DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1545044
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917079
تاريخ النشر: 2025-01-23
المؤلف: Marcos González وآخرون
الموضوع الرئيسي: أثر أكسيد النيتريك والإندوتيلين
نظرة عامة
لقد تقدم اكتشاف أكسيد النيتريك (NO) وإنتاجه بواسطة الخلايا البطانية (ECs) بشكل كبير في مجال الطب القلبي الوعائي. يتم تصنيع NO بواسطة أشكال مختلفة من إنزيمات أكسيد النيتريك (NOS)، وخاصةً إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، الذي يلعب دورًا حاسمًا في صحة القلب والأوعية الدموية من خلال تعزيز توسع الأوعية عن طريق تنشيط غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان (sGC) في خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs). على الرغم من تطوير استراتيجيات علاجية لتعزيز توافر NO البيولوجي – مثل إعطاء NO خارجي، وتحفيز نشاط sGC، وتثبيط فوسفوديستراز 5 (PDE5) – لا تزال التحديات مثل تحمل النترات والخلل الوظيفي البطاني قائمة، مما يبرز الحاجة إلى طرق مستدامة لتعزيز إنتاج NO الداخلي.
تسلط المراجعة الضوء على تطور فهمنا لتنظيم eNOS على مدى ما يقرب من خمسة عقود وتناقش استراتيجيات مختلفة لتعزيز إنتاج NO الداخلي التي لم تحصل بعد على الموافقة السريرية. بينما تم بالفعل استخدام بعض التدخلات، مثل NO المستنشق ومثبطات PDE5، في الممارسة السريرية، تواجه العديد من الأساليب الواعدة عقبات، بما في ذلك التخصص، وعدم فعالية طويلة الأمد غير المتسقة، وبيانات سريرية كبيرة غير كافية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين مكملات L-أرجينين، واستكشاف إمكانيات مثبطات الأرجيناز، وتقييم L-سيترولين كبديل أفضل. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي استهداف التدخلات بشكل خاص إلى البطانة إلى تعزيز الفعالية وتقليل الآثار الجانبية، مما يحسن النتائج العلاجية في صحة القلب والأوعية الدموية.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الدور الحاسم لتوافر أكسيد النيتريك (NO) في صحة القلب والأوعية الدموية، مع التأكيد على الخلل وفصل إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) كعوامل رئيسية تساهم في الأمراض القلبية الوعائية (CVD). تظهر النماذج التجريبية أن تعزيز تعبير eNOS وعكس فصله يمكن أن يحسن من وظيفة الأوعية الدموية. بينما تظهر التدخلات الغذائية، مثل الأنظمة الغذائية الغنية بمضادات الأكسدة واستهلاك النترات الغذائية من أطعمة مثل الشمندر، وعدًا في تحسين وظيفة البطانة وخفض ضغط الدم، إلا أنها لم تُوصى بها بعد بشكل عالمي في الإرشادات السريرية بسبب نقص الأدلة المتعلقة بالجرعات الفعالة والسكان المرضى المحددين. تركز الممارسات السريرية الحالية بشكل أساسي على المكونات السفلية لإشارات NO، مثل استنشاق NO واستخدام مانحي NO، لكنها تواجه تحديات مثل الآثار قصيرة الأمد وتطور التحمل.
تنظيم eNOS معقد، حيث ينطوي على تفاعلات نسخ، وما بعد الترجمة، وتفاعلات بروتين-بروتين تضبط بدقة إنتاج NO وفقًا للاحتياجات الفسيولوجية. يتأثر التنظيم النسخي بعوامل مختلفة، بما في ذلك ضغط القص والإشارات الالتهابية، التي يمكن أن تزيد أو تقلل من تعبير eNOS. تؤثر التعديلات ما بعد الترجمة، مثل الفسفرة، والأسيتيل، وS-نيتروسيل، بشكل كبير على نشاط eNOS وموقعه. على سبيل المثال، تعزز الفسفرة عند Ser1177 نشاط eNOS، بينما يمكن أن تقلل التعديلات مثل الجلوتاثيونيل من إنتاج NO. بالإضافة إلى ذلك، يتم تعديل نشاط eNOS من خلال التفاعلات مع بروتينات مثل كافولين-1، الذي يثبط eNOS في الظروف الأساسية، وبروتين الصدمة الحرارية 90، الذي يثبت وينشط eNOS. إن فهم هذه الآليات التنظيمية أمر ضروري لتطوير استراتيجيات جديدة لتعزيز إنتاج NO الداخلي وتحسين صحة الأوعية الدموية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1545044
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917079
Publication Date: 2025-01-23
Author(s): Marcos González et al.
Primary Topic: Nitric Oxide and Endothelin Effects
Overview
The discovery of nitric oxide (NO) and its production by endothelial cells (ECs) has significantly advanced cardiovascular medicine. NO is synthesized by various isoforms of nitric oxide synthases (NOS), particularly endothelial NOS (eNOS), which plays a crucial role in cardiovascular health by promoting vasodilation through the activation of soluble guanylate cyclase (sGC) in vascular smooth muscle cells (VSMCs). Despite the development of therapeutic strategies to enhance NO bioavailability—such as administering exogenous NO, stimulating sGC activity, and inhibiting phosphodiesterase 5 (PDE5)—challenges like nitrate tolerance and endothelial dysfunction persist, underscoring the need for sustainable methods to boost endogenous NO production.
The review highlights the evolution of our understanding of eNOS regulation over nearly five decades and discusses various strategies to enhance endogenous NO production that have yet to gain clinical approval. While some interventions, such as inhaled NO and PDE5 inhibitors, are already in clinical use, many promising approaches face obstacles, including specificity, inconsistent long-term efficacy, and insufficient large-scale clinical data. Future research should focus on optimizing L-arginine supplementation, exploring the potential of arginase inhibitors, and evaluating L-citrulline as a superior alternative. Additionally, targeting interventions specifically to the endothelium could enhance efficacy and minimize off-target effects, thereby improving therapeutic outcomes in cardiovascular health.
Discussion
The discussion highlights the critical role of nitric oxide (NO) bioavailability in cardiovascular health, emphasizing the dysfunction and uncoupling of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) as key contributors to cardiovascular diseases (CVD). Experimental models demonstrate that enhancing eNOS expression and reversing its uncoupling can improve vascular function. While dietary interventions, such as antioxidant-rich diets and the consumption of dietary nitrates from foods like beetroot, show promise in improving endothelial function and lowering blood pressure, they have not yet been universally recommended in clinical guidelines due to insufficient evidence regarding effective dosages and specific patient populations. Current clinical practices primarily focus on downstream components of NO signaling, such as NO inhalation and the use of NO donors, but face challenges like short-lived effects and the development of tolerance.
The regulation of eNOS is complex, involving transcriptional, post-translational, and protein-protein interactions that finely tune NO production according to physiological demands. Transcriptional regulation is influenced by various factors, including shear stress and inflammatory signals, which can either upregulate or downregulate eNOS expression. Post-translational modifications, such as phosphorylation, acetylation, and S-nitrosylation, significantly impact eNOS activity and localization. For instance, phosphorylation at Ser1177 enhances eNOS activity, while modifications like glutathionylation can reduce NO production. Additionally, eNOS activity is modulated through interactions with proteins such as caveolin-1, which inhibits eNOS under basal conditions, and heat shock protein 90, which stabilizes and activates eNOS. Understanding these regulatory mechanisms is essential for developing new strategies to enhance endogenous NO production and improve vascular health.