الكلمات المفتاحية: الإجهاد التأكسدي، أنواع الأكسجين التفاعلية، السرطان، آليات التسرطن

تكوّن السرطان هو عملية معقدة متعددة المراحل تشمل الطفرات الجينية والانقسام الخلوي غير الطبيعي [1]. يرتبط بدء وتقدم السرطان ارتباطًا وثيقًا بتوليد الإجهاد التأكسدي داخل الخلايا. يشير الإجهاد التأكسدي إلى عدم التوازن بين إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وآليات الدفاع المضادة للأكسدة في الخلايا. تحت الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يكون إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية متوازنًا بوجود مضادات الأكسدة التي تعادل هذه الأنواع التفاعلية وتحافظ على التوازن الخلوي [2]. ومع ذلك، يمكن لعوامل مختلفة مثل السموم البيئية، الإشعاع، الالتهاب، والعمليات الأيضية أن تعطل هذا التوازن وتؤدي إلى إنتاج مفرط لأنواع الأكسجين التفاعلية. تشمل أنواع الأكسجين التفاعلية جزيئات مثل جذور الأكسيد الفائق، بيروكسيد الهيدروجين، وجذور الهيدروكسيل، وهي شديدة التفاعل ويمكن أن تسبب ضررًا لمكونات الخلية مثل الحمض النووي، البروتينات، والدهون [2]. يمكن أن يؤدي هذا الضرر التأكسدي إلى طفرات في الجينات الحيوية، تغييرات في مسارات الإشارة، واضطراب في وظائف الخلايا. في سياق السرطان، يمكن لتراكم الضرر الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية في الحمض النووي أن يساهم في عدم الاستقرار الجيني وتطور الأورام الخبيثة [3]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للإجهاد التأكسدي أن يعزز تكاثر الخلايا، تكوين الأوعية الدموية، ومقاومة موت الخلايا، مما يوفر ظروفًا ملائمة لنمو الورم وانتشاره. ومن الجدير بالذكر أنه بينما يرتبط الإجهاد التأكسدي بتطور السرطان، فإنه يشارك أيضًا في عمليات فسيولوجية مختلفة، بما في ذلك الاستجابات المناعية وإشارات الخلايا [3]. العامل الأساسي يكمن في الحفاظ على توازن دقيق بين إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وأنظمة الدفاع المضادة للأكسدة داخل الخلايا [4]. لقد دفع فهم دور الإجهاد التأكسدي في مسببات السرطان جهود البحث لتطوير علاجات واستراتيجيات قائمة على مضادات الأكسدة لتقليل الضرر التأكسدي. تهدف هذه الأساليب إلى استعادة التوازن التأكسدي داخل الخلايا وتعزيز فعالية العلاجات التقليدية للسرطان [4].
بالإضافة إلى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، تلعب أنواع النيتروجين التفاعلية (RNS) دورًا هامًا في الإجهاد التأكسدي [5]. تساهم أنواع النيتروجين التفاعلية، مثل أكسيد النيتريك (NO) والبروكسينيتريت (ONOO-)، في تلف الخلايا وتشارك في مسارات إشارية مختلفة مرتبطة بتقدم السرطان. وبالمثل لأنواع الأكسجين التفاعلية، يمكن لأنواع النيتروجين التفاعلية تعديل بقاء الخلايا، وإحداث تلف في الحمض النووي، والتأثير على وظائف الميتوكوندريا [6]. يزيد التفاعل بين أنواع الأكسجين التفاعلية وأنواع النيتروجين التفاعلية من تعقيد مشهد الإجهاد التأكسدي، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية تستهدف كلا النوعين [5، 6].

يعمل الإجهاد التأكسدي كعامل محفز قوي في تحول الخلايا الطبيعية إلى أنماط خلوية سرطانية، وذلك بشكل رئيسي من خلال الإضرار بسلامة الجينوم. ترتفع مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وهي سمة مميزة لـ
الإجهاد التأكسدي يتفاعل مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل الحمض النووي DNA، والحمض النووي الريبوزي RNA، والبروتينات. على وجه التحديد، يمكن لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أن تسبب طفرات في الحمض النووي، وكسور في السلاسل، وحتى شذوذات كروموسومية من خلال التفاعل مع القواعد النيتروجينية والعمود الفقري من السكر والفوسفات. تؤدي هذه التغيرات الجينية إلى اضطراب التنظيم الطبيعي لدورة الخلية، والبرمجة الخلوية للموت (الاستماتة)، وآليات إصلاح الحمض النووي. يؤدي تدهور سلامة الجينوم إلى تنشيط الجينات المسرطنة وإلغاء تنشيط جينات كابحة للأورام، مما يهيئ بيئة ملائمة لتكاثر الخلايا غير المنضبط وتكوين الأورام [7-10]. لوحظ في دراسات متعددة أن الإجهاد التأكسدي يشارك في بدء وتقدم أنواع مختلفة من السرطانات، بما في ذلك الميلانوما، واللوكيميا، واللمفوما، وسرطان الفم، والبنكرياس، والمبيض، والمثانة، والثدي، وعنق الرحم، والدماغ، والمعدة، والكبد، والرئة، والبروستاتا [11-14]. تُنتج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بشكل كبير في الميتوكوندريا داخل الخلايا (الشكل 1) [14]، وتُعتبر المساهم الرئيسي المحتمل في الإجهاد التأكسدي والسرطان [15]. تُعد ROS جزيئات إشارة داخل الخلوية تساهم بشكل كبير في مسارات الإشارة المختلفة، بما في ذلك مسار إشارة عامل النمو الشبيه بالأنسولين، ومسار إشارة الكاتيونات الذي يتوسطه قناة المستقبلات العابرة للتيار [16]. في مسار إشارة عامل النمو، ROS، بشكل رئيسي… يحفز تكاثر الخلايا عن طريق تعطيل الفوسفاتازات البروتينية والدهون (أي PTP1B، PTPN2، PTPN11، PTEN) من خلال أكسدة بقايا السيستين الموجودة في موقعها النشط [17]. بينما في مسار إشارة الكاتيونات الذي يتم بواسطة قنوات TRP، تسرع أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الإشارة من خلال تنشيط سلسلة من الإنزيمات التي تنتمي إلى عائلة بروتين TRP. وبالتالي، تحفيز الالتهاب، التكاثر، والحماية الخلوية التي تتبعها موت الخلايا [18، 19].

تهدف هذه المراجعة إلى مناقشة مسارات الإشارة التي تنشط تحت ظروف الإجهاد التأكسدي الخلوي العالي وتسبب تقدم الورم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة تنظيم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة جينات كابحة للأورام لتسليط الضوء على بعض استراتيجيات العلاج الهامة لاستهداف الإجهاد التأكسدي في السرطان.

أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مثل بيروكسيد الهيدروجين (H2O2)، وأنيون السوبر أكسيد ( )، وجذر الهيدروكسيل ( )، هي جزيئات تحتوي على الأكسجين وتكون تفاعلية، تتولد كمنتجات ثانوية أثناء الأيض الخلوي [20]. بينما تلعب أنواع الأكسجين التفاعلية أدوارًا أساسية في مختلف العمليات الخلوية، يمكن أن تؤدي المستويات الزائدة إلى تأثيرات ضارة على الخلايا والمساهمة في تكون السرطان. يمكن لتركيزات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية أن تسبب ضررًا لمكونات الخلية، بما في ذلك الحمض النووي، والبروتينات، والدهون [21]. يمكن أن يؤدي هذا الضرر التأكسدي إلى طفرات في الجينات الحيوية، بما في ذلك جينات كابحة للأورام، التي تساعد عادة في تنظيم نمو الخلايا و

منع تطور السرطان. عندما يتم قمع وظيفة جينات كابحة للأورام بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تعطيل آليات التحكم الطبيعية التي تمنع النمو والتكاثر غير المنضبط للخلايا. بالإضافة إلى تأثيرها على جينات كابحة للأورام، يمكن لأنواع الأكسجين التفاعلية أيضًا تسريع مسارات الإشارات المسرطنة [3]. الجينات المسرطنة هي جينات، عندما تتحور أو تُعبر بشكل مفرط، يمكن أن تعزز تكاثر الخلايا وبقائها، مما يساهم في تطور السرطان. يمكن لأنواع الأكسجين التفاعلية تنشيط هذه المسارات الإشارية المسرطنة، مما يؤدي إلى زيادة نمو الخلايا وبقائها وتكوين الأورام [3]. التأثيرات الضارة لأنواع الأكسجين التفاعلية على مكونات الخلية ومسارات الإشارات يمكن أن تخلق بيئة ملائمة للتسرطن. تراكم تلف الحمض النووي والطفرات الجينية، واضطراب تنظيم الإشارات الخلوية، وضعف أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة تساهم في بدء وتقدم السرطان [21]. من المهم ملاحظة أن لأنواع الأكسجين التفاعلية أدوارًا فسيولوجية أيضًا في العمليات الخلوية ومسارات الإشارات تحت الظروف الطبيعية. يتم تنظيم تأثيرات أنواع الأكسجين التفاعلية على سلوك الخلية بشكل محكم من خلال توازن دقيق بين إنتاجها ونظام الدفاع المضاد للأكسدة. ومع ذلك، عندما تتجاوز مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية قدرة الخلية المضادة للأكسدة، يحدث الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى اضطراب وظائف الخلية ويساهم في التسرطن [22]. فهم دور أنواع الأكسجين التفاعلية في تطور السرطان ضروري لتطوير استراتيجيات للوقاية من السرطان وعلاجه. تم استكشاف استهداف أنواع الأكسجين التفاعلية ومسارات الإجهاد التأكسدي كنهج محتمل لعلاج السرطان [23]. يتم دراسة جزيئات ومركبات مضادة للأكسدة يمكنها التقاط أنواع الأكسجين التفاعلية أو تعديل مستوياتها لإمكاناتها في تثبيط نمو الأورام وتحسين نتائج علاج السرطان [24]. وبالتالي، فإن خلق الإجهاد التأكسدي يساهم في انقسام الخلايا غير الطبيعي والانتشار [25، 26]. تُرى عمليات بيولوجية مختلفة، بما في ذلك الانتقال الظهاري-اللحمي وتكوين الأوعية الدموية في جسم الإنسان، تحوّل الخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية بسبب تجاوز الإجهاد التأكسدي الخلوي [27].

يرتبط حدث الانتقال من الظهارة إلى اللحمة (EMT) بتحول الخلايا الظهارية إلى خلايا لحمة من خلال اكتساب خصائص الحركة والهجرة. ويُذكر أنه ضروري لتكوين أنسجة الجسم خلال تطور الفرد. عادةً، تُلاحظ الخلايا الظهارية تحتفظ بالقطبية القمية القاعدية وتتصل بالخلايا المجاورة عبر الوصلات اللاصقة. تحت تأثير الإجهاد التأكسدي، تفشل الخلايا الظهارية في الحفاظ على قطبيتها الخلوية واتصال الخلية بالخلية، وتخضع لتعديلات في الهيكل الخلوي وتبدأ الانتقال إلى خلايا لحمة من خلال اكتساب خصائص هجومية وهجومية [28]. تمر عبر مسارات مختلفة مثل عامل نمو التحول بيتا (TGF- ) الإشارة، ونت -كاتينين
تم الإبلاغ عن أن إشارات Notch وإشارات Hedgehog تحفز حدث الانتقال الطلائي اللحمي (EMT) [29]. العوامل النسخية، بما في ذلك Snail1 وE12/E47 وZeb1/2 وFOXC2 وSlug وSIP1 وTwist وGoosecoid، والتعديلات اللاجينية مثل مثيلة الحمض النووي وإعادة تشكيل النوكليوزومات تشارك أيضًا في تحفيز وبدء EMT [29]. خلال عملية EMT، تم الإبلاغ عن زيادة التعبير عن علامات اللحمة مثل الفبرونيكتين وN-cadherin وSnail وSlug وTwist وFOXC2 وSOX10 والفيمنتين وMMP-2 وMMP-3 وMMP-9 في الخلايا الطلائية. في حين تم الإبلاغ عن انخفاض التعبير عن علامات الطلائية مثل E-cadherin والسيتوكيراتين والديسموبلاكين والأوككلودين، مما يسبب فقدان القطبية، وإعادة تنظيم الهيكل الخلوي، وتوليد النمط الظاهري الغازي في الخلايا ويسهل تقدم السرطان [28].

تكوين الأوعية الدموية هو العملية التي تتشكل من خلالها أوعية دموية جديدة من أوعية دموية موجودة مسبقًا. إنها عملية بيولوجية معقدة تلعب دورًا حيويًا في مختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية [30، 31]. في العمليات الفسيولوجية الطبيعية، يعد تكوين الأوعية الدموية ضروريًا لتطور الجنين، وشفاء الجروح، وإصلاح الأنسجة. يحدث استجابة لإشارات محددة ويتم تنظيمه بدقة للحفاظ على توازن الأنسجة. خلال تكوين الأوعية الدموية، تخضع الخلايا البطانية، التي تبطن الجدران الداخلية للأوعية الدموية، للتكاثر والهجرة وإعادة التشكيل لتكوين براعم شعيرية جديدة [30]. في الحالات المرضية، مثل السرطان، يصبح تكوين الأوعية الدموية غير منظم ومفرط. تطلق خلايا الورم جزيئات إشارية مختلفة، بما في ذلك عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFs)، التي تحفز تكوين الأوعية الدموية وتعزز تكوين أوعية دموية جديدة. توفر الأوعية الدموية الجديدة المغذية والأكسجين للورم النامي، مما يسهل نموه وانتشاره [32]. في تكون الأورام، يبدأ تكوين الأوعية الدموية المعتمد على الجذور الحرة (ROS) من خلال تنشيط مسارات PI3K/AKT/mTOR وMAPK. في مسار PI3K/AKT/mTOR، يُذكر أن كينازات الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K) تُنشط في الخلايا بسبب ارتفاع مستوى الجذور الحرة الخلوية. تؤدي هذه السلسلة إلى تنشيط كينازات السيرين/ثريونين (AKT) التي يُذكر أنها تنشط عامل الاستجابة لنقص الأكسجة 1 (HIF1). ) وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) لتحفيز تكوين الأوعية الدموية. من ناحية أخرى، يستحث الهدف الحشوي للراميسين (mTOR) أيضًا تنشيط HIF1 و VEGF عبر كيناز البروتين الريبوزومي S6 B1 (p70S6K1) تحت زيادة الإجهاد التأكسدي الخلوي. في مسار إشارة MAPK، هناك تنشيط لإنزيمات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) بسبب زيادة مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الخلوية. وقد أُبلغ أن MAPK المنشط يحفز إنتاج عامل نووي كابا B (NF-кB) الذي يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات وزيادة تنظيم ميتالوبروتينازات المصفوفة (MMPs).

مُحدثًا تكوّن الأوعية الدموية وانتشار الأورام بعد ذلك (الشكل 2) [33].

كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) هي جزيئات إشارات رئيسية في استجابة الخلايا للإجهاد التأكسدي. يمكن لجذور الأكسجين التفاعلية (ROS) تنشيط MAPKs، مما يؤدي إلى فسفرة وتنشيط الأهداف التالية مثل عوامل النسخ AP-1 وNF-κB، والتي بدورها…
تنظيم تعبير الجينات المشاركة في بقاء الخلايا، وتكاثرها، والموت المبرمج [34].

مسار فوسفاتيديلينوزيتول 3-كيناز (PI3K)/AKT هو محور إشارات حيوي آخر يتأثر بالإجهاد التأكسدي. يمكن لجذور الأكسجين التفاعلية (ROS) تنشيط PI3K مباشرة، مما يؤدي إلى تنشيط AKT. يمكن لـ AKT المنشط أن يثبط العوامل المسببة للموت المبرمج مثل Bad وcaspase-9، مما يعزز بقاء الخلية [35].

مسار Keap1-Nrf2 هو المسار الرئيسي لاستجابة الإجهاد الذي يُذكر أنه يُفعّل في الخلايا استجابة للإجهاد التأكسدي. يتكون من أربعة مكونات مختلفة ومترابطة تشمل المحفزات الكيميائية (ROS)، وبروتين Kelch-like ECH-associated 1 (KEAP1)، وعامل النواة المرتبط بالكريات الحمراء 2 (NRF2)، والجينات المستهدفة. تحت الظروف الخلوية الطبيعية، يُذكر أن KEAP1 يتحكم في نشاط NRF2 من خلال عملية يوبيكويتينيشن لـ NRF2 وكذلك التحلل المعتمد على البروتيازوم [36]. أما تحت حالة الإجهاد التأكسدي، يتخطى NRF2 عملية اليوبيكويتينيشن وينتقل إلى النواة حيث يُذكر أنه يرتبط ببروتينات sMAF وعناصر الاستجابة لمضادات الأكسدة (ARE) لتحفيز برنامج النسخ لتنظيم الإجهاد التأكسدي في الخلية (الشكل 3) [7، 36].

مسار كيناز جانوس (JAK)/ناقل الإشارة ومنشط النسخ (STAT) عرضة أيضًا للتعديل بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [37]. يمكن للإجهاد التأكسدي أن يحفز تنشيط JAKs، التي تقوم بدورها بفوسفرة وتنشيط STATs؛ تنتقل STATs المنشطة إلى النواة وتتحكم في التعبير عن الجينات المشاركة في الالتهاب، وتكاثر الخلايا، والموت المبرمج [37، 38].

في وجود الإجهاد التأكسدي، نظام Wnt/ -يمكن تنشيط مسار بيتا-كاتين، مما يؤدي إلى تراكم وانتقال نووي لـ -كاتينين؛ هذا يعزز نسخ الجينات المستهدفة المشاركة في تكاثر الخلايا وتمايزها [39].

يمكن للجذور الحرة للأكسجين (ROS) أن تسبب تلفًا في الحمض النووي، مما يؤدي إلى تنشيط مسار p53؛ حيث يمكن لـ p53 المنشط أن يعزز إما توقف دورة الخلية لإصلاح الحمض النووي أو يحفز الاستماتة إذا كان الضرر لا يمكن إصلاحه [40].

كل من هذه المسارات يتفاعل بشكل معقد مع الإجهاد التأكسدي، إما بتضخيم تأثيراته أو التخفيف من أضراره، ويلعب دورًا هامًا في بداية وتطور السرطان [41].

تستخدم الخلايا مجموعة متطورة من الآليات لمواجهة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، متأرجحة بين استراتيجيات مضادة للأكسدة وتفعيل جينات كابحة للأورام. هذه الجينات الكابحة للأورام لا تعمل فقط كحواجز سلبية ضد تكون الأورام، بل تشارك بنشاط في تنظيم العمليات الخلوية؛ فهي تتحكم في آليات إصلاح الحمض النووي، وتفرض نقاط تفتيش دورة الخلية، وتبدأ عملية الاستماتة.

مما يعمل بذلك كعوامل حماية خلوية. (الشكل 4) [42]. في مواجهة الإجهاد التأكسدي، تعمل بروتينات كابحة الأورام كمنظمات محورية تقوم بضبط الحالة التأكسدية الخلوية بشكل ديناميكي [43]. يمكن لهذه البروتينات أن تحفز نسخ جينات مضادات الأكسدة مثل بيروكسيدازات الغلوتاثيون (GPx)، وديسموتازات الفائق الأكسيد (SOD)، والكاتالازات؛ وفي الوقت نفسه، يمكنها كبح جينات مؤيدة للأكسدة قد تزيد من تفاقم الإجهاد الخلوي، وهذه القدرة التنظيمية المزدوجة تمكّن جينات كابحة الأورام من خلق استجابة مضبوطة بدقة تتكيف مع مستويات مختلفة من الإجهاد التأكسدي [43، 44].
بي53
p53 هو المنظم الرئيسي للموت الخلوي المبرمج ويمنع تكون الأورام من خلال تسهيل تنظيم الإجهاد التأكسدي في الخلايا. عند مستوى منخفض من الإجهاد التأكسدي، يعزز p53 بقاء الخلية عن طريق تحفيز تعبير جينات مضادات الأكسدة، بما في ذلك Parkin وsestrins. ، الجلوتاميناز المنشط بالفوسفات ( )، ديهيدروجيناز الألدهيد 4 (ALDH4)، GPX1، وTIGER. عند مستويات عالية من الإجهاد التأكسدي، يعزز p53 موت الخلايا عن طريق قمع تعبير جينات مضادات الأكسدة وتحفيز تعبير جينات مؤيدة للأكسدة، بما في ذلك PIG3، PIG6، FDRX، Bax، Puma لتحفيز إنتاج المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلية مما يؤدي إلى الشيخوخة [40، 45-47]. تعطيل
تم الإبلاغ عن أن p53 مسؤول عن الورم الأرومي الدبقي، ورم الشبكية، ورم العصب، الورم النخاعي، اللمفوما، سرطان المثانة، البنكرياس، الثدي، البروستاتا، الرئة، الرحم، ورم الرأس والعنق [48-50].

يلعب جين الاستعداد لسرطان الثدي 1 (BRCA1) دورًا هامًا في استقرار الجينوم للخلايا استجابةً لأضرار الحمض النووي الناتجة عن الأكسدة [51]. تحت تأثير الإجهاد التأكسدي، تتعرض سلامة الجينوم في الخلية للخطر. يُذكر أن BRCA1 ينظم الإجهاد التأكسدي الخلوي من خلال تنشيط تعبير الجينات التي ترمز لإنزيم باراكسوناز 2 (PON2)، وكلوتو (KL)، وإنزيم يوبكويتين كربوكسي-تيرمينال إستيراز L1 (UCHL1)، وإنزيم غلوتاثيون S-ترانسفيراز (GST)، وإنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز (GPX3)، وإنزيم كحول ديهيدروجيناز 5 (ADH5)، وإنزيم الماليك (ME2) [52-54]. وبالمثل، يُذكر أن BRCA2 يشارك أيضًا في تنظيم الإجهاد التأكسدي الخلوي ويحمي من انكسارات الحمض النووي مزدوجة الشريط [55]. وترتبط الطفرات في جيني BRCA1 وBRCA2 بسرطانات الثدي، والمبيض، والمريء، والرحم، والبنكرياس، والقولون والمستقيم، وعنق الرحم، والمعدة، والبروستاتا، والكبد [56].

يلعب جين العامل النووي المرتبط بالكريات الحمر 2 (NRF2) دورًا حاسمًا في كبح الأورام من خلال تحفيز الاستجابة المضادة للأكسدة في الخلايا ضد الضرر التأكسدي الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [57]. يقوم هذا الجين بترميز بروتين NRF2 الذي يُبلغ عن بدء آلية الحماية الخلوية من خلال الارتباط مع بروتينات sMAF وعنصر الاستجابة المضادة للأكسدة (ARE) معًا في النواة. ومن ثم، يتم تنشيط تعبير الجينات الحامية للخلايا التي ترمز لإنزيمات اختزالية مثل اختزالات الجلوتاثيون، اختزالات الثيوريدوكسين، بيروكسيدازات الجلوتاثيون، ألدهايد ديهيدروجينازات، ترانس ألدولازات، ترانس كيتولازات، اختزالات الكربونيل، سلاسل الفيريتين الخفيفة والثقيلة، الثيوريدوكسين، البيروكسيدوكسين، السلفيريدوكسين، الجلوتاريدوكسين، وإنزيمات الماليك لتنظيم الإجهاد التأكسدي [7,58]. تم الإبلاغ عن أن الطفرات الممرضة في جين NRF2 وزيادة تعبيرها تؤدي إلى تحفيز سرطان القولون والمستقيم، الثدي، الكبد، المرارة، البروستاتا، المعدة، المبيض، والرئة [59, 60].

مُثبِّط الورم النسخي ريتينوبلاستوما 1 (RB1) هو جين مثبط للأورام يُشفِّر بروتين RB1. يُذكر أن بروتين RB1 مسؤول عن الحفاظ على سلامة الجينوم في الخلايا استجابة للإجهاد التأكسدي، وبالتالي تنظيم عملية تكوين الأوعية الدموية، والموت المبرمج، ودورة الخلية [61]. يمنع بروتين RB1 تكون الأورام عندما يتم إزالة الفسفرة عنه بواسطة فسفاتاز البروتين 2A (PP2A). تسمح إزالة الفسفرة لبروتين RB1 بتحفيز سكون الخلية عن طريق تثبيط تعبير عوامل النسخ E2f1 وE2f2 وE2f3 [62]. تعطيل جين RB1
يُذكر أنه يشارك في تحفيز وتقدم سرطان الشبكية، الورم الأرومي الدبقي، سرطان الثدي، البروستاتا، الرئة، والمثانة [61، 63].

يُذكر أن جين P21، الذي يشفر بروتين p21، يساعد في تثبيط الأورام من خلال إصلاح تلف الحمض النووي الناتج عن الإجهاد التأكسدي. عند مستويات منخفضة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) داخل الخلايا، يُقال إن p21 يحفز استجابة وقائية خلوية تعتمد على NRF2 لمنع تلف الخلايا. عند مستويات معتدلة من ROS والإجهاد التأكسدي، يُحدث p21 توقفًا في دورة الخلية بين مرحلتي G1 وS للسماح بإصلاح الحمض النووي. ومع ذلك، عند مستويات عالية من ROS داخل الخلايا، يحفز p21 استجابة استماتة خلوية من خلال تثبيط الاستجابة المعتمدة على NRF2 للبقاء على قيد الحياة، مما يؤدي إلى استماتة الخلايا [64]. ومن الملحوظ أن الطفرات في جين p21 وزيادة التعبير عنه مسؤولة عن التسبب في سرطان المعدة وسرطان الخلايا الحرشفية للمريء [65، 66].

تم الإبلاغ أيضًا عن أن جين كابت الجين الورمي متعدد السلائل الغدي (APC) يحافظ على استقرار الجينوم في الخلية إما من خلال آلية إصلاح الحمض النووي أو الآليات التي تنظم موت الخلية [67، 68]. عند تركيز عالٍ من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلية، يُذكر أن التعبير النشط لجين APC يعيق آلية إصلاح القواعد المنقحة وWnt/ -مسار إشارة بيتا-كاتين. مما يسهل موت الخلايا المبرمج ويمنع تطور وتقدم السرطان [67]. وقد أُبلغ أن الطفرات، بما في ذلك فرط المثيلة والحذوفات في جين APC مسؤولة عن تحفيز سرطان البروستاتا [69]، والمعدة [70]، والبنكرياس [71]، والقولون والمستقيم [72-74]. يلخص الجدول 1 أدوار وتفاعلات جينات كابحة للأورام مع الإجهاد التأكسدي في أنواع مختلفة من السرطانات.

تُذكر استخدام طرق مختلفة لتقييم حالة الإجهاد التأكسدي في العينات السريرية. حاليًا، يتم تقييم الإجهاد التأكسدي في العينات بطرق متعددة، بما في ذلك القياس المباشر لأنواع الأكسجين التفاعلية، وتقييم الضرر التأكسدي، وتقييم حالة مضادات الأكسدة، وطرق أخرى متنوعة.

في القياس المباشر لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، يُذكر استخدام المجسات الفلورية (أي 5-6-كاربوكسي-2,7-ديكلوروديهيدروفلورسئين دياستيت وديهيدروإيثيديوم) واختبار d-ROMs لقياس كمية ROS الخلوية في عينة سريرية؛ ولتقييم الضرر التأكسدي وحالة مضادات الأكسدة، يُذكر استخدام اختبار 2,4-دينيتروفينيل هيدرازين (DNPH) واختبار اختزال 2,2-ثنائي فينيل-1-بيكريل-هيدرازيل (DPPH) [75].

التحاليل الجزيئية والكيميائية الحيوية مثل 8-أوكسو-2’ديوكسيغوانوزين ) تُستخدم القياسات لـ

أسطورة: زيادة أو تنشيط، انخفاض أو تثبيط، APC بوليبوزيس قولوني غدي، ARE عنصر الاستجابة المضادة للأكسدة، ADH5 كحول ديهيدروجيناز 5، ALDH4 ألدهايد ديهيدروجيناز 4، BRCA1 جين الاستعداد لسرطان الثدي 1، BRCA2 جين الاستعداد لسرطان الثدي 2، E2f عامل E2، FDRX فيريتين مقاوم للأدوية X، GLS2 جلوتاميناز المنشط بالفوسفات 2، GPX جلوكاثيون بيروكسيداز، GST جلوكاثيون S-ترانسفيراز، KL كلوتو، ME2 إنزيم الماليك 2، NRF2 عامل نووي مرتبط باليريثرويد 2، P21 مثبط كيناز معتمد على السيكلين 1، PIG جين مستحث بواسطة p53، PON2 باراوكسوناز 2، PP2A بروتين فوسفاتاز 2A، RB1 رتنيوبلاستوما 1، ROS أنواع الأكسجين التفاعلية، SOD سوبر أكسيد ديسموتاز، sMAF بروتينات MAF الصغيرة، TIGER فوسفاتاز تنظيم الجليكوليز المستحث بواسطة TP53، UCHL1 هيدرولاز الطرف C للأوبيكويتين L1

الاختصارات: 4-HNE (4-هيدروكسينونينال)، 8-Oxo-dG (8-أوكسو-2′-ديوكسيغوانوزين)، cfDNA (الحمض النووي الحر في الخلايا)، CRISPR (التكرارات المتناظرة القصيرة المتباعدة بانتظام)، DNPH (2،4-داينيتروفينيل هيدرازين)، DPPH (2،2-ثنائي فينيل-1-بيكريل هيدرازيل)، IHC (التحليل المناعي النسيجي)، LC-MS/MS (الكروماتوغرافيا السائلة-مطياف الكتلة المتسلسل)، MDA (مالونديالدهيد)، miRNAs (الحمض النووي الريبي الصغير)، MRI (التصوير بالرنين المغناطيسي)، ROS (أنواع الأكسجين التفاعلية)، RNA-Seq (تسلسل الحمض النووي الريبي)
لقياس الضرر التأكسدي للحمض النووي، وهو سمة شائعة في العديد من أنواع السرطان [76]. تُستخدم اختبارات تأكسد الدهون مثل مالونديالديهيد (MDA) و4-هيدروكسينونينال (4-HNE) لتقييم الضرر التأكسدي للدهون الخلوية، والذي يشارك في تطور السرطان [77]. كما تقدم الأساليب الجينومية والنسخية رؤى قيمة. يحدد تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA-Seq) الجينات المعبر عنها بشكل مختلف والتي تشكل جزءًا من استجابة الإجهاد التأكسدي في خلايا السرطان [78]. يمكن لشاشات كريسبر/كاس9 (CRISPR/Cas9) تحديد الجينات التي تعدل الحساسية أو المقاومة للإجهاد التأكسدي، وهو أمر حاسم لتطوير العلاج المستهدف [79].
تحدد الأساليب البروتينية مثل البروتيوميات التأكسدية البروتينات التي تخضع لتعديلات أكسدة بشكل خاص، مما يوفر رؤى في علم أمراض السرطان [80]. تحدد تقنيات الفوسفوبروتيوميات التغيرات في الفسفرة الناتجة عن الإجهاد التأكسدي، وهي ضرورية في مسارات الإشارات المسببة للسرطان [81]. تُستخدم تقنيات الأيض مثل الكروماتوغرافيا السائلة المستهدفة مع مطياف الكتلة المتسلسل (LC-MS/MS) لقياس كميات محددة من المستقلبات مثل الجلوتاثيون، الذي يشارك مباشرة في توازن الأكسدة والاختزال [82]. غير المستهدفة

يعطي الميتابولوميكس نظرة شاملة على التغيرات الأيضية الناتجة عن الإجهاد التأكسدي ويمكن أن يوفر مؤشرات حيوية محتملة للسرطان [83].

تُستخدم تقنيات التصوير مثل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) الحساس لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والتصوير البصري باستخدام مجسات حساسة لـ ROS للتصوير الحي والمراقبة اللحظية لمستويات ROS داخل الأورام [84]. تُستخدم تقنيات الخلايا والأنسجة مثل الكيمياء النسيجية المناعية (IHC) لعلامات الإجهاد التأكسدي والتحليل السيتوفلوري باستخدام مجسات فلورية لقياس مستويات ROS أو مضادات الأكسدة داخل الخلايا [75]. توفر الطرق الحاسوبية والمحاكاة الحاسوبية مثل تحليل المسارات والمحاكاة الديناميكية الجزيئية رؤى حول سلاسل الإشارات التي يسببها ROS والتغيرات الهيكلية في الجزيئات الحيوية نتيجة الإجهاد التأكسدي على التوالي [85]. يمكن أن تُستخدم طرق الخزعة السائلة مثل الميكرو RNA الدائرية (miRNAs) والحمض النووي الحر الخلوي (cfDNA) كعلامات حيوية غير جراحية للإجهاد التأكسدي لدى مرضى السرطان [86].

الجدول 2. يلخص الطرق الشاملة المستخدمة حالياً في تصنيف الإجهاد التأكسدي في علم الأورام،

تتراوح من القياسات المباشرة لأنواع الأكسجين التفاعلية إلى الأساليب المتقدمة في الجينوميات، والتعبير الجيني، والتمثيل الغذائي.

تم دمج عدة أساليب علاجية لمكافحة تقدم السرطان سواء في شكل العلاج الكيميائي، العلاج الإشعاعي، العلاج الهرموني والعلاجات المركبة، لاستهداف مسارات الإشارات السرطانية المترابطة المختلفة. ومع ذلك، لا يزال هناك حاجة إلى أساليب جزيئية مفصلة وتقنيات التعلم الآلي لتقديم استراتيجيات علاجية محسنة.

مؤخرًا، تم الإبلاغ عن استخدام نهجين علاجيين معدلين بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) لاستهداف الإجهاد التأكسدي الخلوي للوقاية من أنواع مختلفة من السرطان. في النهج العلاجي المزيل لأنواع الأكسجين التفاعلية، يتم استخدام عوامل حاصرة لإنزيم NADPH أوكسيداز، بما في ذلك دي فينيلين يودونيوم وأبوكيسين، ومضادات الأكسدة الغذائية المختلفة مثل البوليفينولات، لتقليل إنتاج وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية الخلوية. في النهج العلاجي المعزز لأنواع الأكسجين التفاعلية، يتم زيادة
تركيز مشتقات النيتروكسيد (أي الجذور الحرة المشتقة من النيتروكسيد والنيتروكسيدات الحلقية)، أو زيادة التعبير عن إنزيمات غلوتاثيون S-ترانسفيراز، وإنزيمات سوبر أكسيد ديسموتاز (SODs)، والكاتالازات يُذكر أنها تُستخدم لاستهداف الإجهاد التأكسدي الخلوي والسرطان [87-89].

يمكن تصنيف الاستراتيجيات العلاجية المعدلة بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بشكل عام إلى نهجين: إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية وتعزيزها، حيث يحتوي كل منهما على مجموعة من العوامل التي تعمل من خلال آليات مختلفة (الجدول 3).
طُرُق علاجية لالتقاط أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [90، 91]

استراتيجية العلاج القائمة على تقنية النانو هي استخدام الجسيمات النانوية كحامل لتوصيل الدواء العلاجي بكفاءة إلى الموقع المستهدف؛ وقد أُبلغ أن أنظمة توصيل الجرعة العلاجية القائمة على الناقلات النانوية تزيد من مؤشر العلاج للدواء حتى بكمية صغيرة من الحمولة، وتقلل من سمية النظام، وتسمح للدواء بالبقاء في الجسم لفترة ممتدة لأداء تأثيره العلاجي تجاه خلايا السرطان. أظهرت التجارب المختبرية أن جسيمات السيليكا العضوية المصبوغة بالأصباغ تستهدف بفعالية خلايا سرطان الكبد HepG2 [94-96]. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن استخدام جسيمات الكيتوزان الحرارية الاستجابة-ج-بولي (N-فينيلكابرولاكتام) والجسيمات النانوية الفضية كحاملات لأدوية مضادة للسرطان لتوصيل فعال وكفء [97، 98]. تقدم تقنية النانو استراتيجية متطورة للتعديل المستهدف للإجهاد التأكسدي في خلايا السرطان؛ باستخدام أشكال مختلفة من الناقلات النانوية، من الممكن إما تخفيف أو تفاقم حالة الأكسدة الخلوية، وبالتالي التأثير على مصير خلايا السرطان [95].

جسيمات أكسيد السيريوم النانوية: تعمل هذه الجسيمات النانوية كمضادات أكسدة متجددة، تحاكي نشاط كل من إنزيم سوبر أكسيد ديسموتاز وإنزيم كاتالاز؛ بمجرد تموضعها داخل بيئة الورم الدقيقة، تقوم بتحويل الأنيونات الفائقة الأكسدة وبيروكسيد الهيدروجين بشكل تحفيزي إلى أنواع غير ضارة، مما يقلل من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا [99].

جسيمات ثاني أكسيد المنغنيز النانوية: تُفعّل هذه الجسيمات النانوية في البيئة الحمضية للورم، حيث تحفز تحلل بيروكسيد الهيدروجين إلى أكسجين وماء، مما يقلل بشكل فعال من الإجهاد التأكسدي [100].

جسيمات الذهب النانوية: عند التعرض للإشعاع بالضوء القريب من تحت الأحمر، تولد جسيمات الذهب النانوية حرارة يمكن أن تحفز تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)؛ حيث يمكن لأنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة أن تعطل أغشية الميتوكوندريا، مما يسبب إطلاق السيتوكروم ج وتفعيل عملية الموت المبرمج (الاستماتة) [101].

جسيمات نانوية كبريتيد النحاس: هذه الجسيمات النانوية، عند تعرضها لأطوال موجية محددة من الضوء، تخضع لفصل أزواج الإلكترون-الثقب، مما يؤدي إلى توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وبشكل خاص الأكسجين المفرد، الذي يسبب تلفًا تأكسديًا في الحمض النووي ويؤدي إلى الاستماتة اللاحقة [102].

الناقلات النانوية البوليمرية ذات الروابط المستجيبة للأكسدة والاختزال: تقوم هذه الناقلات بحبس كل من العوامل المولدة والمزالة لأنواع الأكسجين التفاعلية. يتم قطع الروابط الثنائية الكبريتيدية في مصفوفة البوليمر في بيئة الجلوتاثيون العالية داخل خلايا السرطان، مما يؤدي إلى إطلاق العوامل المحبوسة لتنظيم مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل ديناميكي [102، 103]

أنظمة التوصيل المشتركة: يمكن تصميم ناقلات نانوية مثل الليبوسومات لحبس كل من عوامل العلاج الكيميائي مثل دوكسوروبيسين والعوامل المضادة للأكسدة مثل الكركمين. يحفز دوكسوروبيسين توليد أنواع الأكسجين التفاعلية، بينما يخفف الكركمين هذا التأثير في الخلايا الطبيعية لكنه يعزز الاستماتة في خلايا السرطان عبر مسارات متعددة، بما في ذلك تثبيط NF-кВ [104].

أولاً. أنظمة توصيل الدواء المستهدفة: تتيح تقنية النانو إنشاء جزيئات نانوية مثل الليبوسومات والميشلات البوليمرية التي يمكن تفعيلها بواسطة روابط مثل الأجسام المضادة أو الببتيدات [95]. تمتلك هذه الروابط تقاربًا عاليًا لمستقبلات محددة مفرطة التعبير على خلايا السرطان. عند الارتباط، يتم إدخال هذه الجزيئات النانوية المفعلّة عبر الالتقام الخلوي المعتمد على المستقبلات، مما يضمن إطلاقًا موضعيًا للعوامل المنظمة لأنواع الأكسجين التفاعلية. يؤدي ذلك إلى تعديل مستهدف لتوازن الأكسدة والاختزال الخلوي، إما عن طريق إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية بمضادات الأكسدة أو توليدها لتحفيز استماتة خلايا السرطان [95].
ثانيًا. المعدلات اللاجينية: تعمل الأدوية اللاجينية مثل 5-أزاسيتيدين وفورينوسات عن طريق تثبيط الإنزيمات المسؤولة عن مثيلة الحمض النووي وإزالة أسيتيل الهيستونات على التوالي [105، 106]. تؤدي هذه الإجراءات إلى إعادة التعبير عن الجينات التي ترمز لمضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون وإنزيمات سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD)، مما يغير حالة الأكسدة والاختزال الخلوية ويجعل خلايا السرطان أكثر عرضة للاستمواتة الناتجة عن الإجهاد التأكسدي [105].
ثالثًا. استراتيجيات تثبيط الإنزيمات: تستهدف مثبطات محددة مثل ألوبورينول إنزيم زانثين أوكسيداز، وهو إنزيم يشارك في تحويل الهيبوكساثين إلى زانثين ثم إلى حمض اليوريك، وهي عملية تولد أنواع الأكسجين التفاعلية [107]. من خلال تثبيط هذا الإنزيم، تنخفض مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية الخلوية، مما يمكن أن يثبط مسارات الإشارات الناتجة عن الإجهاد التأكسدي التي تعزز تكاثر خلايا السرطان [107].
رابعًا. العلاجات المناعية: تعمل مثبطات نقاط التفتيش مثل الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 عن طريق حجب التفاعل بين مستقبلات PD-1 على الخلايا التائية و PD-L1 على خلايا السرطان [108]. يعزز هذا الحجب النشاط السمي للخلايا التائية وينتج السيتوكينات التي يمكن أن تحفز الإجهاد التأكسدي في خلايا السرطان، مما يؤدي إلى الاستماتة؛ وهذا يضيف بعدًا جديدًا لكيفية تعديل العلاجات المناعية لحالة الأكسدة والاختزال داخل بيئة الورم الدقيقة [108].
خامسًا. العلاجات المركبة: يمكن لمضادات الأكسدة مثل N-أسيتيل سيستئين (NAC) التخفيف من الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي عن طريق التبرع بالإلكترونات للجذور الحرة التي تولدها الأدوية، مما يعادلها [109، 110]. عند استخدامها مع العلاج الكيميائي، يمكن أن تحمي الخلايا الطبيعية من الضرر التأكسدي وتعزز فعالية العلاج الكيميائي من خلال السماح بجرعات أعلى محتملة التحمل [109، 110].

يستمر السرطان في كونه تحديًا كبيرًا للصحة العامة، مع عوامل متنوعة تسهم في نشأته وتطوره. أحد هذه العوامل المحورية هو الإجهاد التأكسدي، الذي يتوسطه إنتاج الخلايا لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يتجاوز دور ROS كونه مجرد عوامل مساعدة خلوية، حيث يؤثر على نشأة مجموعة واسعة من السرطانات مثل اللمفوما، ورم الشبكية، والعديد من الأورام الصلبة بما في ذلك سرطان الثدي والرئة. تشارك هذه الأنواع في عمليات خلوية رئيسية مثل الانتقال الظهاري-اللحمي (EMT) وتكوين الأوعية الدموية، وهما مقدمتان للانتشار. يؤثر تنظيم ROS على مسارات إشارات حيوية مثل Keap1-Nrf2، التي تنظم تقليديًا الإجهاد التأكسدي، ويؤثر على جينات كابحة للأورام مثل p53، BRCA1، BRCA2، وRB1. يتم تنشيط هذه المسارات والجينات بشكل مفرط أو تعطيلها تحت الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى نمو الورم أو كبحه على التوالي. توفر الطرق التشخيصية الحالية للإجهاد التأكسدي، مثل المجسات الفلورية واختبارات d-ROMs، بعض الرؤى لكنها ليست شاملة. وبالمثل، فإن طرق العلاج الحالية مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي لها حدودها. تظهر الاستراتيجيات الناشئة، مثل العلاجات المنظمة لـ ROS وأنظمة توصيل الدواء القائمة على تقنية النانو، وعدًا في تعزيز فعالية أدوية مكافحة السرطان. علاوة على ذلك، ووفقًا للاقتراحات القيمة التي تم تلقيها خلال عملية المراجعة، قمنا بتوسيع مناقشتنا لتشمل مجموعة أوسع من العوامل المنظمة لـ ROS، كما هو موضح في جدول شامل يوضح هذه الأساليب. باختصار، فإن فهم الدور المتعدد الأوجه للإجهاد التأكسدي في بيولوجيا السرطان أمر حاسم لتطوير
أدوات تشخيصية وعلاجية أكثر فعالية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على فك التفاعلات المعقدة بين الإجهاد التأكسدي والمسارات الخلوية، بهدف ترجمة هذه النتائج إلى استراتيجيات قابلة للتطبيق سريريًا لإدارة السرطان. يقدم هذا الاستنتاج المعدل ملخصًا أكثر قوة لمحتوى المخطوطة، مع وضع اتجاهات مستقبلية للبحث في هذا المجال. لا تتردد في دمج هذا في مخطوطتك.

غير قابل للتطبيق.

قدم جميع المؤلفين مساهمة كبيرة في العمل المبلغ عنه، سواء في التصور، تصميم الدراسة، التنفيذ، جمع البيانات، التحليل، والتفسير، أو في جميع هذه المجالات، أي مراجعة المقالة بشكل نقدي؛ ومنح الموافقة النهائية على النسخة التي ستنشر؛ والاتفاق على المجلة التي تم تقديم المقال إليها؛ وتأكيد المسؤولية عن جميع جوانب العمل. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة المنشورة من المخطوطة.

غير قابل للتطبيق.

غير قابل للتطبيق.

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

¹قسم التكنولوجيا الحيوية، جامعة سيالكوت، سيالكوت، البنجاب، باكستان. معهد الكيمياء الحيوية والتكنولوجيا الحيوية، جامعة العلوم البيطرية والحيوانية، لاهور، باكستان. قسم الصيدلة السريرية، جامعة الطب والصيدلة في كرايوفا، 200349 كرايوفا، رومانيا. كلية الطب، جامعة أزواي، كوينكا، الإكوادور. قسم الأورام السريرية، مستشفى الملكة إليزابيث، كولون، هونغ كونغ.

تاريخ الاستلام: 5 يوليو 2023، تاريخ القبول: 14 نوفمبر 2023
نشر إلكترونيًا: 02 يناير 2024

30．Natale G, Bocci G．Discovery and development of tumor angiogenesis assays．Methods Mol Biol．2023；2572：1－37．
31．Pagano K，Carminati L，Tomaselli S，Molinari H，Taraboletti G，Ragona L． Molecular basis of the antiangiogenic action of Rosmarinic acid，a natu－ ral compound targeting fibroblast growth Factor－2／FGFR interactions． Chembiochem．2021；22：160－9．
32．Lugano R，Ramachandran M，Dimberg A．Tumor angiogenesis：causes， consequences，challenges and opportunities．Cell Mol Life Sci． 2020；77：1745－70．
33．Aggarwal V，Tuli HS，Varol A，Thakral F，Yerer MB，Sak K，Varol M，Jain A， Khan M，Sethi G．Role of reactive oxygen species in cancer progres－ sion：molecular mechanisms and recent advancements．Biomolecules． 2019；9：735．
34．Son Y，Cheong YK，Kim NH，Chung HT，Kang DG，Pae HO．Mitogen－ activated protein kinases and reactive oxygen species：how can ROS activate MAPK pathways？J Signal Transduct．2011；2011：792639．https：／／ doi．org／10．1155／2011／792639．
35．Koundouros N，Poulogiannis G．Phosphoinositide 3－Kinase／Akt Signal－ ing and Redox Metabolism in Cancer．Front Oncol．2018；8：160．https：／／ doi．org／10．3389／fonc．2018．00160．
36．Ngo V，Duennwald ML．Nrf2 and oxidative stress：A general overview of mechanisms and implications in human disease．Antioxidants． 2022；11：2345．
37．Hu Q，Bian Q，Rong D，Wang L，Song J，Huang H－S，Zeng J，Mei J，Wang P－Y．JAK／STAT pathway：extracellular signals，diseases，immunity，and therapeutic regimens．Front Bioeng Biotechnol．2023；11．
38．Lin L，Wu Q，Lu F，Lei J，Zhou Y，Liu Y，Zhu N，Yu Y，Ning Z，She T，Hu M． Nrf2 signaling pathway：current status and potential therapeutic targ－ etable role in human cancers．Front Oncol．2023；13：1184079．
39．Chen Y，Chen M，Deng K．Blocking the Wnt／ －catenin signaling path－ way to treat colorectal cancer：strategies to improve current therapies （review）．Int J Oncol．2023；62．
40．Shi T，Dansen TB．Reactive oxygen species induced p53 activation： DNA damage，redox signaling，or both？Antioxid Redox Signal． 2020a；33：839－59．
41．Xing F，Hu Q，Qin Y，Xu J，Zhang B，Yu X，Wang W．The relationship of redox with hallmarks of Cancer：the importance of homeostasis and context．Front Oncol．2022；12：862743．
42．Vurusaner B，Poli G，Basaga H．Tumor suppressor genes and ROS：com－ plex networks of interactions．Free Radic Biol Med．2012；52：7－18．
43．Shaw P，Kumar N，Sahun M，Smits E，Bogaerts A，Privat－Maldonado A． Modulating the antioxidant response for better oxidative stress－induc－ ing therapies：how to take advantage of two sides of the same medal？ Biomedicines．2022；10．
44．Pisoschi AM，Pop A，lordache F，Stanca L，Predoi G，Serban Al．Oxidative stress mitigation by antioxidants－an overview on their chemistry and influences on health status．Eur J Med Chem．2021；209：112891．
45．Bieging KT，Mello SS，Attardi LD．Unravelling mechanisms of p53－medi－ ated tumour suppression．Nat Rev Cancer．2014；14：359－70．
46．Liang Y，Liu J，Feng Z．The regulation of cellular metabolism by tumor suppressor p53．Cell Biosci．2013；3：1－10．
47．Srinivas US，Tan BW，Vellayappan BA，Jeyasekharan AD．ROS and the DNA damage response in cancer．Redox Biol．2019；25：101084．
48．Maxwell KN，Cheng HH，Powers J，Gulati R，Ledet EM，Morrison C，LE A，Hausler R，Stopfer J，Hyman S．Inherited TP53 variants and risk of prostate Cancer．Eur Urol．2021；81．
49．Morris LG，Chan TA．Therapeutic targeting of tumor suppressor genes． Cancer．2015；121：1357－68．
50．Puzio－Kuter AM，Castillo－Martin M，Kinkade CW，Wang X，Shen TH，Matos T，Shen MM，Cordon－Cardo C，Abate－Shen C．Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer．Genes Dev．2009；23：675－80．
51．Wang B．BRCA1 tumor suppressor network：focusing on its tail．Cell Biosci．2012；2：1－10．
52．Bae I，Fan S，Meng Q，Rih JK，Kim HJ，Kang HJ，Xu J，Goldberg ID，Jaiswal AK，Rosen EM．BRCA1 induces antioxidant gene expression and resist－ ance to oxidative stress．Cancer Res．2004；64：7893－909．
53．Sundararajan S, Ahmed A, Goodman OB Jr．The relevance of BRCA genetics to prostate cancer pathogenesis and treatment．Clin Adv Hematol Oncol．2011；9：748－55．
54．Yi YW，Kang HJ，Bae I．BRCA1 and oxidative stress．Cancers． 2014；6：771－95．

55．Fridlich R，Annamalai D，Roy R，Bernheim G，Powell SN．BRCA1 and BRCA2 protect against oxidative DNA damage converted into double－ strand breaks during DNA replication．DNA Repair．2015；30：11－20．
56．Mersch J，Jackson MA，Park M，Nebgen D，Peterson SK，Singletary C， Arun BK，Litton JK．Cancers associated with BRCA 1 and BRCA 2 muta－ tions other than breast and ovarian．Cancer．2015；121：269－75．
57．Menegon S，Columbano A，Giordano S．The dual roles of NRF2 in can－ cer．Trends Mol Med．2016；22：578－93．
58．de La Vega MR，Chapman E，Zhang DD．NRF2 and the hallmarks of cancer．Cancer Cell．2018；34：21－43．
59．Choi B－H，Kwak M－K．Shadows of NRF2 in cancer：resistance to chemo－ therapy．Curr Opin Toxicol．2016；1：20－8．
60．Jung B－J，Yoo H－S，Shin S，Park Y－J，Jeon S－M．Dysregulation of NRF2 in cancer：from molecular mechanisms to therapeutic opportunities． Biomol Ther．2018；26：57．
61．Indovina P，Pentimalli F，Casini N，Vocca I，Giordano A．RB1 dual role in proliferation and apoptosis：cell fate control and implications for cancer therapy．Oncotarget．2015；6：17873．
62．Macleod KF．The role of the RB tumour suppressor pathway in oxida－ tive stress responses in the haematopoietic system．Nat Rev Cancer． 2008；8：769－81．
63．di Fiore R，D＇Anneo A，Tesoriere G，Vento R．RB1 in cancer：different mechanisms of RB1 inactivation and alterations of pRb pathway in tumorigenesis．J Cell Physiol．2013；228：1676－87．
64．Villeneuve NF，Sun Z，Chen W，Zhang DD．Nrf2 and p21 regulate the fine balance between life and death by controlling ROS levels．Taylor ＆ Francis； 2009.
65．He S，Liu M，Zhang W，Xu N，Zhu H．Over expression of p21－activated kinase 7 associates with lymph node metastasis in esophageal squa－ mous cell cancers．Cancer Biomarkers．2016；16：203－9．
66．Jing Z，You－Hong J，Wei Z．Expression of p21 and p15 in gastric cancer patients．中国公共卫生．2009；25：549－50．
67．Aceto GM，Catalano T，Curia MC．Molecular aspects of colorectal adeno－ mas：the interplay among microenvironment，oxidative stress，and predisposition．BioMed Res Int．2020；2020．
68．Qin R－F，Zhang J，Huo H－R，Yuan Z－J，Xue J－D．MiR－205 mediated APC regulation contributes to pancreatic cancer cell proliferation．World J Gastroenterol．2019；25：3775．
69．Donkena KV，Young CY，Tindall DJ．Oxidative stress and DNA methyla－ tion in prostate cancer．Obstet Gynecol Int．2010；2010．
70．Fang Z，Xiong Y，Li J，Liu L，Zhang W，Zhang C，Wan J．APC gene dele－ tions in gastric adenocarcinomas in a Chinese population：a correlation with tumour progression．Clin Transl Oncol．2012；14：60－5．
71．Davee T，Coronel E，Papafragkakis C，Thaiudom S，Lanke G，Chakinala RC，González GMN，Bhutani MS，Ross WA，Weston BR．Pancreatic cancer screening in high－risk individuals with germline genetic mutations． Gastrointest Endosc．2018；87：1443－50．
72．Aghabozorgi AS，Bahreyni A，Soleimani A，Bahrami A，Khazaei M，Ferns GA，Avan A，Hassanian SM．Role of adenomatous polyposis coli（APC） gene mutations in the pathogenesis of colorectal cancer；current status and perspectives．Biochimie．2019；157：64－71．
73．Hankey W，Frankel WL，Groden J．Functions of the APC tumor suppres－ sor protein dependent and independent of canonical WNT signal－ ing：implications for therapeutic targeting．Cancer Metastasis Rev． 2018；37：159－72．
74．Narayan S，Sharma R．Molecular mechanism of adenomatous polyposis coli－induced blockade of base excision repair pathway in colorectal carcinogenesis．Life Sci．2015；139：145－52．
75．Katerji M，Filippova M，Duerksen－Hughes P．Approaches and methods to measure oxidative stress in clinical samples：research applications in the Cancer field．Oxidative Med Cell Longev．2019；2019：1279250．
76．Chiorcea－Paquim A－M．8－oxoguanine and 8－oxodeoxyguanosine bio－ markers of oxidative DNA damage：A review on HPLC－ECD determina－ tion．Molecules．2022；27：1620．
77．Milkovic L，Zarkovic N，Marusic Z，Zarkovic K，Jaganjac M．The 4－Hydrox－ ynonenal－protein adducts and their biological relevance：are some proteins preferred targets？Antioxidants（Basel）．2023；12．
78．Liu Y，Al－Adra DP，Lan R，Jung G，Li H，Yeh MM，Liu YZ．RNA sequencing analysis of hepatocellular carcinoma identified oxidative phosphoryla－ tion as a major pathologic feature．Hepatol Commun．2022；6：2170－81．
79. Jiang C, Qian M, Gocho Y, Yang W, Du G, Shen S, Yang JJ, Zhang H. Genome-wide CRISPR/Cas9 screening identifies determinant of panobinostat sensitivity in acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2022;6:2496-509.
80. Pimkova K, Jassinskaja M, Munita R, Ciesla M, Guzzi N, Cao Thi Ngoc P, Vajrychova M, Johansson E, Bellodi C, Hansson J. Quantitative analysis of redox proteome reveals oxidation-sensitive protein thiols acting in fundamental processes of developmental hematopoiesis. Redox Biol. 2022;53:102343.
81. Higgins L, Gerdes H, Cutillas PR. Principles of phosphoproteomics and applications in cancer research. Biochem J. 2023;480:403-20.
82. Serafimov K, Aydin Y, Lämmerhofer M. Quantitative analysis of the glutathione pathway cellular metabolites by targeted liquid chromatography – tandem mass spectrometry. J Sep Sci. 2023;e2300780.
83. Wang Z, Ma P, Wang Y, Hou B, Zhou C, Tian H, Li B, Shui G, Yang X, Qiang G, Yin C, Du G. Untargeted metabolomics and transcriptomics identified glutathione metabolism disturbance and PCS and TMAO as potential biomarkers for ER stress in lung. Sci Rep. 2021;11:14680.
84. Greenwood HE, Witney TH. Latest advances in imaging oxidative stress in Cancer. J Nucl Med. 2021;62:1506-10.
85. Ghasemitarei M, Ghorbi T, Yusupov M, Zhang Y, Zhao T, Shali P, Bogaerts A. Effects of nitro-oxidative stress on biomolecules: part 1-non-reactive molecular dynamics simulations. Biomolecules. 2023;13.
86. Wang W, Rong Z, Wang G, Hou Y, Yang F, Qiu M. Cancer metabolites: promising biomarkers for cancer liquid biopsy. Biomarker Res. 2023;11:66.
87. Perillo B, di Donato M, Pezone A, di Zazzo E, Giovannelli P, Galasso G, Castoria G, Migliaccio A. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon. Exp Mol Med. 2020;52:192-203.
88. Raza MH, Siraj S, Arshad A, Waheed U, Aldakheel F, Alduraywish S, Arshad M. ROS-modulated therapeutic approaches in cancer treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2017;143:1789-809.
89. Somu P, Mohanty S, Paul S. A detailed overview of ROS-modulating approaches in Cancer treatment: Nano-based system to improve its future clinical perspective. Handbook of Oxidative Stress in Cancer: Therapeutic Aspects; 2021. p. 1-22.
90. Sofiullah SSM, Murugan DD, Muid SA, Seng WY, Kadir SZSA, Abas R, Ridzuan NRA, Zamakshshari NH, Woon CK. Natural bioactive compounds targeting NADPH oxidase pathway in cardiovascular diseases. Molecules. 2023;28:1047.
91. Forman HJ, Zhang H. Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:689-709.
92. Nizami ZN, Aburawi HE, Semlali A, Muhammad K, Iratni R. Oxidative stress inducers in Cancer therapy: preclinical and clinical evidence. Antioxidants. 2023;12:1159.
93. Li Y, Zhang X, Wang Z, Li B, Zhu H. Modulation of redox homeostasis: A strategy to overcome cancer drug resistance. Front Pharmacol. 2023;14.
94. Anwanwan D, Singh SK, Singh S, Saikam V, Singh R. Challenges in liver cancer and possible treatment approaches. Biochim Biophys Acta (BBA)-Rev Cancer. 2020;1873:188314.
95. Chehelgerdi , Chehelgerdi , Allela OQB, Pecho RDC, Jayasankar N, Rao DP, Thamaraikani T, Vasanthan M, Viktor P, Lakshmaiya N, Saadh MJ, Amajd A, Abo-Zaid MA, Castillo-Acobo RY, Ismail AH, Amin AH, Akhavan-Sigari R. Progressing nanotechnology to improve targeted cancer treatment: overcoming hurdles in its clinical implementation. Mol Cancer. 2023b;22:169.
96. Wu C, Mao J, Wang X, Yang R, Wang C, Li C, Zhou X. Advances in treatment strategies based on scavenging reactive oxygen species of nanoparticles for atherosclerosis. J Nanobiotechnol. 2023;21:271.
97. Iqbal MJ, Ali S, Rashid U, Kamran M, Malik MF, Sughra K, Zeeshan N, Afroz A, Saleem J, Saghir M. Biosynthesis of silver nanoparticles from leaf extract of Litchi chinensis and its dynamic biological impact on microbial cells and human cancer cell lines. Cell Mol Biol. 2018;64:42-7.
98. Rejinold NS, Muthunarayanan M, Divyarani V, Sreerekha P, Chennazhi K, Nair S, Tamura H, Jayakumar R. Curcumin-loaded biocompatible thermoresponsive polymeric nanoparticles for cancer drug delivery. J Colloid Interface Sci. 2011;360:39-51.
99. Javid H, Hashemy SI, Heidari MF, Esparham A, Gorgani-Firuzjaee S. The anticancer role of cerium oxide nanoparticles by inducing antioxidant
activity in esophageal Cancer and Cancer stem-like ESCC spheres. Biomed Res Int. 2022;2022:3268197.
100. Bonet-Aleta J, Calzada-Funes J, Hueso JL. Manganese oxide nanoplatforms in cancer therapy: recent advances on the development of synergistic strategies targeting the tumor microenvironment. Appl Mater Today. 2022;29:101628.
101. Chasara RS, Ajayi TO, Leshilo DM, Poka MS, Witika BA. Exploring novel strategies to improve anti-tumour efficiency: the potential for targeting reactive oxygen species. Heliyon. 2023;9:e19896.
102. Čapek J, Roušar T. Detection of oxidative stress induced by nanomaterials in cells-the roles of reactive oxygen species and glutathione. Molecules. 2021;26:4710.
103. Bigham A, Raucci MG. Multi-responsive materials: properties, design, and applications. In: Stimuli-Responsive Materials for Biomedical Applications. American Chemical Society; 2023.
104. Teixeira PV, Fernandes E, Soares TB, Adega F, Lopes CM, Lúcio M. Natural compounds: co-delivery strategies with chemotherapeutic agents or nucleic acids using lipid-based Nanocarriers. Pharmaceutics. 2023;15.
105. Craddock CF, Houlton AE, Quek LS, Ferguson P, Gbandi E, Roberts C, Metzner M, Garcia-Martin N, Kennedy A, Hamblin A, Raghavan M, Nagra S, Dudley L, Wheatley K, Mcmullin MF, Pillai SP, Kelly RJ, Siddique S, Dennis M , Cavenagh JD, Vyas P. Outcome of Azacitidine therapy in acute myeloid leukemia is not improved by concurrent Vorinostat therapy but is predicted by a diagnostic molecular signature. Clin Cancer Res. 2017;23:6430-40.
106. Patnaik E, Madu C, Lu Y. Epigenetic modulators as therapeutic agents in Cancer. Int J Mol Sci. 2023;24.
107. Rullo R, Cerchia C, Nasso R, Romanelli V, Vendittis E, Masullo M, Lavecchia A. Novel reversible inhibitors of xanthine oxidase targeting the active site of the enzyme. Antioxidants (Basel). 2023;12.
108. Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in tumor immunotherapy. Front Pharmacol. 2021;12:731798.
109. Singh K, Bhori M, Kasu YA, Bhat G, Marar T. Antioxidants as precision weapons in war against cancer chemotherapy induced toxicity exploring the armoury of obscurity. Saudi Pharm J. 2018;26:177-90.
110. Tenório M, Graciliano NG, Moura FA, Oliveira ACM, Goulart MOF. N -acetylcysteine (NAC): impacts on human health. Antioxidants (Basel). 2021;10.

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

تعرف على المزيد biomedcentral.com/submissions
BMC

Keywords Oxidative stress, Reactive oxygen species, Cancer, Carcinogenesis mechanisms

Carcinogenesis is a complex multistage process that incorporates genetic mutations and abnormal cell division [1]. The onset and progression of cancer are closely linked to the generation of oxidative stress within cells. Oxidative stress refers to an imbalance between the production of reactive oxygen species (ROS) and the antioxidant defense mechanisms in cells. Under normal physiological conditions, the production of ROS is balanced by the presence of antioxidants, which neutralize these reactive species and maintain cellular homeostasis [2]. However, various factors such as environmental toxins, radiation, inflammation, and metabolic processes can disrupt this balance and lead to an excessive production of ROS. ROS, including molecules such as superoxide radicals, hydrogen peroxide, and hydroxyl radicals, are highly reactive and can cause damage to cellular components such as DNA, proteins, and lipids [2]. This oxidative damage can lead to mutations in critical genes, alterations in signaling pathways, and impaired cellular functions. In the context of cancer, the accumulation of ROS-induced DNA damage can contribute to genetic instability and the development of malignant tumors [3]. Additionally, oxidative stress can promote cell proliferation, angiogenesis, and resistance to cell death, providing favorable conditions for tumor growth and metastasis. It is worth noting that while oxidative stress is associated with cancer development, it is also involved in various physiological processes, including immune responses and cell signaling [3]. The key factor lies in maintaining a delicate balance between the production of ROS and the antioxidant defense systems within cells [4]. Understanding the role of oxidative stress in cancer pathogenesis has spurred research efforts to develop antioxidant-based therapies and strategies to mitigate oxidative damage. These approaches aim to restore the redox balance within cells and enhance the efficacy of conventional cancer treatments [4].
In addition to Reactive Oxygen Species (ROS), Reactive Nitrogen Species (RNS) also play a significant role in oxidative stress [5]. RNS, such as nitric oxide (NO) and peroxynitrite (ONOO-), contribute to cellular damage and are involved in various signaling pathways related to cancer progression. Similar to ROS, RNS can modulate cell survival, induce DNA damage, and affect mitochondrial functions [6]. The interplay between ROS and RNS further complicates the oxidative stress landscape, highlighting the need for therapeutic strategies that target both species [5, 6].

Oxidative stress acts as a potent catalyst in the transformation of normal cells into cancerous phenotypes, primarily by compromising genomic integrity. Elevated levels of reactive oxygen species (ROS), a hallmark of
oxidative stress, interact with cellular macromolecules like DNA, RNA, and proteins. Specifically, ROS can induce DNA mutations, strand breaks, and even chromosomal aberrations by interacting with the nitrogenous bases and the sugar-phosphate backbone. Such genetic alterations disrupt the normal regulation of cell cycle, apoptosis, and DNA repair mechanisms. The compromised genomic integrity leads to the activation of oncogenes and the inactivation of tumor suppressor genes, thereby fostering an environment conducive for uncontrolled cell proliferation and tumorigenesis [7-10]. It is observed in various studies that oxidative stress is involved in the initiation and progression of various cancers, including melanoma, leukemia, lymphoma, oral, pancreatic, ovarian, bladder, breast, cervical, brain, gastric, liver, lung, and prostate cancer [11-14]. Reactive oxygen species (ROS), greatly produced in the mitochondria of cells (Fig. 1) [14], are observed as the main potential contributors to oxidative stress and cancer [15]. ROS are intracellular signaling molecules that contribute significantly to various signaling pathways, including insulin-like growth factor signaling pathway, and transient receptor potential channel-mediated cation signaling pathway [16]. In the growth factor signaling pathway, ROS, mainly induces cell proliferation by inactivating protein and lipid phosphatases (i.e., PTP1B, PTPN2, PTPN11, PTEN) through the oxidation of cysteine residues present in their active site [17]. Whereas, in TRP channel-mediated cation signaling pathway, ROS accelerate signaling by activating a chain of enzymes belonging to the TRP protein family. Thus, inducing inflammation, proliferation, and cytoprotection that is followed by cell death [18, 19].

This review aims to discuss signaling pathways that are activated under high cellular oxidative stress and cause tumor progression. In addition to this, the regulation of ROS by tumor suppressor genes is discussed to highlight few significant treatment strategies to target oxidative stress in cancer.

ROS, such as hydrogen peroxide (H2O2), superoxide anion ( ), and hydroxyl radical ( ), are reactive oxygen-containing molecules that are generated as byproducts during cellular metabolism [20]. While ROS play essential roles in various cellular processes, excessive levels can have detrimental effects on cells and contribute to carcinogenesis. High concentrations of ROS can cause damage to cellular components, including DNA, proteins, and lipids [21]. This oxidative damage can lead to mutations in critical genes, including tumor suppressor genes, which normally help regulate cell growth and

prevent the development of cancer. When the function of tumor suppressor genes is suppressed by ROS, it can disrupt the normal control mechanisms that prevent uncontrolled cell growth and proliferation. In addition to affecting tumor suppressor genes, ROS can also accelerate oncogenic signaling pathways [3]. Oncogenes are genes that, when mutated or overexpressed, can promote cell proliferation and survival, contributing to the development of cancer. ROS can activate these oncogenic signaling pathways, leading to enhanced cell growth, survival, and tumor formation [3]. The detrimental effects of ROS on cellular components and signaling pathways can create an environment conducive to carcinogenesis. Accumulation of DNA damage and genetic mutations, dysregulation of cellular signaling, and impaired antioxidant defense systems contribute to the initiation and progression of cancer [21]. It is important to note that ROS can also have physiological roles in cellular processes and signaling pathways under normal conditions. The effects of ROS on cell behavior are tightly regulated through a delicate balance between ROS production and the antioxidant defense system. However, when ROS levels exceed the cellular antioxidant capacity, oxidative stress occurs, leading to the disruption of cellular functions and contributing to carcinogenesis [22]. Understanding the role of ROS in cancer development is essential for developing strategies to prevent and treat cancer. Targeting ROS and oxidative stress pathways has been explored as a potential approach for cancer therapy [23]. Various antioxidant molecules and compounds that can scavenge ROS or modulate their levels are being investigated for their potential in inhibiting tumor growth and improving cancer treatment outcomes [24]. Thereby, creating oxidative stress and contribute to abnormal cell division and metastasis [25, 26]. Various biological processes, including epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis in human body are seen to divert normal cell into cancerous cell due to exceeding cellular oxidative stress [27].

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) event is associated with the conversion of epithelial cells into mesenchymal cells by acquiring motile and migratory characteristics. It is reported to be essential for the generation of body tissues during an individual’s development. Normally, epithelial cells are observed to retain apicalbasal polarity and contact with adjoining cells through adherent junctions. Under oxidative stress, epithelial cells fail to maintain cellular polarity, cell-cell contact, undergone cytoskeletal modifications and initiate the transition into mesenchymal cells by acquiring migratory and invasive properties [28]. Various pathways like transforming growth factor beta (TGF- ) signaling, Wnt -catenin
signaling, Notch signaling, and Hedgehog signaling are reported to stimulate EMT event [29]. Transcription factors, including Snail1, E12/E47, Zeb1/2, FOXC2, Slug, SIP1, Twist, Goosecoid, and epigenetic modifications like DNA methylation and remodeling of nucleosomes are also involved in the induction and initiation of EMT [29]. During the EMT process, mesenchymal markers that include fibronectin, N-cadherin, Snail, Slug, Twist, FOX C2, SOX 10, vimentin, MMP-2, MMP-3, and MMP-9 in epithelial cells are reported to be upregulated. Whereas, epithelial markers like E-cadherin, cytokeratin, desmoplakin, and occludin are reported to be downregulated, causing polarity loss, cytoskeletal reorganization, and generation of invasive phenotype in cells and facilitate the progression of cancer [28].

Angiogenesis is the process by which new blood vessels are formed from pre-existing blood vessels. It is a complex biological process that plays a crucial role in various physiological and pathological conditions [30, 31]. In normal physiological processes, angiogenesis is essential for embryonic development, wound healing, and tissue repair. It occurs in response to specific signals and is tightly regulated to maintain tissue homeostasis. During angiogenesis, endothelial cells, which line the inner walls of blood vessels, undergo proliferation, migration, and remodeling to form new capillary sprouts [30]. In pathological conditions, such as cancer, angiogenesis becomes dysregulated and excessive. Tumor cells release various signaling molecules, including vascular endothelial growth factors (VEGFs), which stimulate angiogenesis and promote the formation of new blood vessels. The newly formed blood vessels supply the growing tumor with nutrients and oxygen, facilitating its growth and metastasis [32]. In tumorigenesis, the ROS dependent angiogenesis is initiated by the activation of PI3K/AKT/ mTOR and MAPK pathways. In PI3K/AKT/mTOR pathway, phosphatidylinositol 3- kinases (PI3K) are reported to be activated in cells due to elevated cellular ROS level. These cascades lead to the activation of serine threonine kinases (AKT) which are reported to further activate hypoxia inducible factor 1 (HIF1 ) and vascular endothelial growth factor (VEGF) to induce angiogenesis. On the other hand, mammalian target of rapamycin (mTOR) also triggers the activation of HIF1 and VEGF via ribosomal protein S6 kinase B1 (p70S6K1) under increased cellular oxidative stress. In MAPK signaling pathway, there is an activation of Mitogen-activated protein kinases (MAPK) due to increased cellular ROS level. Activated MAPK are reported to stimulate the production of nuclear factor kappa B (NF-кB) which triggers the release of cytokines and upregulation of matrix metalloproteinases (MMPs),

causing angiogenesis and metastasis afterwards (Fig. 2) [33].

Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are key signaling molecules in the cellular response to oxidative stress. ROS can activate MAPKs, leading to the phosphorylation and activation of downstream targets such as transcription factors AP-1 and NF-кB, which in turn
regulate the expression of genes involved in cell survival, proliferation, and apoptosis [34].

The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT pathway is another crucial signaling axis affected by oxidative stress. ROS can directly activate PI3K, leading to the activation of AKT. The activated AKT can inhibit proapoptotic factors like Bad and caspase-9, promoting cell survival [35].

Keap1-Nrf2 pathway is the main stress response pathway that is reported to be activated in cells in response to oxidative stress. It is comprised of four different and interlinked components that include chemical inducers (ROS), Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), nuclear factor erythroid related factor 2 (NRF2), and target genes. Under normal cellular conditions, KEAP1 is reported to control the activity of NRF2 through NRF2 ubiquitination as well as proteasome-dependent degradation [36]. Whereas, under oxidative stress condition, NRF2 skips the ubiquitination process and translocate to the nucleus where it is reported to get attached to sMAF proteins and antioxidant response elements (ARE) to stimulate transcription program for the regulation of oxidative stress in cell (Fig. 3) [7, 36].

The Janus kinase (JAK)/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) pathway is also susceptible to modulation by ROS [37]. Oxidative stress can induce the activation of JAKs, which in turn phosphorylate and activate STATs; activated STATs translocate to the nucleus and regulate the expression of genes involved in inflammation, cell proliferation, and apoptosis [37, 38].

In the presence of oxidative stress, the Wnt/ -catenin pathway can be activated, leading to the accumulation and nuclear translocation of -catenin; this promotes the transcription of target genes involved in cell proliferation and differentiation [39].

ROS can induce DNA damage, leading to the activation of the p53 pathway; activated p53 can either promote cell cycle arrest for DNA repair or induce apoptosis if the damage is irreparable [40].

Each of these pathways intricately interacts with oxidative stress, either amplifying its effects or mitigating its damage, and plays a significant role in the onset and progression of cancer [41].

Cells employ a sophisticated array of mechanisms to counterbalance reactive oxygen species (ROS), oscillating between antioxidative strategies and the activation of tumor suppressor genes. These tumor suppressor genes serve not merely as passive barriers to tumorigenesis, but actively engage in the regulation of cellular processes; they control DNA repair mechanisms, enforce cell cycle checkpoints, and initiate apoptosis,

thereby acting as cytoprotective agents. (Fig. 4) [42]. In the face of oxidative stress, tumor suppressor proteins act as pivotal regulators that dynamically modulate the cellular redox status [43]. These proteins can induce the transcription of antioxidant genes like glutathione peroxidases (GPx), superoxide dismutases (SOD), and catalases; simultaneously, they can suppress prooxidative genes that might otherwise exacerbate cellular stress and this dual regulatory ability enables tumor suppressor genes to create a finely tuned response that adapts to varying levels of oxidative stress [43, 44].
p53
p53 is the chief regulator of programmed cell death and prevents tumorigenesis by facilitating the regulation of oxidative stress in cells. At low oxidative stress level, p53 promotes cell survival by stimulating the expression of antioxidant genes, including Parkin, sestrins , phos-phate-activated glutaminase ( ), aldehyde dehydrogenase 4 (ALDH4), GPX1, and TIGER. At high oxidative stress levels, p53 promotes cell death by suppressing the expression of antioxidant genes and inducing the expression of prooxidative genes, including PIG3, PIG6, FDRX, Bax, Puma to further stimulate ROS production in cell that leads towards senescence [40, 45-47]. Inactivation
of p53 is reported to be responsible for glioblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, medulloblastoma, lymphoma, bladder, pancreatic, breast, prostate, lungs, uterine, head and neck cancer [48-50].

Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) plays a significant role in the genomic stability of cells in response to oxidative DNA damage [51]. Under oxidative stress, the genomic integrity of the cell is compromised. BRCA1 is reported to regulate cellular oxidative stress by activating the expression of genes that encode paraoxonase 2 (PON2), Klotho (KL), ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (UCHL1), glutathione S-transferase (GST), glutathione peroxidase (GPX3), alcohol dehydrogenase 5 (ADH5), and malic enzyme (ME2) [52-54]. Similar to BRCA1, BRCA2 is also reported to be involved in the regulation of cellular oxidative stress and protects DNA double-strand breaks [55]. Mutations in BRCA1 and BRCA2 genes are reported to be associated with breast, ovarian, esophageal, uterine, pancreatic, colorectal, cervical, stomach, prostate, and liver cancer [56].

The nuclear factor erythroid related factor 2 (NRF2) gene plays a critical role in tumor suppression by stimulating antioxidant response in cells against oxidative damage due to ROS [57]. It encodes NRF2 protein that is reported to initiate cytoprotective mechanism by binding with sMAF proteins and antioxidant response element (ARE) altogether in the nucleus. Thereby, activating the expression of cytoprotective genes encoding glutathione reductases, thioredoxin reductases, glutathione peroxidases, aldehyde dehydrogenases, transaldolases, transketolases, carbonyl reductases, ferritin light and heavy chains, thioredoxin, peroxiredoxin, sulfiredoxin, glutaredoxin, and malic enzymes to regulate oxidative stress [7,58]. Pathogenic mutations in the NRF2 gene and their overexpression are reported to trigger colorectal, breast, liver, gall bladder, prostate, gastric, ovarian, and lung cancer [59, 60].

Retinoblastoma transcriptional corepressor 1 (RB1) is a tumor suppressor gene that encodes RB1 protein. RB1 protein is reported to be responsible for maintaining cells’ genomic integrity in response to oxidative stress, thereby regulating the process of angiogenesis, apoptosis and cell cycle [61]. RB1 protein prevents tumorigenesis when dephosphorylated by protein phosphatase 2A (PP2A). Dephosphorylation allows RB1 protein to trigger cell quiescence by inhibiting the expression of E2f1, E2f2, and E2f3 transcription factors [62]. RB1 gene inactivation
is reported to be involved in the induction and progression of retinoblastoma, glioblastoma, breast, prostate, lungs, and bladder cancer [61, 63].

The P21 gene, encoding the p21 protein is reported to help in tumor suppression by repairing DNA damage created due to oxidative stress. At low cellular ROS levels, p21 is reported to induce NRF2 dependent cytoprotective response to prevent cells from damage. At moderate ROS and oxidative stress levels, p21 triggers cell cycle arrest in between G1 and S phases to allow DNA to repair. However, at high cellular ROS level, p21 triggers the induction of pro-apoptotic response in cells by inhibiting NRF2-induced pro-survival response and causing cellular apoptosis [64]. It is noted that mutations in the p21 gene and its overexpression are responsible for causing gastric cancer, and esophageal squamous cell carcinoma [65, 66].

The adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene is also reported to maintain the genomic stability of a cell by either DNA repair mechanism or mechanisms regulating cell death [67, 68]. At high cellular ROS concentration, activated expression of the APC gene is reported to hinder the base excision repair mechanism and Wnt/ -catenin signaling pathway. Thereby, facilitating apoptotic cell death and preventing cancer development and progression [67]. It is reported that mutations, including hypermethylation and deletions in the APC gene are responsible for triggering prostrate [69], gastric [70], pancreatic [71], and colorectal cancer [72-74]. Table 1 summarizes the roles and interactions of tumor suppressor genes with oxidative stress in various cancers.

Various approaches are reported to be utilized to evaluate the status of oxidative stress in clinical samples. Currently, the evaluation of oxidative stress in samples has been done in many ways, including direct measurement of ROS, assessment of oxidative damage, assessment of antioxidant status and other various methods.

In the direct measurement of ROS, fluorogenic probes (i.e., 5-6-carboxy-2,7-dichlorodihydrofluorescein diacetate and dihydroethidium) and d-ROMs test are reported to be used for the quantification of cellular ROS in a clinical sample; for the assessment of oxidative damage and antioxidant status, 2,4-dinitrophenylhydrazine (DNPH) assay and 2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl (DPPH) reduction assay isreported to be used [75].

Molecular and biochemical assays such as 8-Oxo-2’deoxyguanosine ( ) measurements are used to

Legend: Increase or activation, Decrease or inhibition, APC Adenomatous Polyposis Coli, ARE Antioxidant Response Element, ADH5 Alcohol Dehydrogenase 5, ALDH4 Aldehyde Dehydrogenase 4, BRCA1 Breast Cancer Susceptibility Gene 1, BRCA2 Breast Cancer Susceptibility Gene 2, E2f E2 Factor, FDRX Ferritin Drug-Resistant X, GLS2 Phosphate-Activated Glutaminase 2, GPX Glutathione Peroxidase, GST Glutathione S-Transferase, KL Klotho, ME2 Malic Enzyme 2, NRF2 Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2, P21 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1, PIG p53-Inducible Gene, PON2 Paraoxonase 2, PP2A Protein Phosphatase 2A, RB1 Retinoblastoma 1, ROS Reactive Oxygen Species, SOD Superoxide Dismutase, sMAF Small MAF proteins, TIGER TP53 Induced Glycolysis Regulatory Phosphatase, UCHL1 Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1

Abbreviations: 4-HNE (4-Hydroxynonenal), 8-Oxo-dG (8-Oxo-2′-deoxyguanosine), cfDNA (cell-free DNA), CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), DNPH (2,4-dinitrophenylhydrazine), DPPH (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl), IHC (Immunohistochemistry), LC-MS/MS (Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry), MDA (Malondialdehyde), miRNAs (microRNAs), MRI (Magnetic Resonance Imaging), ROS (Reactive Oxygen Species), RNA-Seq (RNA-Sequencing)
quantify oxidative damage to DNA, a common feature in many cancer types [76]. Lipid Peroxidation Assays like Malondialdehyde (MDA) and 4-Hydroxynonenal (4-HNE) are used to assess oxidative damage to cellular lipids, which is implicated in cancer progression [77]. Genomic and transcriptomic approaches also offer valuable insights. RNA-Sequencing (RNA-Seq) identifies differentially expressed genes that are part of the oxidative stress response in cancer cells [78]. Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)/Cas9 screenings can identify genes that modulate sensitivity or resistance to oxidative stress, which is crucial for targeted therapy development [79].
Proteomic approaches like Redox Proteomics specifically identify proteins that undergo oxidative modifications, providing insights into cancer pathology [80]. Phosphoproteomics techniques identify oxidative stress-induced phosphorylation changes, crucial in oncogenic signaling pathways [81]. Metabolomic techniques such as targeted Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) are used for the quantification of specific metabolites like glutathione, directly involved in redox homeostasis [82]. Untargeted

Metabolomics gives a comprehensive overview of metabolic changes due to oxidative stress and can provide potential biomarkers for cancer [83].

Imaging techniques like reactive oxygen species (ROS)-sensitive Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Optical Imaging with ROS-sensitive probes are employed for in vivo visualization and real-time monitoring of ROS levels within tumors [84]. Cellular and tissue techniques like Immunohistochemistry (IHC) for oxidative stress markers and Cytofluorometric Analysis using fluorescent probes are used for quantifying intracellular levels of ROS or antioxidants [75]. In Silico and Computational Methods such as Pathway Analysis and Molecular Dynamics Simulations offer insights into ROS-induced signaling cascades and structural changes in biomolecules due to oxidative stress, respectively [85]. Liquid Biopsy approaches like circulating microRNAs (miRNAs) and cell-free DNA (cfDNA) can serve as non-invasive biomarkers for oxidative stress in cancer patients [86].

Table 2. summarizes the comprehensive methods currently employed for oxidative stress profiling in oncology,

ranging from direct measurements of ROS to advanced genomic, transcriptomic, and metabolomic approaches.

Various treatment approaches have been incorporated to beat the cancer progression either in the form of chemotherapy, radiotherapy, hormonal therapy and combined therapies, to target various interlinked cancer signaling pathways. But still, there is a need for detailed molecular and machine learning approaches to introduce improved treatment strategies.

Recently, two ROS modulated therapeutic approaches are reported to be employed to target cellular oxidative stress for the prevention of various cancers. In ROS scavenging therapeutic approach, NADPH oxidase blocking agents, including diphenylene iodonium and apocynin, and various dietary antioxidants like polyphenols are reported to be incorporated to minimize the production and accumulation of cellular ROS. In ROS boosting therapeutic approach, increased
concentration of nitroxide derivatives (i.e., nitroxide derived free radicals and cyclic nitroxides), or increased expression of glutathione S-transferases, superoxide dismutases (SODs), and catalases are reported to be utilized to target cellular oxidative stress and cancer [87-89].

ROS-modulated therapeutic strategies can be broadly classified into ROS-scavenging and ROS-boosting approaches, each with an array of agents acting through various mechanisms (Table 3).
i) ROS-Scavenging therapeutic -approaches [90, 91]

Nanotechnology based treatment strategy is the use of nanoparticles as a carrier for efficient therapeutic drug delivery on the destined spot; it is reported that nanocarrier based therapeutic dose delivery systems increase the therapeutic index of the drug with even small amount load, minimize system toxicity, and allow the drug to remain in the body for extended period to perform its therapeutic action towards cancer cells. Invitro experiments have shown that organic dyedoped silica NPs effectively target HepG2 liver cancer cells [94-96]. Besides, thermoresponsive chitosan-gpoly (N-vinylcaprolactam) NPs, and silver NPs are also reported to be utilized as anticancer drug carriers for efficient and effective delivery [97, 98]. Nanotechnology offers a sophisticated strategy for the targeted modulation of oxidative stress in cancer cells; utilizing various forms of nanocarriers, it is possible to either attenuate or exacerbate the cellular redox state, thereby influencing cancer cell fate [95].

Cerium oxide nanoparticles: these nanoparticles act as regenerative antioxidants, mimicking the activity of both superoxide dismutase and catalase; once localized within the tumor microenvironment, they catalytically convert superoxide anions and hydrogen peroxide into harmless species, thus lowering intracellular ROS levels [99].

Manganese dioxide nanoparticles: these nanoparticles are activated in the acidic tumor microenvironment, where they catalyze the decomposition of hydrogen peroxide into oxygen and water, effectively reducing oxidative stress [100].

Gold Nanoparticles: upon irradiation with nearinfrared light, gold nanoparticles generate heat that can induce the formation of ROS; the generated ROS can disrupt mitochondrial membranes, causing cytochrome c release and initiating apoptosis [101].

Copper Sulfide Nanoparticles: these nanoparticles, upon exposure to specific wavelengths of light, undergo electron-hole pair separation, leading to ROS generation, specifically singlet oxygen, which induces oxidative DNA damage and subsequent apoptosis [102].

Polymeric nanocarriers with redox-responsive bonds: these nanocarriers encapsulate both ROS-generating and -scavenging agents. The disulfide bonds in the polymer matrix are cleaved in the high glutathione environment of cancer cells, releasing the encapsulated agents to modulate ROS levels dynamically [102, 103]

Co-Delivery Systems: Nanocarriers such as liposomes can be engineered to encapsulate both chemotherapy agents like doxorubicin and antioxidant agents like curcumin. Doxorubicin induces ROS generation, while curcumin mitigates this effect in normal cells but enhances apoptosis in cancer cells through multiple pathways, including NF-кВ inhibition [104].

i. Targeted drug delivery systems: nanotechnology allows for the creation of nanoparticles like liposomes and polymeric micelles that can be functionalized with ligands such as antibodies or peptides [95]. These ligands have a high affinity for specific receptors overexpressed on cancer cells. Upon binding, these functionalized nanoparticles are internalized via receptor-mediated endocytosis, thereby ensuring the localized release of encapsulated ROS-modulating agents. This results in the targeted alteration of cellular redox balance, either by scavenging ROS with antioxidants or by generating ROS to induce cancer cell apoptosis [95].
ii. Epigenetic modulators: epigenetic drugs like 5-Azacitidine and Vorinostat act by inhibiting enzymes responsible for DNA methylation and histone deacetylation, respectively [105, 106]. These actions lead to the re-expression of genes that encode for antioxidants like glutathione and superoxide dismutases (SOD), thus altering the cellular redox state and making cancer cells more susceptible to oxidative stress-induced apoptosis [105].
iii. Enzyme inhibition strategies: specific inhibitors such as Allopurinol target xanthine oxidase, an enzyme involved in the conversion of hypoxanthine to xanthine and subsequently to uric acid, a process that generates ROS [107]. By inhibiting this enzyme, the cellular levels of ROS are reduced, which can inhibit the oxidative stress-induced signaling pathways that promote cancer cell proliferation [107].
iv. Immunotherapies: checkpoint inhibitors like anti-PD-1 antibodies function by blocking the interaction between PD-1 receptors on T cells and PD-L1 on cancer cells [108]. This blockage enhances the cytotoxic activity of T cells and produces cytokines that can induce oxidative stress in cancer cells, leading to apoptosis; this adds a new dimension to how immunotherapies can modulate the redox state within the tumor microenvironment [108].
v. Combination therapies: antioxidants such as N-Acetylcysteine (NAC) can mitigate the side effects of chemotherapy by donating electrons to free radicals generated by the drugs, neutralizing them [109, 110]. When used in conjunction with chemotherapy, this can both protect normal cells from oxidative damage and enhance the efficacy of the chemotherapy by allowing for higher tolerable doses [109, 110].

Cancer continues to pose a substantial public health challenge, with diverse factors contributing to its onset and progression. One such pivotal factor is oxidative stress, mediated by the cellular production of reactive oxygen species (ROS). The role of ROS extends beyond being mere cellular cofactors and influences the onset of a wide array of cancers such as lymphoma, retinoblastoma, and various solid tumors including breast and lung cancer. They are implicated in key cellular processes such as epi-thelial-to-mesenchymal transition (EMT) and angiogenesis, which are precursors to metastasis. ROS modulation affects critical signaling pathways like Keap1-Nrf2, which traditionally regulates oxidative stress, and impacts tumor suppressor genes including p53, BRCA1, BRCA2, and RB1. These pathways and genes are either hyperactivated or inactivated under oxidative stress, leading to tumor growth and suppression, respectively. Current diagnostic approaches for oxidative stress, such as fluorogenic probes and d-ROMs tests, offer some insights but are not exhaustive. Likewise, existing treatment modalities like chemotherapy and radiotherapy have their limitations. Emerging strategies, such as ROS-modulated therapies and nanotechnology-based drug delivery systems, show promise in enhancing the effectiveness of anticancer drugs. Moreover, in accordance with the valuable suggestions received during the review process, we have expanded our discussion to include a wider range of ROS-modulatory agents, as reflected in a comprehensive table outlining these approaches. In summary, understanding the multifaceted role of oxidative stress in cancer biology is crucial for the development of more
effective diagnostic tools and therapeutic interventions. Future research should focus on deciphering the complex interactions between oxidative stress and cellular pathways, with the aim of translating these findings into clinically applicable strategies for cancer management. This revised conclusion offers a more robust summary of the manuscript’s content, while laying out future directions for research in this area. Feel free to incorporate this into your manuscript.

Not applicable.

All authors made a significant contribution to the work reported, whether that is in the conception, study design, execution, acquisition of data, analysis, and interpretation, or in all these areas, that is, revising or critically reviewing the article; giving final approval of the version to be published; agreeing on the journal to which the article has been submitted; and confirming to be accountable for all aspects of the work. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Not applicable.

Not applicable.

The authors declare no competing interests.

¹Department of Biotechnology, University of Sialkot, Sialkot, Punjab, Pakistan. Institute of Biochemistry and Biotechnology, University of Veterinary and Animal Sciences, Lahore, Pakistan. Department of Clinical Pharmacy, University of Medicine and Pharmacy of Craiova, 200349 Craiova, Romania. Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador. Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong.

Received: 5 July 2023 Accepted: 14 November 2023
Published online: 02 January 2024

30．Natale G, Bocci G．Discovery and development of tumor angiogenesis assays．Methods Mol Biol．2023；2572：1－37．
31．Pagano K，Carminati L，Tomaselli S，Molinari H，Taraboletti G，Ragona L． Molecular basis of the antiangiogenic action of Rosmarinic acid，a natu－ ral compound targeting fibroblast growth Factor－2／FGFR interactions． Chembiochem．2021；22：160－9．
32．Lugano R，Ramachandran M，Dimberg A．Tumor angiogenesis：causes， consequences，challenges and opportunities．Cell Mol Life Sci． 2020；77：1745－70．
33．Aggarwal V，Tuli HS，Varol A，Thakral F，Yerer MB，Sak K，Varol M，Jain A， Khan M，Sethi G．Role of reactive oxygen species in cancer progres－ sion：molecular mechanisms and recent advancements．Biomolecules． 2019；9：735．
34．Son Y，Cheong YK，Kim NH，Chung HT，Kang DG，Pae HO．Mitogen－ activated protein kinases and reactive oxygen species：how can ROS activate MAPK pathways？J Signal Transduct．2011；2011：792639．https：／／ doi．org／10．1155／2011／792639．
35．Koundouros N，Poulogiannis G．Phosphoinositide 3－Kinase／Akt Signal－ ing and Redox Metabolism in Cancer．Front Oncol．2018；8：160．https：／／ doi．org／10．3389／fonc．2018．00160．
36．Ngo V，Duennwald ML．Nrf2 and oxidative stress：A general overview of mechanisms and implications in human disease．Antioxidants． 2022；11：2345．
37．Hu Q，Bian Q，Rong D，Wang L，Song J，Huang H－S，Zeng J，Mei J，Wang P－Y．JAK／STAT pathway：extracellular signals，diseases，immunity，and therapeutic regimens．Front Bioeng Biotechnol．2023；11．
38．Lin L，Wu Q，Lu F，Lei J，Zhou Y，Liu Y，Zhu N，Yu Y，Ning Z，She T，Hu M． Nrf2 signaling pathway：current status and potential therapeutic targ－ etable role in human cancers．Front Oncol．2023；13：1184079．
39．Chen Y，Chen M，Deng K．Blocking the Wnt／ －catenin signaling path－ way to treat colorectal cancer：strategies to improve current therapies （review）．Int J Oncol．2023；62．
40．Shi T，Dansen TB．Reactive oxygen species induced p53 activation： DNA damage，redox signaling，or both？Antioxid Redox Signal． 2020a；33：839－59．
41．Xing F，Hu Q，Qin Y，Xu J，Zhang B，Yu X，Wang W．The relationship of redox with hallmarks of Cancer：the importance of homeostasis and context．Front Oncol．2022；12：862743．
42．Vurusaner B，Poli G，Basaga H．Tumor suppressor genes and ROS：com－ plex networks of interactions．Free Radic Biol Med．2012；52：7－18．
43．Shaw P，Kumar N，Sahun M，Smits E，Bogaerts A，Privat－Maldonado A． Modulating the antioxidant response for better oxidative stress－induc－ ing therapies：how to take advantage of two sides of the same medal？ Biomedicines．2022；10．
44．Pisoschi AM，Pop A，lordache F，Stanca L，Predoi G，Serban Al．Oxidative stress mitigation by antioxidants－an overview on their chemistry and influences on health status．Eur J Med Chem．2021；209：112891．
45．Bieging KT，Mello SS，Attardi LD．Unravelling mechanisms of p53－medi－ ated tumour suppression．Nat Rev Cancer．2014；14：359－70．
46．Liang Y，Liu J，Feng Z．The regulation of cellular metabolism by tumor suppressor p53．Cell Biosci．2013；3：1－10．
47．Srinivas US，Tan BW，Vellayappan BA，Jeyasekharan AD．ROS and the DNA damage response in cancer．Redox Biol．2019；25：101084．
48．Maxwell KN，Cheng HH，Powers J，Gulati R，Ledet EM，Morrison C，LE A，Hausler R，Stopfer J，Hyman S．Inherited TP53 variants and risk of prostate Cancer．Eur Urol．2021；81．
49．Morris LG，Chan TA．Therapeutic targeting of tumor suppressor genes． Cancer．2015；121：1357－68．
50．Puzio－Kuter AM，Castillo－Martin M，Kinkade CW，Wang X，Shen TH，Matos T，Shen MM，Cordon－Cardo C，Abate－Shen C．Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer．Genes Dev．2009；23：675－80．
51．Wang B．BRCA1 tumor suppressor network：focusing on its tail．Cell Biosci．2012；2：1－10．
52．Bae I，Fan S，Meng Q，Rih JK，Kim HJ，Kang HJ，Xu J，Goldberg ID，Jaiswal AK，Rosen EM．BRCA1 induces antioxidant gene expression and resist－ ance to oxidative stress．Cancer Res．2004；64：7893－909．
53．Sundararajan S, Ahmed A, Goodman OB Jr．The relevance of BRCA genetics to prostate cancer pathogenesis and treatment．Clin Adv Hematol Oncol．2011；9：748－55．
54．Yi YW，Kang HJ，Bae I．BRCA1 and oxidative stress．Cancers． 2014；6：771－95．

55．Fridlich R，Annamalai D，Roy R，Bernheim G，Powell SN．BRCA1 and BRCA2 protect against oxidative DNA damage converted into double－ strand breaks during DNA replication．DNA Repair．2015；30：11－20．
56．Mersch J，Jackson MA，Park M，Nebgen D，Peterson SK，Singletary C， Arun BK，Litton JK．Cancers associated with BRCA 1 and BRCA 2 muta－ tions other than breast and ovarian．Cancer．2015；121：269－75．
57．Menegon S，Columbano A，Giordano S．The dual roles of NRF2 in can－ cer．Trends Mol Med．2016；22：578－93．
58．de La Vega MR，Chapman E，Zhang DD．NRF2 and the hallmarks of cancer．Cancer Cell．2018；34：21－43．
59．Choi B－H，Kwak M－K．Shadows of NRF2 in cancer：resistance to chemo－ therapy．Curr Opin Toxicol．2016；1：20－8．
60．Jung B－J，Yoo H－S，Shin S，Park Y－J，Jeon S－M．Dysregulation of NRF2 in cancer：from molecular mechanisms to therapeutic opportunities． Biomol Ther．2018；26：57．
61．Indovina P，Pentimalli F，Casini N，Vocca I，Giordano A．RB1 dual role in proliferation and apoptosis：cell fate control and implications for cancer therapy．Oncotarget．2015；6：17873．
62．Macleod KF．The role of the RB tumour suppressor pathway in oxida－ tive stress responses in the haematopoietic system．Nat Rev Cancer． 2008；8：769－81．
63．di Fiore R，D＇Anneo A，Tesoriere G，Vento R．RB1 in cancer：different mechanisms of RB1 inactivation and alterations of pRb pathway in tumorigenesis．J Cell Physiol．2013；228：1676－87．
64．Villeneuve NF，Sun Z，Chen W，Zhang DD．Nrf2 and p21 regulate the fine balance between life and death by controlling ROS levels．Taylor ＆ Francis； 2009.
65．He S，Liu M，Zhang W，Xu N，Zhu H．Over expression of p21－activated kinase 7 associates with lymph node metastasis in esophageal squa－ mous cell cancers．Cancer Biomarkers．2016；16：203－9．
66．Jing Z，You－Hong J，Wei Z．Expression of p21 and p15 in gastric cancer patients．中国公共卫生．2009；25：549－50．
67．Aceto GM，Catalano T，Curia MC．Molecular aspects of colorectal adeno－ mas：the interplay among microenvironment，oxidative stress，and predisposition．BioMed Res Int．2020；2020．
68．Qin R－F，Zhang J，Huo H－R，Yuan Z－J，Xue J－D．MiR－205 mediated APC regulation contributes to pancreatic cancer cell proliferation．World J Gastroenterol．2019；25：3775．
69．Donkena KV，Young CY，Tindall DJ．Oxidative stress and DNA methyla－ tion in prostate cancer．Obstet Gynecol Int．2010；2010．
70．Fang Z，Xiong Y，Li J，Liu L，Zhang W，Zhang C，Wan J．APC gene dele－ tions in gastric adenocarcinomas in a Chinese population：a correlation with tumour progression．Clin Transl Oncol．2012；14：60－5．
71．Davee T，Coronel E，Papafragkakis C，Thaiudom S，Lanke G，Chakinala RC，González GMN，Bhutani MS，Ross WA，Weston BR．Pancreatic cancer screening in high－risk individuals with germline genetic mutations． Gastrointest Endosc．2018；87：1443－50．
72．Aghabozorgi AS，Bahreyni A，Soleimani A，Bahrami A，Khazaei M，Ferns GA，Avan A，Hassanian SM．Role of adenomatous polyposis coli（APC） gene mutations in the pathogenesis of colorectal cancer；current status and perspectives．Biochimie．2019；157：64－71．
73．Hankey W，Frankel WL，Groden J．Functions of the APC tumor suppres－ sor protein dependent and independent of canonical WNT signal－ ing：implications for therapeutic targeting．Cancer Metastasis Rev． 2018；37：159－72．
74．Narayan S，Sharma R．Molecular mechanism of adenomatous polyposis coli－induced blockade of base excision repair pathway in colorectal carcinogenesis．Life Sci．2015；139：145－52．
75．Katerji M，Filippova M，Duerksen－Hughes P．Approaches and methods to measure oxidative stress in clinical samples：research applications in the Cancer field．Oxidative Med Cell Longev．2019；2019：1279250．
76．Chiorcea－Paquim A－M．8－oxoguanine and 8－oxodeoxyguanosine bio－ markers of oxidative DNA damage：A review on HPLC－ECD determina－ tion．Molecules．2022；27：1620．
77．Milkovic L，Zarkovic N，Marusic Z，Zarkovic K，Jaganjac M．The 4－Hydrox－ ynonenal－protein adducts and their biological relevance：are some proteins preferred targets？Antioxidants（Basel）．2023；12．
78．Liu Y，Al－Adra DP，Lan R，Jung G，Li H，Yeh MM，Liu YZ．RNA sequencing analysis of hepatocellular carcinoma identified oxidative phosphoryla－ tion as a major pathologic feature．Hepatol Commun．2022；6：2170－81．
79. Jiang C, Qian M, Gocho Y, Yang W, Du G, Shen S, Yang JJ, Zhang H. Genome-wide CRISPR/Cas9 screening identifies determinant of panobinostat sensitivity in acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2022;6:2496-509.
80. Pimkova K, Jassinskaja M, Munita R, Ciesla M, Guzzi N, Cao Thi Ngoc P, Vajrychova M, Johansson E, Bellodi C, Hansson J. Quantitative analysis of redox proteome reveals oxidation-sensitive protein thiols acting in fundamental processes of developmental hematopoiesis. Redox Biol. 2022;53:102343.
81. Higgins L, Gerdes H, Cutillas PR. Principles of phosphoproteomics and applications in cancer research. Biochem J. 2023;480:403-20.
82. Serafimov K, Aydin Y, Lämmerhofer M. Quantitative analysis of the glutathione pathway cellular metabolites by targeted liquid chromatography – tandem mass spectrometry. J Sep Sci. 2023;e2300780.
83. Wang Z, Ma P, Wang Y, Hou B, Zhou C, Tian H, Li B, Shui G, Yang X, Qiang G, Yin C, Du G. Untargeted metabolomics and transcriptomics identified glutathione metabolism disturbance and PCS and TMAO as potential biomarkers for ER stress in lung. Sci Rep. 2021;11:14680.
84. Greenwood HE, Witney TH. Latest advances in imaging oxidative stress in Cancer. J Nucl Med. 2021;62:1506-10.
85. Ghasemitarei M, Ghorbi T, Yusupov M, Zhang Y, Zhao T, Shali P, Bogaerts A. Effects of nitro-oxidative stress on biomolecules: part 1-non-reactive molecular dynamics simulations. Biomolecules. 2023;13.
86. Wang W, Rong Z, Wang G, Hou Y, Yang F, Qiu M. Cancer metabolites: promising biomarkers for cancer liquid biopsy. Biomarker Res. 2023;11:66.
87. Perillo B, di Donato M, Pezone A, di Zazzo E, Giovannelli P, Galasso G, Castoria G, Migliaccio A. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon. Exp Mol Med. 2020;52:192-203.
88. Raza MH, Siraj S, Arshad A, Waheed U, Aldakheel F, Alduraywish S, Arshad M. ROS-modulated therapeutic approaches in cancer treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2017;143:1789-809.
89. Somu P, Mohanty S, Paul S. A detailed overview of ROS-modulating approaches in Cancer treatment: Nano-based system to improve its future clinical perspective. Handbook of Oxidative Stress in Cancer: Therapeutic Aspects; 2021. p. 1-22.
90. Sofiullah SSM, Murugan DD, Muid SA, Seng WY, Kadir SZSA, Abas R, Ridzuan NRA, Zamakshshari NH, Woon CK. Natural bioactive compounds targeting NADPH oxidase pathway in cardiovascular diseases. Molecules. 2023;28:1047.
91. Forman HJ, Zhang H. Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:689-709.
92. Nizami ZN, Aburawi HE, Semlali A, Muhammad K, Iratni R. Oxidative stress inducers in Cancer therapy: preclinical and clinical evidence. Antioxidants. 2023;12:1159.
93. Li Y, Zhang X, Wang Z, Li B, Zhu H. Modulation of redox homeostasis: A strategy to overcome cancer drug resistance. Front Pharmacol. 2023;14.
94. Anwanwan D, Singh SK, Singh S, Saikam V, Singh R. Challenges in liver cancer and possible treatment approaches. Biochim Biophys Acta (BBA)-Rev Cancer. 2020;1873:188314.
95. Chehelgerdi , Chehelgerdi , Allela OQB, Pecho RDC, Jayasankar N, Rao DP, Thamaraikani T, Vasanthan M, Viktor P, Lakshmaiya N, Saadh MJ, Amajd A, Abo-Zaid MA, Castillo-Acobo RY, Ismail AH, Amin AH, Akhavan-Sigari R. Progressing nanotechnology to improve targeted cancer treatment: overcoming hurdles in its clinical implementation. Mol Cancer. 2023b;22:169.
96. Wu C, Mao J, Wang X, Yang R, Wang C, Li C, Zhou X. Advances in treatment strategies based on scavenging reactive oxygen species of nanoparticles for atherosclerosis. J Nanobiotechnol. 2023;21:271.
97. Iqbal MJ, Ali S, Rashid U, Kamran M, Malik MF, Sughra K, Zeeshan N, Afroz A, Saleem J, Saghir M. Biosynthesis of silver nanoparticles from leaf extract of Litchi chinensis and its dynamic biological impact on microbial cells and human cancer cell lines. Cell Mol Biol. 2018;64:42-7.
98. Rejinold NS, Muthunarayanan M, Divyarani V, Sreerekha P, Chennazhi K, Nair S, Tamura H, Jayakumar R. Curcumin-loaded biocompatible thermoresponsive polymeric nanoparticles for cancer drug delivery. J Colloid Interface Sci. 2011;360:39-51.
99. Javid H, Hashemy SI, Heidari MF, Esparham A, Gorgani-Firuzjaee S. The anticancer role of cerium oxide nanoparticles by inducing antioxidant
activity in esophageal Cancer and Cancer stem-like ESCC spheres. Biomed Res Int. 2022;2022:3268197.
100. Bonet-Aleta J, Calzada-Funes J, Hueso JL. Manganese oxide nanoplatforms in cancer therapy: recent advances on the development of synergistic strategies targeting the tumor microenvironment. Appl Mater Today. 2022;29:101628.
101. Chasara RS, Ajayi TO, Leshilo DM, Poka MS, Witika BA. Exploring novel strategies to improve anti-tumour efficiency: the potential for targeting reactive oxygen species. Heliyon. 2023;9:e19896.
102. Čapek J, Roušar T. Detection of oxidative stress induced by nanomaterials in cells-the roles of reactive oxygen species and glutathione. Molecules. 2021;26:4710.
103. Bigham A, Raucci MG. Multi-responsive materials: properties, design, and applications. In: Stimuli-Responsive Materials for Biomedical Applications. American Chemical Society; 2023.
104. Teixeira PV, Fernandes E, Soares TB, Adega F, Lopes CM, Lúcio M. Natural compounds: co-delivery strategies with chemotherapeutic agents or nucleic acids using lipid-based Nanocarriers. Pharmaceutics. 2023;15.
105. Craddock CF, Houlton AE, Quek LS, Ferguson P, Gbandi E, Roberts C, Metzner M, Garcia-Martin N, Kennedy A, Hamblin A, Raghavan M, Nagra S, Dudley L, Wheatley K, Mcmullin MF, Pillai SP, Kelly RJ, Siddique S, Dennis M , Cavenagh JD, Vyas P. Outcome of Azacitidine therapy in acute myeloid leukemia is not improved by concurrent Vorinostat therapy but is predicted by a diagnostic molecular signature. Clin Cancer Res. 2017;23:6430-40.
106. Patnaik E, Madu C, Lu Y. Epigenetic modulators as therapeutic agents in Cancer. Int J Mol Sci. 2023;24.
107. Rullo R, Cerchia C, Nasso R, Romanelli V, Vendittis E, Masullo M, Lavecchia A. Novel reversible inhibitors of xanthine oxidase targeting the active site of the enzyme. Antioxidants (Basel). 2023;12.
108. Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in tumor immunotherapy. Front Pharmacol. 2021;12:731798.
109. Singh K, Bhori M, Kasu YA, Bhat G, Marar T. Antioxidants as precision weapons in war against cancer chemotherapy induced toxicity exploring the armoury of obscurity. Saudi Pharm J. 2018;26:177-90.
110. Tenório M, Graciliano NG, Moura FA, Oliveira ACM, Goulart MOF. N -acetylcysteine (NAC): impacts on human health. Antioxidants (Basel). 2021;10.

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Learn more biomedcentral.com/submissions
BMC