DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.20.21
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38318462
تاريخ النشر: 2024-02-02
المؤلف: Youlong Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: فلورين في الكيمياء العضوية
نظرة عامة
تقدم البحث تفاعل متعدد المكونات جديد يتضمن استرات β-diazo β-trifluoromethyl التي تم تخليقها حديثًا، والأسيتونيتريل، والأحماض الكربوكسيلية، التي تسهلها حفز النحاس من خلال عملية استر غير مكتملة. تنتج هذه الطريقة مجموعة متنوعة من استرات β-trifluoromethyl N,N-diacyl-β-amino غير المتماثلة بعوائد جيدة إلى ممتازة. يعمل التفاعل تحت ظروف معتدلة ويظهر نطاقًا واسعًا من الركائز، مما يجعله مناسبًا للتخليق على نطاق واسع، وبالتالي يقدم مسارًا فعالًا لإنتاج استرات β-trifluoromethyl β-diacylamino. ومن الجدير بالذكر أن هذا العمل يمثل أيضًا الحالة الأولى لإعادة ترتيب موم تتضمن استرات β-trifluoromethyl β-diazo.
في الختام، يقدم الدراسة سلسلة من استرات β-trifluoromethyl β-diazo التي تستخدم في تفاعل متسلسل عبر استر غير مكتمل، حيث تعمل اليليدات النيتريل كوسائط رئيسية تحت ظروف محفز النحاس. يمكن تخليق استرات β-amino diacyl غير المتماثلة الناتجة بعوائد كيميائية جديرة بالثناء، مما يظهر كفاءة ومرونة التفاعل عبر مختلف الركائز.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية المركبات المحتوية على الفلور في تعزيز الخصائص الفيزيائية والبيولوجية للجزيئات العضوية، لا سيما في القطاعات الصيدلانية والزراعية، حيث تحتوي حوالي 30% من الأدوية وأكثر من 50% من المواد الكيميائية الزراعية على الفلور. تم تحديد مركبات الفلوروالكيلدايزو كمواد كيميائية متعددة الاستخدامات في التخليق العضوي، مما يسهل البناء السريع لجزيئات معقدة. ومع ذلك، لا تزال استرات β-trifluoromethyl β-diazo غير مستكشفة بشكل كافٍ بسبب عدم استقرارها، مما يتطلب تطوير طرق تخليق جديدة.
يبني المؤلفون على الأبحاث السابقة المتعلقة بمركبات الدياز ويلات النيتريل، مقترحين نهجًا جديدًا لتخليق استرات β-trifluoromethyl β-diazo. يفترضون أن هذه الاسترات يمكن أن تتفاعل مع الأحماض الكربوكسيلية لتوليد النيتريليوم، الذي قد يخضع لإعادة ترتيب موم لإنتاج استرات β-trifluoromethyl diacyl-β-amino غير المتماثلة. تقدم هذه الدراسة أول تطبيق ناجح لاسترات β-trifluoromethyl β-diazo في تفاعل ثلاثي المكونات، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من المنتجات غير المتماثلة غير الطبيعية التي تم الحصول عليها بعوائد جيدة، وبالتالي تساهم في توفير هياكل تخليقية قيمة في هذا المجال.
طرق
في هذه الدراسة، تم تطوير تفاعل متعدد المكونات محفز بالنحاس لتخليق استرات β-amino. تضمنت الإجراءات التجريبية إضافة الأمينات (1، 0.4 مليمول)، والأحماض (3، 0.1 مليمول)، ويوديد النحاس (CuI، 20 مول%) إلى قنينة تحتوي على 2 مل من الأسيتونيتريل (CH₃CN). تم تحريك المزيج في درجة حرارة الغرفة تحت جو من النيتروجين، تلاه إضافة قطرة بقطرة من t-BuONO (0.4 مليمول). تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة 2.5 ساعة، بعد ذلك تمت إزالة المذيب تحت الفراغ.
تم تنقية المنتجات الناتجة (4) باستخدام كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة (TLC) على لوحة 20 سم × 20 سم، باستخدام نظام مذيب من الإيثر البترولي/أسيتات الإيثيل بنسبة 7:1 (حجم/حجم) كمذيب. تظهر هذه الطريقة نهجًا فعالًا لتخليق استرات β-amino باستخدام حفز النحاس، مما يبرز الإمكانيات لمزيد من التطبيقات في التخليق العضوي.
نتائج
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون تحسين ظروف التفاعل لتخليق استرات β-trifluoromethyl diacyl-β-amino غير المتماثلة، باستخدام البنزيل 3-amino-4,4,4-trifluorobutanoate (1a) وحمض البنزويك (3a) كركائز نموذجية. أسفرت التفاعلات الأولية في الأسيتونيتريل مع نيتريت التيرت-بيوتيل وCuI كعامل حفاز عن المنتج 4a بعائد 54%. تحسن العائد إلى 66% مع زيادة تحميل CuI (20 مول %)، لكن الزيادات الإضافية في كمية الحفاز أدت إلى انخفاض العوائد. لم تؤثر درجة حرارة التفاعل بشكل كبير على النتيجة، بينما زادت كميات الأمين 1a ونيتريت التيرت-بيوتيل إلى أربعة مكافئات العائد إلى 74%.
تم تقييم نطاق الركيزة مع مجموعة متنوعة من الأحماض الكربوكسيلية، مما يظهر أن الأحماض البنزويكية المستبدلة كانت متوافقة جيدًا، مما أدى إلى إنتاج المنتجات 4 بعوائد معتدلة إلى ممتازة (31-86%). ومن الجدير بالذكر أن الأحماض البنزويكية التي تحتوي على مجموعات سحب الإلكترون قدمت عوائد أفضل مقارنة بتلك التي تحتوي على مجموعات مانحة للإلكترون. كان التفاعل أيضًا قابلًا للتطبيق على الأحماض النفثوية، مما أدى إلى إنتاج المنتجات 4n و4o بعوائد 78% و54%، على التوالي. ومع ذلك، لم تنتج الأحماض الأليفاتية، مثل حمض السيكلوهكسان كربوكسيلي، المنتجات المتوقعة. بالإضافة إلى ذلك، أنتجت استرات β-trifluoromethyl β-amino البنزيل مع مجموعة متنوعة من الاستبدالات أيضًا المنتجات المستهدفة بعوائد معتدلة إلى جيدة (46-71%).
مناقشة
ت outlines قسم المناقشة آلية التفاعل المقترحة لتخليق استرات β-trifluoromethyl diacylamino، مع التأكيد على الدور الحاسم لحفز النحاس. كشفت التجارب الضابطة أن حذف CuI قلل بشكل كبير من عائد المنتج المطلوب 4a إلى 14%، بينما زادت وجود 10 مول % CuI العائد إلى 54%. بالإضافة إلى ذلك، أوقف غياب نيتريت التيرت-بيوتيل التفاعل، مما يشير إلى أن تشكيل وسيط الدياز ضروري لتقدم التفاعل. تتضمن الآلية المقترحة التكوين الأولي لوسيط الدياز من استر β-trifluoromethyl β-amino 1a ونيتريت التيرت-بيوتيل، تليه توليد وسيط Cu-carbene من خلال حفز النحاس. تؤدي الهجمات النووية اللاحقة إلى تشكيل المنتج النهائي، استر β-trifluoromethyl diacylamino 4a، الذي يخضع لإعادة ترتيب موم.
تسلط الخاتمة الضوء على التصميم الناجح لاسترات β-trifluoromethyl β-diazo الجديدة المستخدمة في تفاعل متسلسل، مما يظهر فائدتها في تخليق استرات β-amino diacyl trifluoromethyl غير المتماثلة بعوائد جيدة تحت ظروف معتدلة. تم تأكيد قابلية التوسع للتفاعل من خلال زيادة كمية الركيزة عشرة أضعاف، مما أدى إلى إنتاج 58% من المركب المستهدف، مما يعرض تطبيقات الطريقة الواسعة لمجموعة متنوعة من الركائز.
DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.20.21
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38318462
Publication Date: 2024-02-02
Author(s): Youlong Du et al.
Primary Topic: Fluorine in Organic Chemistry
Overview
The research presents a novel multicomponent reaction involving newly synthesized β-trifluoromethyl β-diazo esters, acetonitrile, and carboxylic acids, facilitated by copper catalysis through an interrupted esterification process. This method yields a diverse array of unsymmetrical β-trifluoromethyl N,N-diacyl-β-amino esters in good to excellent yields. The reaction operates under mild conditions and demonstrates a broad substrate scope, making it suitable for large-scale synthesis, thereby offering an efficient route for the production of β-trifluoromethyl β-diacylamino esters. Notably, this work also marks the first instance of a Mumm rearrangement involving β-trifluoromethyl β-diazo esters.
In conclusion, the study successfully introduces a series of β-trifluoromethyl β-diazo esters that are utilized in a cascade reaction via interrupted esterification, with nitrile ylides serving as key intermediates under copper-catalyzed conditions. The resulting unsymmetric trifluoromethyl diacyl β-amino esters can be synthesized with commendable chemical yields, showcasing the reaction’s efficiency and versatility across various substrates.
Introduction
The introduction highlights the significance of fluorine-containing compounds in enhancing the physical and biological properties of organic molecules, particularly in the pharmaceutical and agricultural sectors, where approximately 30% of drugs and over 50% of agricultural chemicals incorporate fluorine. Fluoroalkyldiazo compounds are identified as versatile reagents in organic synthesis, facilitating the rapid construction of complex molecules. However, β-trifluoromethyl β-diazo esters remain underexplored due to their instability, necessitating the development of new synthetic methods.
The authors build upon previous research involving diazo compounds and nitrile ylides, proposing a novel approach to synthesize β-trifluoromethyl β-diazo esters. They hypothesize that these esters can react with carboxylic acids to generate nitriliums, which may undergo Mumm rearrangement to yield unsymmetrical β-trifluoromethyl diacyl-β-amino esters. This study presents the first successful application of β-trifluoromethyl β-diazo esters in a three-component reaction, resulting in a variety of unnatural unsymmetrical products obtained in good yields, thus contributing valuable synthetic scaffolds to the field.
Methods
In this study, a copper-catalyzed multicomponent reaction was developed for synthesizing β-amino esters. The experimental procedure involved adding amines (1, 0.4 mmol), acids (3, 0.1 mmol), and copper(I) iodide (CuI, 20 mol%) to a flask containing 2 mL of acetonitrile (CH₃CN). The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere, followed by the dropwise addition of t-BuONO (0.4 mmol). The reaction was allowed to proceed for 2.5 hours, after which the solvent was removed under vacuum.
The resulting products (4) were purified using thin-layer chromatography (TLC) on a 20 cm × 20 cm plate, employing a petroleum ether/ethyl acetate solvent system in a 7:1 (v/v) ratio as the eluent. This method demonstrates an efficient approach to synthesizing β-amino esters using copper catalysis, highlighting the potential for further applications in organic synthesis.
Results
In this study, the authors investigated the optimization of reaction conditions for the synthesis of unsymmetrical β-trifluoromethyl diacyl-β-amino esters, specifically using benzyl 3-amino-4,4,4-trifluorobutanoate (1a) and benzoic acid (3a) as model substrates. Initial reactions in acetonitrile with tert-butyl nitrite and CuI as a catalyst yielded product 4a in 54% yield. The yield improved to 66% with increased CuI loading (20 mol %), but further increases in catalyst amount led to decreased yields. The reaction temperature did not significantly affect the outcome, while increasing the amounts of amine 1a and tert-butyl nitrite to four equivalents raised the yield to 74%.
The substrate scope was evaluated with various carboxylic acids, demonstrating that substituted benzoic acids were well tolerated, yielding products 4 at moderate to excellent yields (31-86%). Notably, benzoic acids with electron-withdrawing groups provided better yields compared to those with electron-donating groups. The reaction was also applicable to naphthoic acids, yielding products 4n and 4o with 78% and 54% yields, respectively. However, aliphatic acids, such as cyclohexanecarboxylic acid, did not yield the expected products. Additionally, β-trifluoromethyl β-amino benzyl esters with various substituents also produced target products with moderate to good yields (46-71%).
Discussion
The discussion section outlines the proposed reaction mechanism for the synthesis of β-trifluoromethyl diacylamino esters, emphasizing the critical role of copper catalysis. Control experiments revealed that omitting CuI significantly reduced the yield of the desired product 4a to 14%, while the presence of 10 mol % CuI increased the yield to 54%. Additionally, the absence of tert-butyl nitrite halted the reaction, indicating the formation of a diazo intermediate is essential for the reaction’s progression. The proposed mechanism involves the initial formation of a diazo intermediate from β-trifluoromethyl β-amino ester 1a and tert-butyl nitrite, followed by the generation of a Cu-carbene intermediate through copper catalysis. Subsequent nucleophilic attacks lead to the formation of the final product, β-trifluoromethyl diacylamino ester 4a, which undergoes a Mumm rearrangement.
The conclusion highlights the successful design of new β-trifluoromethyl β-diazo esters utilized in a cascade reaction, demonstrating their utility in synthesizing unsymmetric trifluoromethyl diacyl β-amino esters with good yields under mild conditions. The scalability of the reaction was confirmed by increasing the substrate amount ten-fold, yielding 58% of the target compound, thus showcasing the method’s broad applicability for various substrates.