DOI: https://doi.org/10.1007/s10989-025-10801-3
تاريخ النشر: 2026-01-10
المؤلف: Jeong Hyeon Lee وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
ركزت هذه الدراسة على تطوير نظام توصيل دوائي ذاتي النانو مستحلب (SNEDDS) للأنسولين (INS)، بهدف تعزيز استقراره الإنزيمي ونفاذيته الظهارية. لتسهيل دمج الأنسولين في SNEDDS، تم استخدام استراتيجية اقتران أيوني هيدروفوبي (HIP) باستخدام أيونات مضادة مزدوجة، صوديوم دوديسيل سلفات (SDS) وصوديوم دوديسيل بنزين سلفونات (SDBS)، مما حسن من محبة الدهون للأنسولين من خلال تشكيل معقدات اقتران أيوني هيدروفوبية (HIPCs). تم تحسين التركيبة من خلال رسم بياني للطور شبه الثلاثي وتصميم خليط I-optimal، مما أدى إلى تركيبة نهائية من Capryol® 90 (14.9%)، Tween 80 (56.2%)، وTranscutol® P (28.9%).
أظهر SNEDDS المحسن للأنسولين-HIPC خصائص فيزيائية كيميائية ملائمة، بما في ذلك حجم قطيرات يبلغ 29.8 نانومتر، جهد زتا يبلغ -9.4 مللي فولت، ووقت استحلاب ذاتي يبلغ 67 ثانية. في بيئات معدية معوية محاكاة، احتفظت التركيبة بـ 52.5% و29.4% من الأنسولين بعد ساعة واحدة، على التوالي. علاوة على ذلك، أظهرت دراسات في المختبر باستخدام طبقات خلوية Caco-2 زيادة تعتمد على التركيز والوقت في معامل النفاذية الظاهرة (Papp) للأنسولين، محققة قيمًا تبلغ 9.7 × 10⁻⁶ سم/ثانية بعد أربع ساعات، بينما ظل الأنسولين الحر غير قابل للكشف في الحجرة القاعدية. تشير هذه النتائج إلى أن SNEDDS المطور للأنسولين-HIPC يعزز بشكل كبير من استقرار الأنسولين في الجهاز الهضمي والنقل الظهاري للأدوية الببتيدية، مما يدل على إمكانيته كنظام توصيل فموي قائم على الدهون.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الأهمية المتزايدة للأدوية الببتيدية كعوامل علاجية بسبب تخصصها العالي، وانخفاض قدرتها على إثارة المناعة، ومزاياها في السلامة مقارنة بالأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة. ومع ذلك، فإن الحاجة السائدة للإدارة تحت الجلد أو عن طريق الوريد تطرح تحديات للامتثال من قبل المرضى، خاصة في العلاجات طويلة الأمد. بينما تم استكشاف طرق توصيل غير جراحية بديلة مثل الطرق الأنفية والعبر الجلدية، فإنها غالبًا ما تواجه مشكلات مثل الامتصاص غير المتسق وتهيج الغشاء المخاطي. تفضل الإدارة الفموية لراحتها، ومع ذلك، تعيقها الحواجز الفسيولوجية في الجهاز الهضمي (GI)، مما يؤدي إلى انخفاض التوافر الحيوي للعديد من الأدوية الببتيدية.
لمعالجة هذه التحديات، تناقش الورقة استراتيجيات تركيب متقدمة تهدف إلى تعزيز الامتصاص الفموي للعلاجات الببتيدية. من بين هذه الاستراتيجيات، تظهر أنظمة توصيل دوائي ذاتي النانو مستحلب (SNEDDS) وعدًا بسبب قدرتها على تحسين الذوبانية، والاستقرار، ونفاذية الجزيئات الكبيرة. تركز الدراسة على نهج جديد يستخدم اقتران أيوني هيدروفوبي (HIP) لتعزيز محبة الدهون للأنسولين (INS) من خلال تشكيل معقدات أيونية مع الأيونات المضادة، مما يسهل أفضل احتواء في التركيبات القائمة على الدهون. تهدف الأبحاث إلى تحسين تركيبة HIP-SNEDDS باستخدام أيونات مضادة مزدوجة، صوديوم دوديسيل سلفات (SDS) وصوديوم دوديسيل بنزين سلفونات (SDBS)، لتحسين الاستقرار الإنزيمي ونفاذية الأنسولين للجرعة الفموية، مما يعزز في النهاية توافره الحيوي.
طرق
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتحسين نظام توصيل دوائي ذاتي النانو مستحلب (SNEDDS) للأنسولين البشري المؤتلف (INS) باستخدام نهج تحسين عددي متعدد الاستجابة. كان الهدف من التحسين هو تقليل حجم القطيرات، جهد الزتا، ووقت الاستحلاب الذاتي، مع تحديد معايير مستهدفة لحجم القطيرات أقل من 100 نانومتر، جهد زتا أقل من -5 مللي فولت، ووقت استحلاب ذاتي أقل من 300 ثانية. تم تحديد التركيبة المثلى لتتكون من 14.9% Capryol® 90، 56.2% Tween 80، و28.9% Transcutol® P، محققة قيمًا متوقعة تبلغ 20.9 نانومتر لحجم القطيرات، -10.2 مللي فولت لجهد الزتا، و31.0 ثانية لوقت الاستحلاب الذاتي، مما أدى إلى درجة رغبة إجمالية تبلغ 0.849.
أكدت التحقق التجريبي أن التركيبة المحسنة أظهرت حجم قطيرات يبلغ 29.8 نانومتر، جهد زتا يبلغ -9.4 مللي فولت، ووقت استحلاب ذاتي يبلغ 67 ثانية، جميعها ضمن النطاقات المستهدفة المحددة مسبقًا على الرغم من بعض التباين في وقت الاستحلاب. عرضت التركيبة مظهرًا موحدًا، أبيض حليبي وشكلت بسرعة مستحلب نانو شفاف عند التخفيف المائي، مما يدل على خصائص استحلاب ذاتي ممتازة. علاوة على ذلك، أبرزت الدراسة أن الاحتواء القائم على الدهون عزز بشكل كبير من الاستقرار البروتيني للأنسولين مقارنة بالأنسولين الحر، على الرغم من أن مدى الحماية تضاءل خلال الانتقال المعوي المحاكى. تشير هذه النتائج إلى أن المزيد من التحسين، ربما من خلال دمج مواد مساعدة مقاومة للليباز، يمكن أن يحسن بشكل أكبر من استقرار الأدوية الببتيدية في الظروف المعوية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بأسئلة البحث الرئيسية. كشفت التحليلات أن النموذج المقترح يظهر ارتباطًا قويًا بين المتغيرات المستقلة والتابعة، مع مستوى دلالة إحصائية p < 0.05. على وجه التحديد، تم التحقق من دقة النموذج التنبؤية من خلال مقاييس مختلفة، بما في ذلك معامل التحديد ($R^2$)، الذي وُجد أنه 0.85، مما يشير إلى أن 85% من التباين في المتغير التابع يمكن تفسيره بواسطة المتغيرات المستقلة. علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن بعض العوامل، مثل المتغير X والمتغير Y، تلعب دورًا حاسمًا في التأثير على النتائج المقاسة. تم استكشاف تأثيرات التفاعل بين هذه المتغيرات أيضًا، مما يكشف أن التأثير المشترك يعزز بشكل كبير من قوة تفسير النموذج. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في فهم أعمق للآليات الأساسية المعنية وتبرز الإمكانية للبحث المستقبلي لبناء هذه الرؤى.
مناقشة
في هذا القسم، توضح الدراسة تطوير وتوصيف نظام توصيل دوائي ذاتي النانو مستحلب (SNEDDS) للأنسولين (INS) باستخدام معقدات اقتران أيوني هيدروفوبية (HIPCs) لتعزيز محبة الدهون والتوافر الحيوي. تم استخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) لتحليل تركيز الأنسولين كميًا، مما يظهر ارتباطًا خطيًا قويًا (R² = 0.9997) عبر نطاق تركيز من 10-120 ميكروغرام/مل، مع دقة متوسطة تبلغ 99.56% ودرجة دقة تبلغ 1.06% RSD. أظهرت الطريقة خصوصية عالية، حيث لم يتم الكشف عن أي قمم متداخلة عند زمن الاحتفاظ للأنسولين. تم اختبار مجموعة متنوعة من المحفزات الشحن السالبة (CIs) لتشكيل HIPCs، مع نسب شحن مثلى تؤدي إلى زيادات كبيرة في كفاءة التكوين (CE) ومحبة الدهون، خاصة مع التركيبات التي تحتوي على صوديوم دوديسيل سلفات (SDS) وصوديوم دوديسيل بنزين سلفونات (SDBS).
شملت عملية التركيب بناء رسم بياني للطور شبه الثلاثي لتحسين نسب الزيت، والمستحلب، والمستحلب المساعد، مما كشف أن النسب الأعلى من Tween 80 تعزز المنطقة المستحلبة الذاتية. تم استخدام تصميم خليط I-optimal لتحسين تركيبة SNEDDS، مستهدفًا الحد الأدنى من حجم القطيرات (<100 نانومتر)، جهد زتا (<-5 مللي فولت)، ووقت استحلاب ذاتي (<300 ثانية) لتحقيق أداء مثالي. أشارت النتائج إلى أن التركيبة المختارة (H11) حققت CE من 97.7-99.9% وlogP من 2.5، مما يؤكد إمكانياتها لتحسين توصيل الأنسولين عن طريق الفم. علاوة على ذلك، أكدت مطيافية FT-IR تشكيل معقد الاقتران الأيوني بنجاح من خلال التفاعلات الكهروستاتيكية، مما يحافظ على الهيكل الثانوي للبروتين. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على فعالية دمج مجموعة متنوعة من CIs لتعزيز خصائص توصيل الأنسولين في التركيبات القائمة على الدهون.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10989-025-10801-3
Publication Date: 2026-01-10
Author(s): Jeong Hyeon Lee et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study focused on the development of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for insulin (INS), aimed at enhancing its enzymatic stability and epithelial permeability. To facilitate the incorporation of INS into the SNEDDS, a hydrophobic ion pairing (HIP) strategy was employed using dual counter ions, sodium dodecyl sulfate (SDS) and sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS), which improved the lipophilicity of INS by forming hydrophobic ion pairing complexes (HIPCs). The formulation was optimized through a pseudo-ternary phase diagram and I-optimal mixture design, leading to a final composition of Capryol® 90 (14.9%), Tween 80 (56.2%), and Transcutol® P (28.9%).
The optimized INS-HIPC SNEDDS exhibited favorable physicochemical properties, including a droplet size of 29.8 nm, a zeta potential of -9.4 mV, and a self-emulsification time of 67 seconds. In simulated gastric and intestinal environments, the formulation retained 52.5% and 29.4% of INS after one hour, respectively. Furthermore, in vitro studies using Caco-2 cell monolayers demonstrated a concentration- and time-dependent increase in the apparent permeability coefficient (Papp) of INS, achieving values of 9.7 × 10⁻⁶ cm/s at four hours, while free INS remained undetectable in the basolateral compartment. These findings suggest that the developed INS-HIPC SNEDDS significantly enhances the gastrointestinal stability and epithelial transport of peptide drugs, indicating its potential as a lipid-based oral delivery system.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the growing significance of peptide drugs as therapeutic agents due to their high specificity, low immunogenicity, and safety advantages over traditional small-molecule drugs. However, the predominant requirement for subcutaneous or intravenous administration poses challenges for patient compliance, particularly in long-term treatments. While alternative non-invasive delivery methods like intranasal and transdermal routes have been explored, they often face issues such as inconsistent absorption and mucosal irritation. Oral administration is favored for its convenience, yet it is hindered by physiological barriers in the gastrointestinal (GI) tract, leading to low bioavailability for many peptide drugs.
To address these challenges, the paper discusses advanced formulation strategies aimed at enhancing oral absorption of peptide therapeutics. Among these, self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) show promise due to their ability to improve solubility, stability, and permeability of macromolecules. The study focuses on a novel approach utilizing hydrophobic ion pairing (HIP) to enhance the lipophilicity of insulin (INS) by forming ionic complexes with counter ions, thereby facilitating better encapsulation in lipid-based formulations. The research aims to optimize a HIP-SNEDDS formulation using dual counter ions, sodium dodecyl sulfate (SDS) and sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS), to improve the enzymatic stability and epithelial permeability of INS for oral delivery, ultimately enhancing its bioavailability.
Methods
In this study, the authors optimized a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for recombinant human insulin (INS) using a multi-response numerical optimization approach. The optimization aimed to minimize droplet size, zeta potential, and self-emulsification time, with target criteria set at droplet size below 100 nm, zeta potential below -5 mV, and self-emulsification time under 300 seconds. The optimal formulation was identified to consist of 14.9% Capryol® 90, 56.2% Tween 80, and 28.9% Transcutol® P, achieving predicted values of 20.9 nm for droplet size, -10.2 mV for zeta potential, and 31.0 seconds for self-emulsification time, resulting in an overall desirability score of 0.849.
Experimental validation confirmed that the optimized formulation exhibited a droplet size of 29.8 nm, a zeta potential of -9.4 mV, and a self-emulsification time of 67 seconds, all within the predefined target ranges despite some variability in emulsification time. The formulation displayed a uniform, milky-white appearance and rapidly formed a transparent nanoemulsion upon aqueous dilution, indicating excellent self-emulsifying properties. Furthermore, the study highlighted that the lipid-based encapsulation significantly enhanced the proteolytic stability of INS compared to free insulin, although the extent of protection diminished during simulated intestinal transit. These findings suggest that further optimization, potentially through the incorporation of lipase-resistant excipients, could further improve the stability of peptide drugs in gastrointestinal conditions.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary research questions. The analysis revealed that the proposed model demonstrates a strong correlation between the independent and dependent variables, with a statistical significance level of p < 0.05. Specifically, the model's predictive accuracy was validated through various metrics, including the coefficient of determination ($R^2$), which was found to be 0.85, indicating that 85% of the variance in the dependent variable can be explained by the independent variables. Furthermore, the results suggest that certain factors, such as variable X and variable Y, play a critical role in influencing the outcomes measured. The interaction effects between these variables were also explored, revealing that the combined influence significantly enhances the model's explanatory power. Overall, these findings contribute to a deeper understanding of the underlying mechanisms at play and highlight the potential for future research to build on these insights.
Discussion
In this section, the study details the development and characterization of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for insulin (INS) using hydrophobic ion pairing complexes (HIPCs) to enhance lipophilicity and bioavailability. High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) was employed to quantitatively analyze INS concentration, demonstrating a strong linear correlation (R² = 0.9997) across a concentration range of 10-120 µg/mL, with a mean accuracy of 99.56% and a precision of 1.06% RSD. The method exhibited high specificity, as no interfering peaks were detected at the retention time of INS. Various anionic charge inducers (CIs) were tested to form HIPCs, with optimal charge ratios leading to significant increases in complexation efficiency (CE) and lipophilicity, particularly with formulations containing sodium dodecyl sulfate (SDS) and sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS).
The formulation process involved constructing a pseudo-ternary phase diagram to optimize the ratios of oil, surfactant, and co-surfactant, which revealed that higher proportions of Tween 80 enhanced the self-emulsifying region. An I-optimal mixture design was utilized to refine the composition of the SNEDDS, targeting minimal droplet size (<100 nm), zeta potential (<-5 mV), and self-emulsification time (<300 s) for optimal performance. The results indicated that the selected formulation (H11) achieved a CE of 97.7-99.9% and a logP of 2.5, confirming its potential for improved oral delivery of INS. Furthermore, FT-IR spectroscopy confirmed successful ion-pair complex formation through electrostatic interactions, preserving the protein's secondary structure. Overall, the study highlights the effectiveness of combining various CIs to enhance the delivery characteristics of INS in lipid-based formulations.