DOI: https://doi.org/10.1039/d5sc05588a
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42137310
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: James P. Kleppen وآخرون
الموضوع الرئيسي: تفاعلات الربط المتقاطع الحفاز
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون نهجًا جديدًا لإدخال البنزوفيونات وغيرها من الكيتونات ثنائية الأريل في الببتيدات غير المحمية من خلال طريقة الاقتران العابر الكربوني سوزوكي-مياورا (cSMCC). باستخدام سداسي كربونيل الموليبدينوم، Mo(CO)₆، كبديل لغاز أول أكسيد الكربون، تُجرى التفاعلات في ظروف مائية معتدلة وفي الهواء الطلق، مما يلغي الحاجة إلى معدات متخصصة عادةً ما تكون مطلوبة لبيئات أول أكسيد الكربون. تعزز هذه المنهجية البسيطة من الناحية التشغيلية إمكانية الوصول إلى الكيتونات ثنائية الأريل القائمة على الببتيد لتطبيقات في وسم التفاعل الضوئي.
تظهر النتائج أن طريقة cSMCC فعالة في تنويع الركائز الببتيدية، حيث تُظهر تحملًا لمجموعة واسعة من شركاء الاقتران من الأحماض البورونية وتوافقًا مع الأحماض الأمينية غير الطبيعية الميودنة، مثل pIPhe و3-ITyr. بينما تفرض الحاجة الحالية لمذيب مساعد من الأسيتونيتريل قيودًا على التطبيق المباشر على البروتينات، حقق المؤلفون تفاعلات ناجحة مع ما يصل إلى 90% من الماء، مما يشير إلى إمكانية تحسين إضافي. ستركز الأعمال المستقبلية على تحسين ظروف التفاعل واستكشاف استراتيجيات كربونية بديلة لتوسيع التنوع الكيميائي المتاح لتعديلات الببتيد.
النتائج
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون استخدام الأحماض الأمينية غير الطبيعية الميودنة بارا-يودوفينيل ألانين (pIPhe) لتفاعلات الاقتران العابر الكربوني سوزوكي-مياورا (cSMCC). أظهرت التجارب الأولية أنه تحت ظروف محسنة، بما في ذلك وجود سداسي كربونيل الموليبدينوم ($\text{Mo(CO)}_6$) وثلاثي فلوروأسيتيت البالاديوم(II) ($\text{Pd(TFA)}_2$)، تم تشكيل المنتج الكربوني المطلوب بشكل تفضيلي على المنتجات الثانوية غير الكربونية. من الجدير بالذكر أن التفاعلات تمت بكفاءة في درجة حرارة الغرفة في محلول فوسفات عند pH 8.0، مع تأثير ضئيل من الظروف الجوية. كما أبرزت الدراسة التطبيق الناجح لهذه الظروف على ببتيد نموذج ميودن، مؤكدة تشكيل المنتج المطلوب من cSMCC من خلال تحليل LC-MS وNMR.
كشفت المزيد من تحسينات ظروف التفاعل أن تغيير تحميلات المواد المتفاعلة والمذيبات، مثل الأسيتونيتريل، يؤثر بشكل كبير على تشكيل المنتج. وجد المؤلفون أن تفاعل cSMCC كان متسامحًا مع مجموعة من الأحماض العضوية البورونية، مما أدى إلى الحصول على كيتونات ثنائية الأريل وظيفية من مجموعة متنوعة من الركائز الببتيدية. من المهم أن المنهجية تم توسيعها بنجاح إلى مستويات تحضيرية، محققة عوائد عالية من المنتجات المطلوبة مع الحفاظ على التوافق مع مجموعات وظيفية متنوعة. كما استكشفت الدراسة شركاء اقتران بديلين وأظهرت مرونة نهج cSMCC، بما في ذلك التعديل الناجح للببتيدات التي تحتوي على 3-يودوتيروسين وإمكانية الاقترانات الخالية من النحاس الكربونية سونوغاشيرا. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على إمكانيات cSMCC للتعديلات في مراحل متأخرة في تخليق الببتيد.
المناقشة
في هذه الدراسة، أظهرنا أن الاقترانات العبر كربونية سوزوكي-مياورا (cSMCC) توفر استراتيجية فعالة لتنويع الركائز الببتيدية في مراحل متأخرة، مما يسهل تخليق كيتونات ثنائية الأريل القائمة على الببتيد المناسبة لوسم التفاعل الضوئي. تقدمًا كبيرًا في منهجيتنا هو استخدام Mo(CO)₆ كبديل لغاز أول أكسيد الكربون، مما يلغي الحاجة إلى بيئات CO التي تعقد تعديلات الببتيد على نطاق صغير وتتطلب معدات متخصصة. نهجنا بسيط من الناحية التشغيلية، مما يسمح بإجراء التفاعلات في أجواء مفتوحة وتحت ظروف مائية معتدلة، مما يجعله قابلًا للتكيف مع بيئات المختبر المختلفة.
من خلال تحسين ظروف التفاعل وتحميلات المواد المتفاعلة، أثبتنا قوة تفاعل cSMCC مع مجموعة واسعة من شركاء الاقتران من الأحماض البورونية، بما في ذلك دمج اثنين من الأحماض الأمينية الميودنة غير الطبيعية، pIPhe و3-ITyr. بينما تفرض الاعتماد الحالي على الأسيتونيتريل كمذيب مساعد قيودًا على التطبيق المباشر على البروتينات، أظهرنا أن cSMCC يمكن أن يتم مع ما يصل إلى 90% من الماء، مما يشير إلى إمكانية تحسين إضافي. تركز الجهود الجارية على تحسين هذه الكيمياء واستكشاف طرق كربونية بديلة لتوسيع الفضاء الكيميائي المتاح ‘على الببتيد’.
DOI: https://doi.org/10.1039/d5sc05588a
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42137310
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): James P. Kleppen et al.
Primary Topic: Catalytic Cross-Coupling Reactions
Overview
In this study, the authors present a novel approach for the late-stage introduction of benzophenones and other diaryl ketones into unprotected peptides through a carbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling (cSMCC) method. Utilizing molybdenum hexacarbonyl, Mo(CO)₆, as a carbon monoxide surrogate, the reactions are conducted under mild aqueous conditions and in open air, eliminating the need for specialized equipment typically required for carbon monoxide atmospheres. This operationally simple methodology enhances the accessibility of peptide-based diaryl ketones for applications in photo-affinity labeling.
The findings demonstrate that the cSMCC method is effective for diversifying peptide substrates, showing tolerance to a wide range of boronic acid coupling partners and compatibility with unnatural iodinated amino acids, such as pIPhe and 3-ITyr. While the current requirement for an acetonitrile co-solvent poses limitations for direct application to proteins, the authors achieved successful reactions with up to 90% water, indicating potential for further optimization. Future work will focus on refining the reaction conditions and exploring alternative carbonylative strategies to expand the chemical diversity available for peptide modifications.
Results
In this study, the authors investigated the use of unnatural aryl iodide amino acid para-iodophenylalanine (pIPhe) for carbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling (cSMCC) reactions. The initial experiments demonstrated that under optimized conditions, including the presence of molybdenum hexacarbonyl ($\text{Mo(CO)}_6$) and palladium(II) trifluoroacetate ($\text{Pd(TFA)}_2$), the desired carbonylative product was preferentially formed over non-carbonylative by-products. Notably, the reactions proceeded efficiently at room temperature in a phosphate buffer at pH 8.0, with minimal impact from atmospheric conditions. The study also highlighted the successful application of these conditions to a model iodinated peptide, confirming the formation of the desired cSMCC product through LC-MS and NMR analysis.
Further optimization of reaction conditions revealed that varying the loadings of reagents and solvents, such as acetonitrile, significantly influenced product formation. The authors found that the cSMCC reaction was tolerant to a range of organoboronic acids, yielding functionalized diaryl ketones from various peptide substrates. Importantly, the methodology was successfully scaled up to preparative levels, achieving high yields of the desired products while maintaining compatibility with diverse functional groups. The study also explored alternative coupling partners and demonstrated the versatility of the cSMCC approach, including the successful modification of peptides containing 3-iodotyrosine and the viability of carbonylative copper-free Sonogashira couplings. Overall, these findings underscore the potential of cSMCC for late-stage modifications in peptide synthesis.
Discussion
In this study, we have demonstrated that carbonylative Suzuki-Miyaura cross-couplings (cSMCCs) provide an effective strategy for the late-stage diversification of peptide substrates, facilitating the synthesis of peptide-based diaryl ketones suitable for photo-affinity labeling. A significant advancement in our methodology is the use of Mo(CO)₆ as a carbon monoxide surrogate, which eliminates the necessity for CO atmospheres that complicate small-scale peptide modifications and require specialized equipment. Our approach is operationally simple, allowing reactions to be conducted in open atmospheres and under mild aqueous conditions, making it adaptable to various laboratory environments.
Through optimization of reaction conditions and reagent loadings, we established the robustness of the cSMCC reaction with a wide array of boronic acid coupling partners, including the integration of two unnatural iodinated amino acids, pIPhe and 3-ITyr. While the current reliance on acetonitrile as a co-solvent poses limitations for direct application to proteins, we demonstrated that cSMCC can be performed with up to 90% water, indicating potential for further optimization. Ongoing efforts are focused on refining this chemistry and exploring alternative carbonylative methods to expand the accessible ‘on-peptide’ chemical space.