DOI: https://doi.org/10.1007/s10544-024-00695-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38189892
تاريخ النشر: 2024-01-08
المؤلف: Yanan Mao وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تتناول هذه الدراسة الحاجة الملحة لتدخلات فعالة في إدارة الألم لتعزيز جودة الحياة، خاصة في سياق طرق الحقن التقليدية التي يمكن أن تسبب عدم الراحة والقلق. تقدم الدراسة نظام ميكرونيدل (MN) قابل للذوبان يتكون من مصفوفة مركبة من بولي فينيل بيروليدون (PVP)، بولي فينيل كحول (PVA)، وهيالورونات الصوديوم (HA) لتوصيل هيدروكلوريد الليدوكائين (LidH). تم تصنيف الـ MNs من حيث الشكل والحجم والخصائص الميكانيكية، مما يظهر أنه عند إدخالها في الجلد، تذوب الـ MNs بسرعة، مما يسهل انتشار الـ LidH في الأنسجة الأعمق من خلال القنوات الدقيقة التي أنشأتها الـ MNs.
تشير النتائج إلى أن الـ LidH MNs توفر تخديرًا فعالًا يستمر حتى 8 ساعات، مع بداية سريعة وإطلاق مستمر للمخدر. كما تعمل الـ MNs كخزان للدواء، مما يعزز التأثير المخدر المحلي من خلال امتصاص السائل بين الخلايا. علاوة على ذلك، أكدت تقييمات قطع الأنسجة والتقييمات السمية الخلوية في المختبر الملف الشخصي الآمن الحيوي المواتي للرقعة المطورة من الـ MNs. بشكل عام، تقدم هذه الدراسة طريقة واعدة وآمنة لتحقيق تخدير محلي مطول باستخدام ميكرونيدلز قابلة للذوبان، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في استراتيجيات إدارة الألم.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الطبيعة متعددة الأوجه للألم وطرق التخدير المحلي المختلفة، مع تسليط الضوء على قيود العلاجات الحالية مثل الإدارة الفموية، الضمادات التجارية، الأيونتوفوريسيس، والحقن تحت الجلد. تقدم كل طريقة تحديات، بما في ذلك الأيض الأولي، بداية بطيئة، عدم راحة المريض، والحاجة إلى إدارة ماهرة. يؤكد المؤلفون على الحاجة السريرية لنظام تخدير محلي مثالي يكون فعالًا وسريعًا وأقل ألمًا وسهل الاستخدام.
تُقدم الميكرونيدلز (MNs) كحل واعد لتوصيل الأدوية عبر الجلد نظرًا لطبيعتها الأقل توغلاً والألم المنخفض مقارنة بالإبر تحت الجلد التقليدية. تركز الدراسة على تطوير ميكرونيدلز محملة بهيدروكلوريد الليدوكائين (LidH MNs) لتعزيز توصيل الليدوكائين، وهو مخدر موضعي شائع. من خلال استخدام تقنية تشكيل دقيقة مع مواد متوافقة حيويًا مثل بولي فينيل بيروليدون (PVP)، بولي فينيل كحول (PVA)، وهيالورونات الصوديوم (HA)، تهدف الباحثون إلى تحسين تحميل الدواء وإطالة تأثير التخدير. تم تصميم الـ MNs لتذوب بسرعة عند الإدخال، مما يسهل إطلاق الدواء بسرعة واختراق الأنسجة الأعمق، بينما تعمل الرقعة الخلفية كخزان لتخدير مستمر. يتم تقييم فعالية هذا النهج من خلال الاختبارات في المختبر وفي الجسم الحي.
طرق
تحدد قسم الطرق الموافقة الأخلاقية والمواد المستخدمة في الدراسة. تم الموافقة على جميع التجارب الحيوانية من قبل لجنة أخلاقيات الحيوانات التجريبية في مركز أبحاث وتطوير الأدوية Eyoung ولجنة أخلاقيات الحيوانات في جامعة Zhejiang Sci-Tech، مع الالتزام بدليل رعاية واستخدام الحيوانات المختبرية.
تشمل المواد المستخدمة هيدروكلوريد الليدوكائين (LidH، 98%)، بولي فينيل بيروليدون (PVP، الوزن الجزيئي = 1,300 كيلودالتون)، بولي فينيل كحول (PVA، نوع 1788)، كلوريد الصوديوم (NaCl)، محلول الفورمالديهايد (36.0%)، ورودامين B (RhB)، المأخوذة من شركة Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd. تم الحصول على هيالورونات الصوديوم (HA، 95%) من شركة McLean Biochemical Technology Co., Ltd. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على كريم LidH (25 ملغ ليدوكائين لكل جرام) من مجموعة Tongfang Pharmaceutical Group Co. LTD. شملت المواد الكيميائية الأخرى وسط Eagle المعدل من Dulbecco (DMEM) من شركة ThermoFisher Scientific Co.، حلول هضم الخلايا، ومجموعات متنوعة من شركة Shanghai Beyotime Biotechnology Co., Ltd. تم الحصول على الخلايا الليفية الفأرية (L929) من الأكاديمية الصينية للعلوم، وتم توفير إناث الفئران من نوع Sprague Dawley (SD) من قبل شركة Zhejiang Eyoung Pharmaceutical Research and Development Co., Ltd.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تصنيع رقع ميكرونيدل (MNs) محملة بالليدوكائين (LidH) باستخدام تقنية تشكيل دقيقة، تضمين البوليمرات مثل PVP وPVA وHA بنسب مختلفة. أظهرت الـ MNs خصائص ميكانيكية مواتية، حيث تجاوزت قيم الصلابة 0.1 نيوتن/إبرة، مما يشير إلى قوة كافية لاختراق الجلد. كانت الرقع فعالة في إنشاء قنوات دقيقة في جلد الخنازير، مما يسهل توصيل الدواء دون وجود مادة متبقية كبيرة على سطح الجلد. أظهرت اختبارات الاستقرار أن محتوى الدواء ظل فوق 97% على مدى أربعة أسابيع، وأشارت دراسات إطلاق الدواء في المختبر إلى أنه يمكن إطلاق أكثر من 90% من الـ LidH خلال ساعة واحدة، مما يتفوق بشكل كبير على التركيبات الكريمية التقليدية.
كشفت اختبارات تخفيف الألم في الجسم الحي باستخدام نموذج الألم المستحث بالفورمالين أن الـ LidH MNs قدمت تخفيفًا أفضل للألم مقارنةً بكل من الـ MNs الفارغة وكريم الـ LidH، مع بداية سريعة للعمل وتأثيرات تخدير مستمرة تستمر حتى ثماني ساعات. أكدت تقييمات عتبات الألم الميكانيكية أن الـ MNs حسنت بشكل كبير عتبات حساسية الألم في الفئران المعالجة. أشارت تقييمات التوافق الحيوي إلى أن الـ MNs كانت غير سامة للخلايا، مع عدم وجود استجابات التهابية ملحوظة في التحليلات النسيجية. بشكل عام، تمثل الـ LidH MNs المطورة نهجًا واعدًا لتوصيل الأدوية عبر الجلد وتخفيف الألم لفترة طويلة، مما يظهر كلاً من الفعالية العالية والسلامة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10544-024-00695-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38189892
Publication Date: 2024-01-08
Author(s): Yanan Mao et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This research addresses the pressing need for effective pain management interventions to enhance quality of life, particularly in the context of traditional injection methods that can induce discomfort and anxiety. The study introduces a novel dissolving microneedle (MN) system composed of a composite matrix of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), and sodium hyaluronate (HA) for the delivery of lidocaine hydrochloride (LidH). The MNs were characterized in terms of morphology, size, and mechanical properties, demonstrating that upon insertion into the skin, the MNs dissolve rapidly, facilitating the diffusion of LidH into deeper tissue through microchannels created by the MNs.
The findings indicate that the LidH MNs provide effective analgesia lasting up to 8 hours, with a rapid onset and sustained release of the anesthetic. The MNs also serve as a drug reservoir, enhancing the local anesthetic effect through the absorption of interstitial fluid. Furthermore, tissue sectioning and in vitro cytotoxicity assessments confirmed the favorable biosafety profile of the developed MNs patch. Overall, this study presents a promising and safe method for achieving prolonged local analgesia using dissolving microneedles, marking a significant advancement in pain management strategies.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the multifaceted nature of pain and the various methods of local analgesia, highlighting the limitations of current treatments such as oral administration, commercial dressings, iontophoresis, and subcutaneous injections. Each method presents challenges, including first-pass metabolism, slow onset, patient discomfort, and the need for skilled administration. The authors emphasize the clinical need for an ideal local anesthesia system that is effective, rapid, minimally painful, and easy to use.
Microneedles (MNs) are presented as a promising solution for transdermal drug delivery due to their minimally invasive nature and reduced pain compared to traditional hypodermic needles. The study focuses on the development of lidocaine hydrochloride-loaded polymer MNs (LidH MNs) to enhance the delivery of lidocaine, a common local anesthetic. By utilizing a micromolding technique with biocompatible materials such as polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), and sodium hyaluronate (HA), the researchers aim to improve drug loading and prolong the anesthetic effect. The MNs are designed to dissolve rapidly upon insertion, facilitating quick drug release and deeper tissue penetration, while the back patching serves as a reservoir for sustained analgesia. The efficacy of this approach is evaluated through in vitro and in vivo testing.
Methods
The methods section outlines the ethical approval and materials used in the study. All animal experiments were sanctioned by the Experimental Animal Ethics Committee of the Eyoung Pharmaceutical Research and Development Centre and the Zhejiang Sci-Tech University Laboratory Animal Ethics Committee, adhering to the Laboratory Animal Care and Use Guide.
The materials utilized include Lidocaine hydrochloride (LidH, 98%), polyvinylpyrrolidone (PVP, molecular weight = 1,300 kDa), polyvinyl alcohol (PVA, 1788 type), sodium chloride (NaCl), formaldehyde solution (36.0%), and rhodamine B (RhB), sourced from Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd. Sodium hyaluronate (HA, 95%) was obtained from McLean Biochemical Technology Co., Ltd. Additionally, LidH cream (25 mg lidocaine per gram) was acquired from Tongfang Pharmaceutical Group Co. LTD. Other reagents included Dulbecco’s modified Eagle medium (DMEM) from ThermoFisher Scientific Co., cell digestion solutions, and various kits from Shanghai Beyotime Biotechnology Co., Ltd. Mouse fibroblasts (L929) were sourced from the Chinese Academy of Sciences, and Sprague Dawley (SD) female rats were provided by Zhejiang Eyoung Pharmaceutical Research and Development Co., Ltd.
Discussion
In this study, microneedle (MNs) patches loaded with lidocaine (LidH) were fabricated using a micro-molding technique, incorporating polymers such as PVP, PVA, and HA in various ratios. The MNs demonstrated favorable mechanical properties, with hardness values exceeding 0.1 N/needle, indicating sufficient strength for skin penetration. The patches were effective in creating micro-pore channels in porcine skin, facilitating drug delivery without significant residual material on the skin surface. Stability tests showed that the drug content remained above 97% over four weeks, and in vitro drug release studies indicated over 90% of LidH could be released within one hour, significantly outperforming traditional cream formulations.
In vivo analgesia tests using a formalin-induced pain model revealed that the LidH MNs provided superior pain relief compared to both blank MNs and LidH cream, with a rapid onset of action and sustained analgesic effects lasting up to eight hours. Mechanical pain threshold assessments further confirmed that the MNs significantly improved pain sensitivity thresholds in treated rats. Biocompatibility evaluations indicated that the MNs were non-cytotoxic, with no significant inflammatory responses observed in histological analyses. Overall, the developed LidH MNs represent a promising approach for effective transdermal drug delivery and long-lasting analgesia, demonstrating both high efficacy and safety.