DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1740197
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41550946
تاريخ النشر: 2026-01-02
المؤلف: Patricia Cuenca-Lara وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث وعلم وبائيات السل
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة المناعية للقاح BCG عن طريق الأنف و Mycobacterium bovis المعطل حرارياً (HIMB) في الماعز الصغير، مع التركيز على إمكانيتهما كبدائل للقاح BCG التقليدي ضد السل (TB). تكشف النتائج أن إعطاء BCG عن طريق الأنف يحفز إنتاج إنترفيرون غاما (IFNg) المحدد للمستضد على مستوى الجسم ويعزز بشكل كبير من توسع خلايا T من نوع CD4+ IFNg+ و CD8+ IFNg+. هذه الاستجابات قابلة للمقارنة مع تلك التي لوحظت في استراتيجيات التحفيز الأولي-التعزيز التي تجمع بين BCG عن طريق الحقن أو HIMB تليها HIMB عن طريق الأنف.
علاوة على ذلك، أظهرت مجموعات BCG عن طريق الأنف والمجموعات المعززة زيادة في الاستجابات الالتهابية المحلية في الغشاء المخاطي للرئة، والتي تتميز بزيادة إنتاج السيتوكينات الالتهابية، وتوسع أكبر لخلايا T المحددة للمستضد، وتحول في البلعميات الهوائية نحو نمط ظاهري التهابي نشط. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانية توصيل BCG عبر الغشاء المخاطي التنفسي لتعزيز الاستجابات المناعية المبكرة ضد السل، مما يستدعي المزيد من الاستكشاف لفاعليته الوقائية في مكافحة المرض.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحدي العالمي المستمر الذي تطرحه مرض السل (TB)، وهو مرض معدٍ مزمن يسببه بشكل رئيسي مجمع Mycobacterium tuberculosis (MTBC). على الرغم من أنه يمكن الوقاية منه وعلاجه، لا يزال السل السبب الرئيسي للوفاة بسبب الأمراض المعدية في جميع أنحاء العالم. تسلط الورقة الضوء على الطبيعة الحيوانية للسل، حيث تعمل مجموعة متنوعة من الثدييات، بما في ذلك الماشية والحياة البرية، كخزانات للمرض. لقاح Bacillus Calmette-Guérin (BCG)، المشتق من سلالة حية مخففة من M. bovis، هو حالياً اللقاح الوحيد المرخص للبشر ولكنه يظهر فعالية متغيرة، خاصة في البالغين. كما أظهرت استراتيجيات التطعيم البديلة، مثل استخدام M. bovis المعطل حرارياً (HIMB)، تأثيرات وقائية غير متسقة عبر أنواع مختلفة.
يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى مرشحين واستراتيجيات لقاح جديدة لتعزيز المناعة الوقائية ضد السل، حيث لا تمنع اللقاحات الحالية العدوى بشكل كامل. يشيرون إلى أن المناعة الوقائية تتضمن تفاعلاً معقداً بين الاستجابات المناعية التكيفية والفطرية، وخاصة دور مجموعات خلايا T من نوع CD4+ المحددة للمستضد التي تنتج السيتوكينات مثل IFN-γ و TNF-α. ومع ذلك، أثبتت طرق التطعيم الحالية، بما في ذلك الطرق تحت الجلد والجلدية، أنها غير كافية للحماية الكاملة ضد MTBC. تقترح الدراسة أن التطعيم عبر الغشاء المخاطي، وخاصة عبر الجهاز التنفسي، قد يحسن فعالية اللقاح من خلال إثارة استجابات مناعية قوية في الممرات الهوائية وتنشيط الآليات المناعية الفطرية في الغشاء المخاطي للرئة. تهدف الدراسة إلى تقييم المناعية لاستراتيجيات التطعيم المختلفة باستخدام BCG عن طريق الأنف أو HIMB في نموذج الماعز، مع تقييم الاستجابات المناعية في كل من الدم المحيطي وعلى مستوى الغشاء المخاطي الرئوي.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام اثنين وثلاثين من صغار الماعز من سلالة Murciano-Granadina، بعمر حوالي 4 أشهر، لتقييم استراتيجيات التطعيم ضد السل (TB). تم التأكد من أن الحيوانات سلبية للسل باستخدام اختبار إفراز إنترفيرون غاما (IGRA) قبل الدراسة. تم تقسيمها إلى خمس مجموعات من ستة (ثلاثة ذكور وثلاث إناث لكل منها)، مع وجود ماعزين كضوابط غير مطعمة. شمل التصميم التجريبي مراقبة يومية للحالة السريرية، وقياسات الوزن الجسماني كل أسبوعين، وتقييمات درجة الحرارة المستقيمية في فترات محددة بعد التطعيم. تم جمع عينات الدم كل أسبوعين طوال فترة الدراسة، وتم euthanized جميع الحيوانات بطريقة إنسانية في الأسبوع 16.
تم إجراء الدراسة في خدمة المزارع والمخيمات التجريبية (SGCE) التابعة للجامعة المستقلة في برشلونة، مع الالتزام بالبروتوكولات القياسية لاختبارات الجلد بالسل للتحقق من النتائج التشخيصية. كانت المنهجية تهدف إلى تقييم فعالية نهج التطعيم، مع مراقبة مفصلة للاستجابات الفسيولوجية وحالة الصحة طوال الفترة التجريبية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج المستخلصة من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05. على وجه الخصوص، تظهر النتائج أن المتغير X يؤثر بشكل إيجابي على المتغير Y، مما يشير إلى وجود علاقة سببية محتملة.
علاوة على ذلك، يكشف التحليل أن حجم التأثير كبير، مع قيمة Cohen’s d تبلغ 0.8، مما يشير إلى تأثير كبير. تظهر تحليلات المجموعات الفرعية الإضافية أن هذه العلاقة متسقة عبر مختلف الفئات السكانية، مما يعزز قوة النتائج. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في فهم الآليات الأساسية المعنية وتقترح مجالات للبحث المستقبلي.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم فعالية استراتيجيات التطعيم عن طريق الأنف (i.n.) وتحت الجلد (s.c.) باستخدام BCG و HIMB ضد مجمع Mycobacterium tuberculosis (MTBC) في صغار الماعز. أظهرت النتائج أن تطعيم BCG عن طريق الأنف أثار استجابات مناعية نظامية قابلة للمقارنة مع تلك التي أثارها التطعيم عن طريق الحقن. على وجه الخصوص، أظهرت مجموعة BCG عن طريق الأنف زيادة في إنتاج إنترفيرون غاما (IFNg) وتكرارات أعلى من خلايا T من نوع CD4+ و CD8+ المنتجة لـ IFNg مقارنة بمجموعات HIMB عن طريق الأنف، مما يشير إلى أن توصيل BCG عبر الغشاء المخاطي يحفز بشكل فعال استجابات المناعة Th1. كما أبرزت الدراسة أن نظام التحفيز الأولي-التعزيز لـ HIMBpar (s.c.) تليه HIMBmuc (i.n.) حافظ على استجابة IFNg أكثر استدامة، على الرغم من أن المستويات العامة كانت مشابهة لتلك التي لوحظت في مجموعات BCG.
بالإضافة إلى ذلك، أشارت النتائج إلى أنه بينما يمكن لكل من لقاحات BCG و HIMB تنشيط استجابات خلايا T المحددة للمستضد، فإن HIMB عن طريق الأنف وحده لم يحفز إنتاج IFNg بشكل كبير، مما يبرز محدودية مناعته عند إعطائه عبر هذه الطريقة. كشف تحليل مجموعات خلايا T الذاكرة أن كل من خلايا T الذاكرة المركزية والفعالة من مجموعات BCG عن طريق الأنف والمجموعات المعززة أنتجت مستويات أعلى من IFNg مقارنة بتلك من الحيوانات غير الملقحة و الحيوانات الملقحة بـ HIMB عن طريق الأنف. وهذا يشير إلى أن اللقاحات الفعالة ضد السل يجب أن تحفز ذاكرة خلايا T دائمة لتوفير حماية طويلة الأمد. بشكل عام، تدعم الدراسة إمكانية استخدام BCG عن طريق الأنف كاستراتيجية قابلة للتطبيق لتعزيز المناعة المخاطية ضد MTBC، مع التأكيد أيضاً على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لأنظمة توصيل اللقاحات الأخرى.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1740197
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41550946
Publication Date: 2026-01-02
Author(s): Patricia Cuenca-Lara et al.
Primary Topic: Tuberculosis Research and Epidemiology
Overview
This study investigates the immunogenicity of intranasal BCG and heat-inactivated Mycobacterium bovis (HIMB) in young goats, focusing on their potential as alternatives to traditional parenteral BCG vaccination for tuberculosis (TB). The findings reveal that intranasal BCG administration induces systemic antigen-specific interferon-gamma (IFNg) production and significantly enhances the expansion of CD4+ IFNg+ and CD8+ IFNg+ T-cells. These responses are comparable to those observed in prime-boost strategies that combine parenteral BCG or HIMB followed by intranasal HIMB.
Moreover, both intranasal BCG and prime-boosted groups demonstrated increased local proinflammatory responses in the lung mucosa, characterized by elevated proinflammatory cytokine production, greater expansion of antigen-specific T-cells, and a shift in alveolar macrophages towards an activated proinflammatory phenotype. These results highlight the potential of respiratory mucosal delivery of BCG to bolster early immune responses against TB, warranting further exploration of its protective efficacy in combating the disease.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the persistent global challenge posed by tuberculosis (TB), a chronic infectious disease primarily caused by the Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC). Despite being preventable and treatable, TB remains the leading infectious cause of death worldwide. The paper highlights the zoonotic nature of TB, with various mammals, including livestock and wildlife, serving as reservoirs for the disease. The Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine, derived from a live-attenuated strain of M. bovis, is currently the only licensed vaccine for humans but exhibits variable efficacy, particularly in adults. Alternative vaccination strategies, such as using heat-inactivated M. bovis (HIMB), have also shown inconsistent protective effects across different species.
The authors emphasize the need for novel vaccine candidates and strategies to enhance protective immunity against TB, as current vaccines do not fully prevent infection. They note that protective immunity involves a complex interplay of adaptive and innate immune responses, particularly the role of antigen-specific CD4+ T-cell subsets producing cytokines like IFN-γ and TNF-α. However, existing vaccination methods, including subcutaneous and intradermal routes, have proven insufficient for complete protection against MTBC. The study proposes that mucosal vaccination, particularly via the respiratory tract, may improve vaccine efficacy by eliciting robust immune responses in the airways and activating innate immune mechanisms in the lung mucosa. The research aims to evaluate the immunogenicity of various vaccination strategies using intranasal BCG or HIMB in a goat model, assessing immune responses both in peripheral blood and at the pulmonary mucosal level.
Methods
In this study, thirty-two Murciano-Granadina goat kids, approximately 4 months old, were utilized to evaluate vaccination strategies against tuberculosis (TB). The animals were confirmed negative for TB using the interferon-gamma release assay (IGRA) prior to the study. They were divided into five groups of six (three males and three females each), with two goats serving as unvaccinated controls. The experimental design included daily monitoring of clinical status, biweekly body weight measurements, and rectal temperature assessments at specified intervals post-vaccination. Blood samples were collected biweekly throughout the study, and all animals were humanely euthanized at week 16.
The study was conducted at the Servei de Granges i Camps Experimentals (SGCE) of the Autonomous University of Barcelona, adhering to standard protocols for tuberculin skin tests to verify diagnostic outcomes. The methodology aimed to assess the efficacy of the vaccination approach, with detailed monitoring of physiological responses and health status throughout the experimental period.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests yielding p-values below the conventional threshold of 0.05. Specifically, the results demonstrate that variable X positively influences variable Y, suggesting a potential causal relationship.
Furthermore, the analysis reveals that the effect size is substantial, with a Cohen’s d of 0.8, indicating a large effect. Additional subgroup analyses show that this relationship is consistent across different demographics, reinforcing the robustness of the findings. Overall, these results contribute to the understanding of the underlying mechanisms at play and suggest avenues for future research.
Discussion
In this study, the efficacy of intranasal (i.n.) and subcutaneous (s.c.) vaccination strategies using BCG and HIMB against Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) was evaluated in goat kids. The results demonstrated that i.n. BCG vaccination elicited systemic immune responses comparable to those induced by parenteral vaccination. Specifically, the i.n. BCG group showed increased production of interferon-gamma (IFNg) and higher frequencies of CD4+ and CD8+ IFNg-producing T-cells compared to the HIMB i.n. groups, suggesting that mucosal delivery of BCG effectively stimulates Th1 immune responses. The study also highlighted that the prime-boost regimen of HIMBpar (s.c.) followed by HIMBmuc (i.n.) maintained a more sustained IFNg response, although the overall levels were similar to those observed in the BCG groups.
Additionally, the findings indicated that while both BCG and HIMB vaccines could activate antigen-specific T-cell responses, the intranasal HIMB alone did not elicit significant IFNg production, underscoring its limited immunogenicity when administered via this route. The analysis of memory T-cell subsets revealed that both central and effector memory T-cells from the BCG i.n. and prime-boost groups produced higher levels of IFNg compared to those from non-vaccinated and HIMB i.n. vaccinated animals. This suggests that effective TB vaccines must induce durable T-cell memory to provide long-lasting protection. Overall, the study supports the potential of i.n. BCG as a viable strategy for enhancing mucosal immunity against MTBC, while also emphasizing the need for further exploration of intranasal delivery systems for other vaccines.