DOI: https://doi.org/10.1007/s12247-025-10365-1
تاريخ النشر: 2026-02-06
المؤلف: Sahar M. Fayez وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة تطوير الإسفنجات النانوية البوليمرية (NSs) الهيدروجيل لتوصيل الفوريكونازول (VRC) والكركمين (CRM) كعلاج مضاد للفطريات مشترك. كانت التركيبة تهدف إلى تعزيز ذوبان الدواء وترسيب الجلد مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بـ VRC. باستخدام تصميم كامل للعوامل 3²، تم تحديد التركيبة المثلى للإسفنج النانوي (ONS)، والتي تتكون من 0.5% من السليلوز الإيثيلي (EC) و0.5% من الكحول البولي فينيل (PVA)، والتي أظهرت خصائص ملائمة مثل حجم الجسيمات 155.47 ± 4.65 نانومتر، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI) 0.34 ± 0.02، وكفاءة احتجاز الدواء (EE%) 72.31 ± 3.42%.
تم دمج ONS مع CRM بنسب مختلفة لإنشاء ثلاثة هيدروجيل إسفنج نانوي مشترك (C1 وC2 وC3)، حيث أظهر C2 (2:1 VRC:CRM) أقوى نشاط مضاد للفطريات ضد *Candida albicans*، مع تحسينات بمقدار 2.91 مرة و4.16 مرة في الفعالية مقارنة بـ C1 وC3، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، عزز C2 ترسيب الجلد للأدوية بمقدار 2.25 مرة لـ VRC و3.50 مرة لـ CRM مقارنة بالهيدروجيل التقليدي. أكدت الدراسات الحية أن هيدروجيل C2 قلل بشكل كبير من الحمل الفطري وعزز الشفاء النسيجي الكامل، متفوقًا على التعليق الفموي لـ VRC وCRM. تشير هذه النتائج إلى أن تركيبة الهيدروجيل المعتمدة على NS هي نظام توصيل موضعي واعد للعلاج المشترك المضاد للفطريات، مما يستدعي مزيدًا من التقييم السريري للسلامة والفعالية في البشر.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الفوريكونازول (VRC)، وهو عامل مضاد للفطريات من الخط الأول فعال ضد أنواع الكانديدا والأسبيرجيلوس، وآلية عمله، التي تتضمن تثبيط إنزيم 14α-ستيرول ديميثيلاز المعتمد على السيتوكروم P450. على الرغم من فعاليته، يرتبط VRC بآثار جانبية كبيرة وذوبان مائي منخفض، مما يؤدي إلى توافر حيوي غير منتظم. يُقترح الكركمين (CRM)، وهو عشب أظهر نشاطًا مضادًا للفطريات، خاصة ضد *Candida albicans*، كشريك تآزري لـ VRC بسبب قدرته على تعزيز الفعالية المضادة للفطريات وتخفيف الآثار الجانبية لـ VRC. تهدف العلاج المشترك إلى استغلال آليات العمل التكميلية، مما قد يحسن نتائج العلاج.
تستكشف الورقة أيضًا استخدام تكنولوجيا النانو لتعزيز توصيل كل من VRC وCRM، مع تسليط الضوء على قيود التركيبات النانوية الحالية مثل الاستقرار المنخفض وإطلاق الدواء غير المنضبط. تم تقديم الإسفنجات النانوية (NSs) كبديل واعد، حيث تقدم مزايا مثل الاستقرار الأعلى، وإطلاق الدواء المنضبط، والقدرة على احتواء كل من الأدوية المحبة للماء والكارهة للماء. تفصل الدراسة تطوير NSs البوليمرية باستخدام السليلوز الإيثيلي، والكحول البولي فينيل، وثنائي كلورو الميثان، تليها صياغة الهيدروجيل التي تتضمن VRC وCRM. تهدف الدراسة إلى تقييم هيدروجيل NS المشترك من حيث ذوبانه، وترسيب الجلد، والفعالية المضادة للفطريات، مما يمثل نهجًا جديدًا في التوصيل الموضعي لهذه العوامل.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في دراستهم حول صياغة الجسيمات النانوية. تم الحصول على الفوريكونازول (VRC) من شركة مش برمير للصناعات الدوائية في مصر، بينما تم شراء الكركمين (CRM) والكحول البولي فينيل (PVA) من سيغما-ألدريتش، الولايات المتحدة الأمريكية. تم الحصول على مواد كيميائية إضافية، بما في ذلك ثنائي كلورو الميثان (DCM)، والسليلوز الإيثيلي (EC)، وثلاثي إيثانول أمين، وكاربوبول® 934، من شركة النصر للكيماويات الدوائية. تم الحصول على سلالة الفطريات المستخدمة في التجربة، *Candida albicans* ATCC 10,231، من قسم الميكروبيولوجيا والمناعة في جامعة 6 أكتوبر، مصر.
استخدم التصميم التجريبي نهج 3^2 الكامل لتقييم تأثير المتغيرات المستقلة على استجابات مختلفة، باستخدام برنامج Design Expert (الإصدار 7، Stat-Ease Inc.، الولايات المتحدة الأمريكية). كانت العوامل المستقلة التي تم التحقيق فيها هي النسب المتغيرة من EC (المشار إليها بـ $X_1$) وPVA (المشار إليها بـ $X_2$). تضمنت الاستجابات المقاسة العائد الإنتاجي ($Y_1$: PY)، وحجم الجسيمات ($Y_2$: PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد ($Y_3$: PDI)، والجهد الزتاوي ($Y_4$: Zp)، وكفاءة الاحتجاز ($Y_5$: EE). يتم تلخيص التركيبات المحددة والاستجابات المقاسة المقابلة في الجدول 1.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضية الأساسية. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05. على وجه التحديد، أظهرت البيانات زيادة في المتغير المعني، تم قياسها كفرق متوسط قدره X وحدات، مقارنة بمجموعة التحكم.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج في سياق الأدبيات الحالية. تتماشى النتائج مع الدراسات السابقة التي تشير إلى أن التدخلات المماثلة تحقق آثارًا إيجابية، مما يعزز صحة البحث الحالي. تم الاعتراف بحدود الدراسة، بما في ذلك حجم العينة والانحيازات المحتملة، والتي قد تؤثر على قابلية تعميم النتائج. تم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف هذه النتائج بشكل أكبر ومعالجة القيود المحددة.
مناقشة
في هذا القسم، تناقش الدراسة إعداد وتوصيف الإسفنجات النانوية المحملة بالفوريكونازول (VRC) وإدماجها اللاحق في الهيدروجيل للتطبيقات المضادة للفطريات. تم حساب العائد الإنتاجي (PY%) للإسفنجات النانوية باستخدام الصيغة:
\[
\text{العائد الإنتاجي (\%)} = \frac{\text{الكتلة الفعلية للإسفنجات النانوية}}{\text{الكتلة النظرية (بوليمر + دواء)}} \times 100\%
\]
أشارت النتائج إلى أن PY% تراوحت من 49.50 ± 3.06% إلى 74.60 ± 1.68%، مع تأثير تركيز السليلوز الإيثيلي (EC) بشكل كبير على العائد (p = 0.0006). بالإضافة إلى ذلك، قامت الدراسة بقياس حجم الجسيمات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، والجهد الزتاوي (ZP) باستخدام تشتت الضوء الديناميكي، مما كشف أن PS تراوح من 155.47 ± 4.65 نانومتر إلى 2187.67 ± 24.36 نانومتر، بينما تراوحت قيم ZP من -17.23 ± 2.07 مللي فولت إلى -26.96 ± 1.52 مللي فولت. كما تم تقييم كفاءة الاحتجاز (EE%)، حيث أظهرت قيمًا تتراوح بين 58.48 ± 2.73% و80.33 ± 4.05%، مع تأثير تركيزات كل من EC والكحول البولي فينيل (PVA) بشكل كبير على EE%.
تم اختيار التركيبة المثلى للإسفنج النانوي (OCNS) بناءً على خصائصها المرغوبة، بما في ذلك الحد الأدنى من PS وPDI، والحد الأقصى من PY% وZP وEE%. تم تقييم الفعالية المضادة للفطريات لهيدروجيل OCNS ضد *Candida albicans* باستخدام طريقة انتشار الأقراص، مما أظهر تثبيطًا كبيرًا لنمو الفطريات، خاصة مع التركيبة التي تحتوي على نسبة 2:1 من VRC إلى الكركمين (CRM). استخدمت الدراسة أيضًا تقنيات تحليلية متنوعة، بما في ذلك المسح الحراري التفاضلي (DSC) وطيف الأشعة تحت الحمراء باستخدام تحويل فورييه (FTIR)، لتقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية واستقرار التركيبات، مما يضمن قدرتها على تقديم علاج موضعي فعال مضاد للفطريات.
DOI: https://doi.org/10.1007/s12247-025-10365-1
Publication Date: 2026-02-06
Author(s): Sahar M. Fayez et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This study investigates the development of polymeric nanosponges (NSs) hydrogel for the topical delivery of voriconazole (VRC) and curcumin (CRM) as a combined antifungal therapy. The formulation aimed to enhance drug solubility and skin deposition while minimizing the side effects associated with VRC. Utilizing a 3² full factorial design, the optimized nanosponge (ONS) formulation was identified, consisting of 0.5% ethyl cellulose (EC) and 0.5% polyvinyl alcohol (PVA), which exhibited favorable characteristics such as a particle size of 155.47 ± 4.65 nm, a polydispersity index (PDI) of 0.34 ± 0.02, and a drug entrapment efficiency (EE%) of 72.31 ± 3.42%.
The ONS was combined with CRM in varying ratios to create three combined nanosponge hydrogels (C1, C2, and C3), with C2 (2:1 VRC:CRM) demonstrating the most potent antifungal activity against *Candida albicans*, showing improvements of 2.91-fold and 4.16-fold in efficacy compared to C1 and C3, respectively. Additionally, C2 enhanced skin deposition of the drugs by 2.25-fold for VRC and 3.50-fold for CRM compared to traditional hydrogels. In vivo studies confirmed that the C2 hydrogel significantly reduced fungal burden and promoted complete histological recovery, outperforming the oral suspension of VRC and CRM. These findings suggest that the NS-based hydrogel formulation is a promising topical delivery system for combined antifungal therapy, warranting further clinical evaluation for safety and efficacy in humans.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Voriconazole (VRC), a first-line antifungal agent effective against Candida and Aspergillus species, and its mechanism of action, which involves inhibiting cytochrome P450-dependent 14α-sterol demethylase. Despite its efficacy, VRC is associated with significant adverse effects and low aqueous solubility, leading to erratic bioavailability. Curcumin (CRM), an herb with demonstrated antifungal activity, particularly against Candida albicans, is proposed as a synergistic partner for VRC due to its ability to enhance antifungal efficacy and mitigate VRC’s side effects. The combination therapy aims to exploit complementary mechanisms of action, potentially improving treatment outcomes.
The paper further explores the use of nanotechnology to enhance the delivery of both VRC and CRM, highlighting the limitations of existing nanoformulations such as low stability and uncontrolled drug release. Nanosponges (NSs) are introduced as a promising alternative, offering advantages such as higher stability, controlled drug release, and the ability to encapsulate both hydrophilic and hydrophobic drugs. The study details the development of polymeric NSs using ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and dichloromethane, followed by the formulation of hydrogels incorporating VRC and CRM. The research aims to evaluate the combined NS hydrogels for their solubility, skin deposition, and antifungal efficacy, marking a novel approach in the topical delivery of these agents.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their study on the formulation of nanoparticles. Voriconazole (VRC) was sourced from Mash Premiere for Pharmaceutical Industry in Egypt, while curcumin (CRM) and Poly Vinyl Alcohol (PVA) were procured from Sigma-Aldrich, USA. Additional chemicals, including dichloromethane (DCM), ethyl cellulose (EC), triethanolamine, and Carbopol® 934, were obtained from El-Nasr Pharmaceutical Chemical Co. The fungal strain used for experimentation, Candida albicans ATCC 10,231, was acquired from the Microbiology and Immunology Department at October 6 University, Egypt.
The experimental design employed a 3^2 full factorial approach to assess the influence of independent variables on various responses, utilizing Design Expert software (version 7, Stat-Ease Inc., USA). The independent factors investigated were the varying percentages of EC (denoted as $X_1$) and PVA (denoted as $X_2$). The responses measured included production yield ($Y_1$: PY), particle size ($Y_2$: PS), polydispersity index ($Y_3$: PDI), zeta potential ($Y_4$: Zp), and entrapment efficiency ($Y_5$: EE). The specific formulations and corresponding measured responses are summarized in Table 1.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypothesis. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05. Specifically, the data demonstrated an increase in the variable of interest, quantified as a mean difference of X units, compared to the control group.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings in the context of existing literature. The results align with previous studies that suggest similar interventions yield positive effects, reinforcing the validity of the current research. Limitations of the study are acknowledged, including sample size and potential biases, which may affect the generalizability of the results. Future research directions are proposed to explore these findings further and address the identified limitations.
Discussion
In this section, the study discusses the preparation and characterization of voriconazole (VRC) loaded nanosponges (NSs) and their subsequent incorporation into hydrogels for antifungal applications. The production yield (PY%) of the NSs was calculated using the formula:
\[
\text{Production yield (\%)} = \frac{\text{actual mass of NSs}}{\text{theoretical mass (polymer + drug)}} \times 100\%
\]
The results indicated that the PY% ranged from 49.50 ± 3.06% to 74.60 ± 1.68%, with ethyl cellulose (EC) concentration significantly affecting the yield (p = 0.0006). Additionally, the study measured particle size (PS), polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP) using dynamic light scattering, revealing that PS varied from 155.47 ± 4.65 nm to 2187.67 ± 24.36 nm, while ZP values ranged from -17.23 ± 2.07 mV to -26.96 ± 1.52 mV. The entrapment efficiency (EE%) was also assessed, showing values between 58.48 ± 2.73% and 80.33 ± 4.05%, with both EC and polyvinyl alcohol (PVA) concentrations significantly influencing EE%.
The optimized NS formulation (OCNS) was selected based on its desirable characteristics, including minimal PS and PDI, and maximal PY%, ZP, and EE%. The antifungal efficacy of the OCNS hydrogel was evaluated against *Candida albicans* using the disc diffusion method, demonstrating significant inhibition of fungal growth, particularly with the formulation containing a 2:1 ratio of VRC to curcumin (CRM). The study further employed various analytical techniques, including differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), to assess the physicochemical properties and stability of the formulations, ensuring their potential for effective topical antifungal therapy.