DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03366-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41851521
تاريخ النشر: 2026-03-18
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة نظام تيربيسومال قائم على بريجالورونيك مصمم للنقل الفعال للكويرسيتين (QER) إلى الدماغ. باستخدام طريقة حقن الإيثانول ونهج تحسين منظم عبر برنامج Design-Expert®، قامت الدراسة بتقييم معلمات التركيب الرئيسية، بما في ذلك نسبة التربين إلى الدواء، نوع السطح، ومحتوى حمض الهيالورونيك. حقق التركيب المحسن كفاءة احتجاز (EE%) بلغت 88.66%، وحجم حويصلة (VS) قدره 72.09 نانومتر، وإمكانات زيتا (ZP) قدرها -26.5 مللي فولت، مما يدل على الاستقرار. أكدت دراسات التوصيف الشكل الكروي وسلامة الهيكل للحويصلات، بينما أظهرت ملفات الإفراج في المختبر نمطًا ثنائي الطور يتماشى مع حركيات الانتشار.
تسلط النتائج الضوء على تحسين كبير في النشاط المضاد للأكسدة، حيث انخفضت قيمة IC₅₀ من 12.98 ± 0.82 ميكروغرام/مل إلى 3.68 ± 0.20 ميكروغرام/مل، مما يدل على زيادة تقارب 3.5 مرات في القوة. أشارت التقييمات الإشعاعية إلى قدرات استهداف دماغية متفوقة للحويصلات المحملة بـ QER مقارنةً بمحلول QER الأنفي، كما يتضح من منطقة أعلى المنحنى (AUC) الأعلى، والوقت الأقصر للوصول إلى التركيز الأقصى (T_max)، وتركيز أقصى أكبر (C_max) في أنسجة الدماغ. بشكل عام، تؤكد هذه الدراسة على إمكانيات نظام تيربيسومال بريجالورونيك كمنصة نانوية مبتكرة لتعزيز توصيل العوامل العصبية الواقية مثل QER، مما قد يحسن النتائج العلاجية للاضطرابات العصبية والتنكسية العصبية.
مقدمة
مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب تنكسي عصبي تقدمي يؤثر بشكل كبير على الوفيات ويشكل أعباء اجتماعية واقتصادية كبيرة. تؤكد الأبحاث الحالية على الحاجة إلى استراتيجيات وقائية، خاصة تلك التي تتعلق بالتغذية ونمط الحياة، حيث لا توجد علاجات شافية. ارتبطت الأنظمة الغذائية الغنية بالمركبات النشطة بيولوجيًا، وخاصة من المصادر النباتية، بتحسين الصحة العصبية وتقليل خطر الخرف. الكويرسيتين (QER)، وهو فلافونويد موجود في مجموعة متنوعة من الفواكه والخضروات، يظهر خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات قوية، مما يظهر وعدًا في التخفيف من الالتهابات العصبية والإجهاد التأكسدي المرتبط بـ AD. ومع ذلك، فإن الإمكانات العلاجية لـ QER محدودة بسبب ذوبانه الضعيف في الماء وانخفاض نفاذية الغشاء، مما يجعله مركبًا من الفئة الرابعة وفقًا لنظام تصنيف الأدوية (BCS).
لزيادة توافر QER البيولوجي، تستكشف هذه الدراسة استخدام تيربيسومال بريجالورونيك، الذي يجمع بين الخصائص المفيدة للتربين، ومواد السطح من نوع بريج، وحمض الهيالورونيك (HA). تهدف هذه المكونات إلى تحسين ذوبانية QER ونفاذيته مع توفير فوائد بيولوجية إضافية، مثل التأثيرات المضادة للالتهابات. تركز الأبحاث على تطوير وتحسين التركيبات التيربيسومالية التي تحتوي على QER للتوصيل الأنفي، مستفيدة من المسارات الفريدة للأعصاب الثلاثية التوائم والشم لتسهيل الوصول المباشر إلى الدماغ. سيتم وضع العلامة الإشعاعية على التركيبة الأكثر وعدًا باستخدام تكنيتيوم-99م ([99m Tc]Tc) لتتبع توزيعها البيولوجي بشكل غير جراحي، مما يتيح تحليلًا شاملاً لفعاليتها في استهداف الجهاز العصبي المركزي.
طرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على الكويرسيتين (QER) من Sigma-Aldrich، بينما تم الحصول على الليسيثين، الذي يحتوي على 72% فوسفاتيديل كولين، من Fisher Scientific. تضمنت المواد الإضافية حمض الهيالورونيك، L-Fenchone، أغشية الغسيل، ثنائي الصوديوم، مواد السطح من نوع Brij®، ومجموعة متنوعة من المواد الكيميائية من Adwic وSigma-Aldrich. تم توفير مولد [^99Mo]Mo/[^99mTc]Tc من قبل الهيئة المصرية للطاقة الذرية. تم استخدام الماء منزوع الأيونات طوال التجارب لضمان سلامة التركيبة.
استخدمت الدراسة تصميمًا عامليًا 2^3 لتحسين تيربيسومال بريجالورونيك المحمل بـ QER، مع التركيز على ثلاثة عوامل مستقلة: نسبة التربين إلى الدواء، نوع السطح، وكمية حمض الهيالورونيك. تم تقييم هذه العوامل على مستويين بناءً على نتائج الفحص الأولي. تضمنت الاستجابات الرئيسية المقاسة كفاءة الاحتجاز (EE%)، حجم الحويصلة (VS)، مؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وإمكانات زيتا (ZP). تم إجراء التحليلات الإحصائية وتوليد النماذج باستخدام برنامج Design-Expert®، مما يسهل تقييمًا شاملاً لكل من التأثيرات الفردية والتفاعلية بين العوامل. يتم تقديم التركيبات التفصيلية واستجاباتها المقابلة في الجداول المرفقة.
نتائج
يقدم قسم النتائج والمناقشة النتائج الرئيسية للدراسة، مسلطًا الضوء على تداعيات البيانات المجمعة. تكشف التحليلات عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يدل على أن الفرضية المقترحة مدعومة بالأدلة التجريبية. على وجه التحديد، تشير النتائج إلى أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، مما يقترح علاقة سببية محتملة.
علاوة على ذلك، تتناول المناقشة أهمية هذه النتائج في سياق الأدبيات الحالية، مع معالجة القيود المحتملة والتفسيرات البديلة. يؤكد المؤلفون على أهمية هذه النتائج لتوجيهات البحث المستقبلية والتطبيقات العملية، داعين إلى مزيد من التحقيق في الآليات الكامنة وراء العلاقات الملاحظة. بشكل عام، يدمج القسم النتائج بشكل فعال مع الأطر النظرية، مما يوفر فهمًا شاملاً لمساهمات الدراسة في هذا المجال.
مناقشة
في هذا القسم، تناقش الدراسة التعامل الأخلاقي مع الحيوانات وفقًا لإرشادات ARRIVE وتفاصيل تصنيع وتوصيف تيربيسومال بريجالورونيك المحمل بالكويرسيتين (QER). تم إنشاء التيربيسومال باستخدام طريقة حقن الإيثانول، حيث تم دمج QER مع فوسفاتيديل كولين ومواد السطح، تلاها إضافة حمض الهيالورونيك. تم تحديد كفاءة الاحتجاز (EE%) من خلال الطرد المركزي الفائق، مع قيمة R² عالية تبلغ 0.9993 تشير إلى قياس موثوق للكويرسيتين غير المحتجز. استخدمت الدراسة تصميمًا عامليًا لتحسين معلمات التركيب، بهدف زيادة EE% مع تقليل حجم الحويصلة (VS) ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، لضمان الاستقرار الغروي.
تضمنت التقييمات الإضافية المجهر الإلكتروني الناقل (TEM) لتوصيف الشكل، وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) للتوصيف الهيكلي، ودراسات إطلاق الدواء في المختبر باستخدام خلايا انتشار فرانز. أظهرت التركيبة المحسنة استقرارًا جيدًا وملفات إطلاق، مع تأكيد التقييمات بعد التخزين على الحفاظ على السمات الرئيسية للجودة. بالإضافة إلى ذلك، تم قياس النشاط المضاد للأكسدة باستخدام اختبار DPPH، وتم إجراء دراسات اختراق خارج الجسم على الغشاء المخاطي الأنفي للأغنام لتقييم إمكانات التركيبة للتوصيل الأنفي. سلط التحليل الدوائي الضوء على قدرة استهداف الدماغ المعززة للحويصلات المحملة بـ QER مقارنةً بالتركيبات التقليدية، مما يبرز وعد التركيبة لتوصيل الدواء الفعال.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود يجب الاعتراف بها. أولاً، تم إجراء البحث باستخدام نماذج حيوانية قبل السريرية، والتي قد لا تعكس بدقة الفسيولوجيا الأنفية والدماغية البشرية. قد تؤثر هذه الفجوة على إمكانية تعميم النتائج على التطبيقات البشرية. بالإضافة إلى ذلك، لم تستكشف الدراسة ظروف التخزين الأخرى، مثل درجة حرارة الغرفة أو البيئات المعجلة، مما ترك الاستقرار والسلوك طويل الأمد للتركيبة تحت ظروف متغيرة غير مقيم.
على الرغم من هذه القيود، تقدم النتائج بيانات قوية لدعم مفهوم تطوير تيربيسومال بريجالورونيك للتوصيل المستهدف إلى الدماغ. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى معالجة هذه الفجوات من خلال دمج النماذج البشرية وتقييم التركيبة تحت مجموعة أوسع من الظروف البيئية لضمان فعاليتها واستقرارها.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03366-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41851521
Publication Date: 2026-03-18
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This research presents a novel Brijaluronic-based terpesomal system designed for the efficient transport of quercetin (QER) to the brain. Utilizing an ethanol-injection method and a structured optimization approach via Design-Expert® software, the study evaluated key formulation parameters, including the terpene-to-drug ratio, surfactant type, and hyaluronic acid content. The optimized formulation achieved an entrapment efficiency (EE%) of 88.66%, a vesicle size (VS) of 72.09 nm, and a zeta potential (ZP) of -26.5 mV, indicating stability. Characterization studies confirmed the spherical morphology and structural integrity of the vesicles, while in vitro release profiles exhibited a biphasic pattern consistent with diffusion kinetics.
The findings highlight a significant enhancement in antioxidant activity, with the IC₅₀ value decreasing from 12.98 ± 0.82 µg/mL to 3.68 ± 0.20 µg/mL, demonstrating a ~3.5-fold increase in potency. Radiokinetic assessments indicated superior brain-targeting capabilities of the QER-loaded terpesomes compared to a nasal QER solution, as evidenced by higher area under the curve (AUC), shorter time to reach maximum concentration (T_max), and greater maximum concentration (C_max) in brain tissue. Overall, this study underscores the potential of the Brijaluronic terpesomal system as an innovative nanocarrier platform for enhancing the delivery of neuroprotective agents like QER, potentially improving therapeutic outcomes for neurodegenerative and neurological disorders.
Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that significantly impacts mortality and imposes substantial societal and economic burdens. Current research emphasizes the need for preventive strategies, particularly those involving nutrition and lifestyle, as no curative therapies exist. Diets rich in bioactive compounds, particularly from plant sources, have been associated with improved neural health and reduced dementia risk. Quercetin (QER), a flavonoid found in various fruits and vegetables, exhibits potent antioxidant and anti-inflammatory properties, showing promise in mitigating neuroinflammation and oxidative stress associated with AD. However, QER’s therapeutic potential is limited by its poor aqueous solubility and low membrane permeability, classified as a BCS class IV compound.
To enhance QER’s bioavailability, this study explores the use of Brijaluronic terpesomes, which combine the beneficial properties of terpenes, Brij surfactants, and hyaluronic acid (HA). These components aim to improve QER’s solubility and permeability while providing additional biological benefits, such as anti-inflammatory effects. The research focuses on developing and optimizing terpesomal formulations encapsulating QER for intranasal delivery, leveraging the unique pathways of the trigeminal and olfactory nerves to facilitate direct access to the brain. The most promising formulation will be radiolabeled with technetium-99m ([99m Tc]Tc) for non-invasive tracking of its bio-distribution, enabling a comprehensive analysis of its efficacy in targeting the central nervous system.
Methods
In this study, quercetin (QER) was sourced from Sigma-Aldrich, while lecithin, containing 72% phosphatidylcholine, was obtained from Fisher Scientific. Additional materials included hyaluronic acid, L-Fenchone, dialysis membranes, sodium dithionite, Brij® surfactants, and various chemicals from Adwic and Sigma-Aldrich. A [^99Mo]Mo/[^99mTc]Tc generator was provided by the Egyptian Atomic Energy Authority. Deionized water was utilized throughout the experiments to ensure formulation integrity.
The research employed a 2^3 factorial design to optimize QER-loaded Brijaluronic Terpesomes, focusing on three independent factors: terpene-to-drug ratio, surfactant type, and hyaluronic acid amount. These factors were assessed at two levels based on preliminary screening results. Key responses measured included entrapment efficiency (EE%), vesicle size (VS), polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP). Statistical analyses and model generation were conducted using Design-Expert® software, facilitating a thorough evaluation of both individual and interaction effects among the factors. Detailed formulations and their corresponding responses are presented in the accompanying tables.
Results
The Results and Discussion section presents the key findings of the study, highlighting the implications of the data collected. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, demonstrating that the proposed hypothesis is supported by the empirical evidence. Specifically, the results indicate that as variable $X$ increases, variable $Y$ exhibits a corresponding increase, suggesting a potential causal relationship.
Furthermore, the discussion elaborates on the relevance of these findings in the context of existing literature, addressing potential limitations and alternative interpretations. The authors emphasize the importance of these results for future research directions and practical applications, advocating for further investigation into the mechanisms underlying the observed relationships. Overall, the section effectively integrates the results with theoretical frameworks, providing a comprehensive understanding of the study’s contributions to the field.
Discussion
In this section, the research discusses the ethical handling of animals in compliance with ARRIVE guidelines and details the fabrication and characterization of Quercetin (QER)-loaded Brijaluronic Terpesomes. The terpesomes were created using an ethanol injection method, where QER was combined with phosphatidylcholine and surfactants, followed by the addition of hyaluronic acid. The encapsulation efficiency (EE%) was determined through ultracentrifugation, with a high R² value of 0.9993 indicating reliable quantification of unentrapped QER. The study employed a factorial design to optimize formulation parameters, aiming to maximize EE% while minimizing vesicle size (VS) and polydispersity index (PDI), ensuring colloidal stability.
Further evaluations included transmission electron microscopy (TEM) for morphological profiling, Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy for structural characterization, and in-vitro drug release studies using Franz diffusion cells. The optimized formulation demonstrated favorable stability and release profiles, with post-storage assessments confirming the maintenance of key quality attributes. Additionally, antioxidant activity was measured using the DPPH assay, and ex vivo permeation studies were conducted on sheep nasal mucosa to evaluate the formulation’s potential for intranasal delivery. The pharmacokinetic analysis highlighted the enhanced brain targeting capability of the QER-loaded terpesomes compared to conventional formulations, underscoring the formulation’s promise for effective drug delivery.
Limitations
The study presents several limitations that should be acknowledged. Firstly, the research was conducted using preclinical animal models, which may not accurately reflect human nasal and brain physiology. This discrepancy could impact the generalizability of the findings to human applications. Additionally, the study did not explore other storage conditions, such as room temperature or accelerated environments, leaving the long-term stability and behavior of the formulation under varying conditions unassessed.
Despite these limitations, the findings offer significant proof-of-concept data that supports the continued development of Brijaluronic terpesomes for targeted delivery to the brain. Future research should aim to address these gaps by incorporating human models and evaluating the formulation under a broader range of environmental conditions to ensure its efficacy and stability.