Primary Topic: Inflammation biomarkers and pathways
Overview
Neuroinflammation plays a significant role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD), with activated microglia and peripheral immune cell infiltration contributing to the loss of dopaminergic neurons. This study investigates the involvement of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) in PD using a 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (MPTP)-induced mouse model. The findings reveal that MPTP exposure leads to an increase in peripheral monocytes, and the deletion of these monocytes offers protection against MPTP-induced neurotoxicity in the substantia nigra pars compacta (SNpc).
Moreover, both genetic and pharmacological inhibition of TREM-1 resulted in reduced monocyte infiltration, decreased neuroinflammation, and preservation of dopaminergic neurons, which collectively improved motor function. Additionally, the transfer of TREM-1-expressing monocytes from PD model mice to naive mice caused neuronal damage and motor deficits. These results highlight the pivotal role of peripheral monocytes and TREM-1 in the progression of PD, suggesting that targeting TREM-1 may represent a promising therapeutic strategy to mitigate dopaminergic neurodegeneration and associated motor dysfunction in PD.
Introduction
Parkinson’s disease (PD) is characterized by the progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, leading to motor dysfunctions such as tremors and rigidity. Recent research highlights the significant role of inflammation in PD, particularly the involvement of peripheral immune responses. The central nervous system, once thought to be immune-privileged, actively interacts with the peripheral immune system, where inflammatory cytokines and myeloid cells, including monocytes, contribute to the disease’s pathology. This study investigates the role of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) in a mouse model of PD, revealing that TREM-1 mediates the recruitment of inflammatory monocytes to the substantia nigra, exacerbating dopaminergic neuron loss and motor deficits.
The findings indicate that TREM-1 expression is upregulated in response to neuroinflammation, and its inhibition can prevent monocyte infiltration and subsequent neuronal damage. Specifically, the study demonstrates that TREM-1 blockade reduces the levels of inflammatory cytokines and alters monocyte dynamics, suggesting that TREM-1 plays a detrimental role in PD progression. Furthermore, the research identifies a subset of monocytes that may differentiate into repair macrophages under certain conditions, highlighting the complexity of immune responses in the CNS. Overall, targeting TREM-1 presents a promising therapeutic avenue for mitigating PD progression by modulating neuroinflammation and monocyte activity.
Methods
In this study, male TREM-1 knockout mice (B6/JGpt-Trem1 em1Cd6026 6026/Gpt) and wild-type (WT) C57BL/6 J mice, both weighing 25-30 g and aged 8 weeks, were utilized to investigate the role of TREM-1 in various biological processes. The knockout mice were generated by Gempharmatech Corporation, while the wild-type mice were sourced from Changzhou Cavens Laboratory Animal Corporation. All animals were maintained in a controlled environment with specific temperature and humidity conditions, and they had unrestricted access to food and water.
The experimental design included morphological and immunofluorescence analyses with sample sizes of 3-6 mice, while behavioral tests involved larger groups ranging from 6 to 16 mice, depending on the test requirements. Notably, the assignment of mice to experimental groups was conducted arbitrarily, without the implementation of randomization or blinding, and no statistical methods were employed to determine the sample sizes prior to the experiments.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that the intervention applied leads to a measurable improvement in the target outcomes, as evidenced by the metrics used.
Furthermore, the section includes graphical representations of the data, which illustrate trends and patterns that support the hypotheses posited in the introduction. The findings are discussed in the context of existing literature, emphasizing their implications for future research and practical applications. Overall, the results substantiate the initial claims and provide a foundation for further exploration in the field.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of TREM-1 and peripheral monocytes in dopaminergic neuron injury and motor dysfunction in a mouse model of Parkinson’s disease (PD) induced by MPTP. The experiments adhered to ethical guidelines and involved various treatments, including the administration of MPTP and the TREM-1 blocking peptide LP17. Behavioral assessments, such as the open field test, rotarod test, and pole test, were conducted to evaluate motor function, revealing significant deficits in MPTP-treated mice compared to controls. Immunofluorescence and Western blot analyses indicated a marked reduction in tyrosine hydroxylase (TH)-positive neurons and increased levels of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1β, TNF-α) in the substantia nigra pars compacta (SNpc) of PD model mice.
The study further demonstrated that monocyte depletion via clodronate liposomes mitigated dopaminergic neuron loss and improved motor function, suggesting that infiltrating monocytes contribute to neuroinflammation and neuronal injury in PD. Notably, TREM-1 expression was elevated in peripheral monocytes and the SNpc of PD model mice, implicating its role in the disease’s progression. Genetic knockout of TREM-1 in myeloid cells conferred protection against MPTP-induced neurodegeneration and motor deficits. Pharmacological inhibition of TREM-1 with LP17 reduced monocyte infiltration, inflammatory cytokine levels, and dopaminergic neuron loss, highlighting the potential of targeting TREM-1 as a therapeutic strategy for PD. Overall, the findings underscore the critical involvement of peripheral monocytes and TREM-1 signaling in the pathogenesis of PD, suggesting avenues for future research and therapeutic interventions.