DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1608115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40703527
تاريخ النشر: 2025-07-09
المؤلف: Xinzhen Che وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تستعرض هذه القسم من ورقة البحث الدور الناشئ لللاكتيت، وهو منتج ثانوي لتأثير واربورغ، كمنظم لليزينية اللاكتيلية، وهو تعديل ما بعد الترجمة الهام الذي يؤثر على نسخ الجينات وعلم الأحياء الخاص بالبلاعم. يتم تسليط الضوء على اللاكتيلية لدورها التنظيمي المزدوج في الاستجابات المناعية التي تتوسطها البلاعم، مما يعزز كل من الأنماط المضادة للالتهابات والتجديد، بينما قد يسهل أيضًا تقدم الأورام وكبت المناعة في بعض البيئات المعوية. تؤكد المراجعة على أهمية فهم استقلاب اللاكتات واللاكتيلية في سياق الاضطرابات المعوية، بما في ذلك سرطان المعدة والتهاب القولون التقرحي، وتناقش الآليات الجزيئية التي تكمن وراء تنشيط البلاعم واستقطابها.
تؤكد الخاتمة على التقدم السريع في هذا المجال منذ اكتشاف اللاكتيلية الهيستونية في عام 2019، حيث انتقل من الدراسات الميكانيكية الأساسية إلى التطبيقات العلاجية المحتملة. تحدد الفجوات الحرجة في المعرفة، مثل الشبكات التنظيمية للاكتيلية، والتفاعل مع تعديلات ما بعد الترجمة الأخرى، والحاجة إلى اكتشاف العلامات الحيوية المتعلقة بتوقيعات اللاكتيلية. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث في دور اللاكتيلية في استقطاب البلاعم لتسهيل تطوير استراتيجيات علاجية مبتكرة للأمراض المعوية، بما في ذلك استكشاف آليات العلاج في الطب الصيني التقليدي.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية انتشار وتعقيد الأمراض المعوية، بما في ذلك عسر الهضم الوظيفي، ومرض السيلياك، ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، وسرطانات الجهاز الهضمي. تسلط الضوء على أن حوالي 50% من الأعراض المعوية في الرعاية الأولية مرتبطة بحالات طبية حقيقية، مصنفة إلى اضطرابات عضوية ووظيفية. ومن الجدير بالذكر أن جمعية السرطان الأمريكية تتوقع زيادات كبيرة في حالات سرطان المعدة وسرطان القولون والمستقيم بحلول عام 2025، مع كون سرطان القولون والمستقيم هو النوع الثالث الأكثر شيوعًا من الأورام المعوية. كما أن معدل الإصابة بمرض الأمعاء الالتهابي، الذي يؤثر على أكثر من 1% من سكان الولايات المتحدة، في تزايد، خاصة في الدول الصناعية.
تستكشف هذه القسم أيضًا مسببات هذه الأمراض المتعددة الأوجه، مع التركيز على دور اللاكتات كمنظم أيضي حاسم داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). لقد أعادت الدراسات الحديثة تعريف وظيفة اللاكتات بما يتجاوز كونها مجرد منتج ثانوي للأيض، معترفًة بها كجزيء إشارة يؤثر على الاستجابات المناعية والمسارات الأيضية من خلال آليات مثل اللاكتيلية الهيستونية. يؤثر هذا التعديل على استقطاب البلاعم، وهو أمر محوري في كل من العمليات الالتهابية والسرطانية. تقترح الورقة أن فهم محور اللاكتات-البلاعم يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة تهدف إلى استعادة التوازن المناعي في الأمراض المعوية ومواجهة كبت المناعة الورمي.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه للاكتات، الذي يُنظر إليه تقليديًا كمنتج ثانوي للجليكوليز، في الإشارات الخلوية والتنظيم الجيني. يؤدي تراكم اللاكتات إلى اللاكتيلية، وهو تعديل ما بعد الترجمة حيث يتم ربط مجموعة لاكتيلية بشكل تساهمي ببقايا الليزين على البروتينات، وخاصة الهيستونات. يلعب هذا التعديل، الذي تم تحديده لأول مرة على الهيستون H3K18، دورًا حاسمًا في استقطاب البلاعم والاستجابات الالتهابية من خلال تغيير بنية الكروماتين وتعبير الجينات. تؤكد الورقة على أن اللاكتات لا تعمل فقط كمصدر للطاقة ولكنها تؤثر أيضًا على الاستجابات المناعية وتقدم الأورام من خلال تأثيراتها التنظيمية على تعديلات الهيستون، وخاصة في سياق تأثير واربورغ الذي لوحظ في خلايا السرطان.
علاوة على ذلك، تناقش هذه القسم التفاعل الديناميكي بين استقلاب اللاكتات واستقطاب البلاعم. تستخدم البلاعم M1 بشكل أساسي الجليكوليز، مما يؤدي إلى إنتاج اللاكتات، بينما تفضل البلاعم M2 الفسفرة التأكسدية وأكسدة الأحماض الدهنية. يوضح نموذج “ساعة اللاكتات” الذي اقترحه زانغ وآخرون كيف يمكن أن يؤدي تراكم اللاكتات أثناء الالتهاب إلى تحويل استقطاب البلاعم من حالة M1 الالتهابية إلى حالة M2 المضادة للالتهابات من خلال اللاكتيلية وتنشيط مسارات الإشارة المحددة. يعد هذا إعادة برمجة أيضية أمرًا حاسمًا للحفاظ على توازن المناعة وإصلاح الأنسجة، مما يبرز أهمية اللاكتات كلاعب رئيسي في التفاعل بين الأيض والوراثة في نظام المناعة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1608115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40703527
Publication Date: 2025-07-09
Author(s): Xinzhen Che et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This section of the research paper reviews the emerging role of lactate, a byproduct of the Warburg effect, as a regulator of histone lysine lactylation, a significant posttranslational modification influencing gene transcription and macrophage biology. Lactylation is highlighted for its dual regulatory function in macrophage-mediated immune responses, promoting both anti-inflammatory and reparative phenotypes while potentially facilitating tumor progression and immunosuppression in certain gastrointestinal environments. The review emphasizes the importance of understanding lactate metabolism and lactylation in the context of gastrointestinal disorders, including gastric cancer and ulcerative colitis, and discusses the molecular mechanisms underlying macrophage activation and polarization.
The conclusion underscores the rapid advancement in the field since the discovery of histone lactylation in 2019, transitioning from basic mechanistic studies to potential therapeutic applications. It identifies critical gaps in knowledge, such as the regulatory networks of lactylation, the interplay with other post-translational modifications, and the need for biomarker discovery related to lactylation signatures. The authors advocate for further research into lactylation’s role in macrophage polarization to facilitate the development of innovative therapeutic strategies for gastrointestinal diseases, including the exploration of traditional Chinese medicine’s therapeutic mechanisms.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the prevalence and complexity of gastrointestinal diseases, including functional dyspepsia, celiac disease, inflammatory bowel disease (IBD), and gastrointestinal cancers. It highlights that approximately 50% of gastrointestinal symptoms in primary care are linked to genuine medical conditions, categorized into organic and functional disorders. Notably, the American Cancer Society projects significant increases in gastric and colorectal cancer cases by 2025, with colorectal cancer being the third most common type of gastrointestinal tumor. The incidence of IBD, affecting over 1% of the U.S. population, is also rising, particularly in industrialized nations.
The section further explores the multifaceted pathogenesis of these diseases, emphasizing the role of lactate as a crucial metabolic regulator within the tumor microenvironment (TME). Recent studies have redefined lactate’s function beyond a mere byproduct of metabolism, recognizing it as a signaling molecule that influences immune responses and metabolic pathways through mechanisms such as histone lactylation. This modification affects macrophage polarization, which is pivotal in both inflammatory and cancerous processes. The paper suggests that understanding the lactate-macrophage axis could lead to innovative therapeutic strategies aimed at restoring immune balance in gastrointestinal diseases and countering tumor immunosuppression.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of lactate, traditionally seen as a glycolytic byproduct, in cellular signaling and epigenetic regulation. Lactate accumulation leads to lactylation, a post-translational modification where a lactyl group is covalently attached to lysine residues on proteins, particularly histones. This modification, first identified on histone H3K18, plays a crucial role in macrophage polarization and inflammatory responses by altering chromatin structure and gene expression. The paper emphasizes that lactate not only serves as an energy source but also influences immune responses and tumor progression through its regulatory effects on histone modifications, particularly in the context of the Warburg effect observed in cancer cells.
Furthermore, the section discusses the dynamic interplay between lactate metabolism and macrophage polarization. M1 macrophages predominantly utilize glycolysis, leading to lactate production, while M2 macrophages favor oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation. The “lactate clock” model proposed by Zhang et al. illustrates how lactate accumulation during inflammation can shift macrophage polarization from a pro-inflammatory M1 state to an anti-inflammatory M2 state through lactylation and the activation of specific signaling pathways. This metabolic reprogramming is critical for maintaining immune homeostasis and tissue repair, underscoring the importance of lactate as a key player in metabolic-epigenetic crosstalk within the immune system.