تفعيل الروابط C–H الأليفاتية بالضوء لتمكين الديكاربوفنكشنالية الانتقائية للإنانتيومر في الألكينات المحفزة بالنيكل

النتائج

تحسين ظروف التفاعل

بدأ تحقيقنا لتحديد ظروف التفاعل المناسبة باستخدام السيكلوهكسان، أكريلات التيرت-بيوتيل و4-بروموبنزونيتريل كركائز نموذجية تحت إشعاع الضوء فوق البنفسجي القريب (Kessil الصمامات الثنائية الباعثة للضوء (LEDs)؛ الشكل 2). بعد تقييم شامل لمتغيرات التفاعل، وجدنا أن تركيبة TBADT ( ) ، .دي م إ (دي م إ، ثنائي ميثوكسي إيثان؛ بيلم ل1 الكيرالي ) وفوسفات البوتاسيوم ( مكافئ) تم توفير تيرت-بيوتيل (R)-2-(4-سيانوفينيل)-3-سيكلوهكسيل بروبانوات في عائد معزول بنسبة 80% ونسبة إنانتيومير 96:4 في أسيتون/ ثلاثي فلوروتولوين نظام المذيب الثنائي في (الشكل 2، المدخل 1). أظهر فحص مختلف الليغاندات أن الطبيعة الإلكترونية والستيرية لقالب بيلم الشكلي لها تأثير ملحوظ على كفاءة التفاعل (L1-L5). بشكل عام، تؤدي ليغاندات بيلم التي تحمل مجموعات سحب إلكتروني على الحلقة العطرية إلى زيادة في العائد ولكن مع انخفاض في الانتقائية الإنسية (L4). تعتبر الاستبدالات الغنية بالإلكترونات والتي تتطلب مساحة كبيرة على ذرة النيتروجين مفيدة في تحقيق التحكم في التركيب، على الرغم من أنها تؤدي إلى عائد أقل (L5). بالمقارنة، فإن 3-(tert-butyl) فينيل-مستبدل البي إيميدازول أظهر أفضل تسوية بين التفاعل والانتقائية الإنسية. كان لتقليل كمية السيكلوهكسان (الشكل 2، المدخل 2) أو العامل المساعد (الشكل 2، المدخل 3)، بالإضافة إلى تقليل تحميل النيكل/L1 (الشكل 2، المدخل 4) تأثير سلبي على كفاءة التفاعل. الأسيتون المزدوج/ كان نظام المذيب ضروريًا لنجاح هذا التحول، حيث لوحظ انخفاض كبير في العائد والانتقائية الإنسية عند استخدام الأسيتون أو الأسيتونيتريل أو تم استخدامه كمذيب (الشكل 2، الإدخالات 5-7). علاوة على ذلك، استبدال المذيب الأمثل بـ أو الأسيتون/إيتوأسيتات أدى إلى فشل كامل للتفاعل (الشكل 2، المدخلات 8 و 9). مختلف

نطاق الركيزة

الشكل 3| نطاق بروميدات (الهترو) أريل/ألكينيل. التفاعل والظروف موضحة في الأعلى. ظروف التفاعل القياسية I هي نفسها كما في الشكل. تم استخدامه كليغاند، والأسيتون/ تم استخدامه كمذيب. تم استخدامه بدلاً من . تم استخدام مصباحين من نوع كيسيل بقوة 40 واط وطول موجي 390 نانومتر. النسبة الدياستيروميرية.

الشكل 4 | نطاق سلف C-H والألكينات. يتم عرض التفاعل والظروف في الأعلى. ظروف التفاعل القياسية I هي نفسها كما في الشكل. تم استخدامه كليغاند، والأسيتون/ تم استخدامه كمذيب. ظروف التفاعل القياسية II هي نفسها كما في الشكل 2. تم استخدام مصباحين من نوع كيسيل بقوة 40 واط وطول موجي 390 نانومتر.

نطاق تم استكشاف السلفيات بعد ذلك (الشكل 4). كما هو متوقع، تم تحمل السيكلو ألكانات ذات أحجام حلقات مختلفة مثل السيكلوبنتان (46)، السيكلوهبتان (47)، السيكلوأوكتان (48) والسيكلودودكان (49) بشكل جيد. في الحالة الأخيرة، بسبب نقص ذوبانية المتفاعل، تم الحصول على نسبة e.r. تبلغ 91:9 تحت ظروف التفاعل القياسية، والتي تم تحسينها إلى عن طريق زيادة كمية المذيب واستخدام ك ligand. من المثير للاهتمام أن 2،3-ثنائي ميثيل بيوتان (50) تم تنشيطه بشكل انتقائي على الثانوي الروابط بسبب الطاقات العالية لتفكك الروابط الأولية الروابط. من المRemarkably، مشتقات الهيدروكربونات التي تحمل مجموعات سحب الإلكترون المختلفة

( ) تم تحقيق تفعيلها بنجاح مع تحكم ممتاز في الانتقائيات الإقليمية والانتقائيات الإنسية (51-55). يمكن أن يُعزى هذا النتيجة إلى الطبيعة الهيدريدية للثالثية الروابط والطبيعة الكهربية للإثارة في الديكاتونستات ، مما يوفر منتجات تم تعديلها بشكل انتقائي بعيدًا عن المجموعات السحب الإلكترونية. كما لوحظت انتقائية مكانية كاملة في حالة الكحوليات التي تحتوي على روابط C-H ثلاثية، حيث أن 2،3-ثنائي ميثيل بيوتان-2-أول أنتج المنتج 56 في العائد و96:4 نسبة التفاعل. إن توافق مجموعات الوظائف المتنوعة يبرز المزيد من مزايا هذه الاستراتيجية المزدوجة المحفزة بالنيكل/الضوء، حيث كانت هذه الأنواع من الجذور الألكيلية غير متاحة مع المواد الأولية الجذرية التي تم تطويرها سابقًا. هذه البروتوكول ليس مقيدًا بالإلكترونات المحايدة وغير المنشطة. الأنظمة. تم تعديل الإيثرات بشكل انتقائي في الموقع عند -موضع الأوكسي و )، وهو ما يتماشى مع انتقائية الديكاتونغستات للمواد الأكثر غنى بالإلكترونات الروابط. ومع ذلك، لم يكن الإيثر ميثيل تيرت-بيوتيل، والتولوين، والبيروليدين المحمي بـ Boc قادرين على المشاركة في هذه التفاعل الثلاثي المكونات، مما أدى إلى إنتاج منتجات تقاطع أريل-ألكيل ثنائية المكونات بدلاً من ذلك (الجدول التكميلي 9). لم تكن ظروف التفاعل المذكورة مناسبة للتعديل المباشر للروابط الهيدروجينية في
-موضع إلى وظائف الهيدروكسيل. مستلهم من سوابق الأدبيات ، كنا سعداء لاكتشاف أن الإيزوبروبانول (2) والبنتان-3-أول (59) شاركا في هذا التحول عندما تم استخدام مشتق البنزوفيون PC I كعامل حفاز ضوئي تحت ظروف تفاعل معدلة. علاوة على ذلك، تم تحقيق تحكم استثنائي في الموقع في وجود كل من الألكانات الثانوية والأولية. الروابط المجاورة لذرة الأكسجين، حيث أن المنتج المستهدف فقط تكونت عندما تم استخدام الإيثر الميثيلي السيكلوبنتيلي كركيزة. تسلط هذه النتيجة الضوء على قدرة المحفزات الضوئية من الكيتونات ثنائية الأريل في التفعيل الانتقائي للموقع.

ثم وجهنا اهتمامنا لتوسيع النطاق فيما يتعلق بالألكينات (الشكل 4). تم دراسة سلسلة من الأكريلات ذات المجموعات الفرعية المختلفة، مما أدى إلى إنتاج مواد غنية جداً بالإنانتيوميرات. -منتجات الإستر الأريلي (61-66). من بينها، لوحظ تآكل طفيف في الانتقائية الإينانتيوميرية مع تفاعلات الأكريلات الأقل ازدحامًا حجميًا، والتي تم معالجتها عن طريق استبدال ligand. مع . من المبهج أن الفينيل فوسفونات كانت أيضًا شريكات ربط مناسبة تحت ظروف التحفيز الضوئي باستخدام الديكاتون أو كيتونات الدياريل. تم الحصول على الفوسفونات العضوية الكيرالية بعوائد جيدة وانتقائيات إنانيو ممتازة ( و ). تم استكشاف ألكينات أخرى تعاني من نقص الإلكترونات أيضًا. الـ الكيتونات غير المشبعة بالإضافة إلى الأكريلاميدات كانت إلكترونات قابلة للحياة

التطبيقات الاصطناعية

الدراسات الميكانيكية

الاستنتاجات

طرق

الطريقة أ

الطريقة ب

توفر البيانات

References

1. Labinger, J. A. & Bercaw, J. E. Understanding and exploiting C-H bond activation. Nature 417, 507-514 (2002).
2. Zhang, C., Li, Z. L., Gu, Q. S. & Liu, X. Y. Catalytic enantioselective functionalization involving radical intermediates. Nat. Commun. 12, 475 (2021).
3. Saint-Denis, T. G. et al. Enantioselective bond activation by chiral transition metal catalysts. Science 359, eaao4798 (2018).
4. Olden, D. L., Suh, S. E. & Stahl, S. S. Radical C(sp³)-H functionalization and cross-coupling reactions. Nat. Rev. Chem. 6, 405-427 (2022).
5. Capaldo, L., Ravelli, D. & Fagnoni, M. Direct photocatalyzed hydrogen atom transfer (HAT) for aliphatic C-H bonds elaboration. Chem. Rev. 122, 1875-1924 (2022).
6. Cao, H., Tang, X., Tang, H., Yuan, Y. & Wu, J. Photoinduced intermolecular hydrogen atom transfer reactions in organic synthesis. Chem. Catal. 1, 523-598 (2021).
7. Capaldo, L. & Ravelli, D. Hydrogen atom transfer (HAT): a versatile strategy for substrate activation in photocatalyzed organic synthesis. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2056-2071 (2017).
8. Ravelli, D., Fagnoni, M., Fukuyama, T., Nishikawa, T. & Ryu, I. Site-selective functionalization by decatungstate anion photocatalysis: synergistic control by polar and steric effects expands the reaction scope. ACS Catal. 8, 701-713 (2017).
9. Tzirakis, M. D., Lykakis, I. N. & Orfanopoulos, M. Decatungstate as an efficient photocatalyst in organic chemistry. Chem. Soc. Rev. 38, 2609-2621 (2009).
10. West, J. G., Huang, D. & Sorensen, E. J. Acceptorless dehydrogenation of small molecules through cooperative base metal catalysis. Nat. Commun. 6, 10093 (2015).
11. Cao, H. et al. Photoinduced site-selective alkenylation of alkanes and aldehydes with aryl alkenes. Nat. Commun. 11, 1956 (2020).
12. Perry, I. B. et al. Direct arylation of strong aliphatic C-H bonds. Nature 560, 70-75 (2018).
13. Shen, Y., Gu, Y. & Martin, R. arylation and alkylation enabled by the synergy of triplet excited ketones and nickel catalysts. J. Am. Chem. Soc. 140, 12200-12209 (2018).
14. Sarver, P. J. et al. The merger of decatungstate and copper catalysis to enable aliphatic -H trifluoromethylation. Nat. Chem. 12, 459-467 (2020).
15. Murphy, J. J., Bastida, D., Paria, S., Fagnoni, M. & Melchiorre, P. Asymmetric catalytic formation of quaternary carbons by iminium ion trapping of radicals. Nature 532, 218-222 (2016).
16. Laudadio, G. et al. functionalizations of light hydrocarbons using decatungstate photocatalysis in flow. Science 369, 92-96 (2020).
17. Laudadio, G. et al. Selective aerobic oxidation enabled by decatungstate photocatalysis in flow. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 4078-4082 (2018).
18. Schultz, D. M. et al. Oxyfunctionalization of the remote bonds of aliphatic amines by decatungstate photocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 15274-15278 (2017).
19. Ryu, I. et al. Efficient and conversion via decatungstate-photoinduced alkylation of diisopropyl azodicarboxylate. Org. Lett. 15, 2554-2557 (2013).
20. Wan, T. et al. Decatungstate-mediated heteroarylation via radical-polar crossover in batch and flow. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 17893-17897 (2021).
21. Halperin, S. D., Fan, H., Chang, S., Martin, R. E. & Britton, R. A convenient photocatalytic fluorination of unactivated bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 4690-4693 (2014).
22. Xia, J. B., Zhu, C. & Chen, C. Visible light-promoted metal-free C-H activation: diarylketone-catalyzed selective benzylic mono- and difluorination. J. Am. Chem. Soc. 135, 17494-17500 (2013).
23. Sarver, P. J., Bissonnette, N. B. & MacMillan, D. W. C. Decatungstate-catalyzed sulfinylation: rapid access to diverse organosulfur functionality. J. Am. Chem. Soc. 143, 9737-9743 (2021).
24. Xu, S., Chen, H., Zhou, Z. & Kong, W. Three-component alkene difunctionalization by direct and selective activation of aliphatic C-H bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 7405-7411 (2021).
25. Campbell, M. W., Yuan, M., Polites, V. C., Gutierrez, O. & Molander, G. A. Photochemical C-H activation enables nickel-catalyzed olefin dicarbofunctionalization. J. Am. Chem. Soc. 143, 3901-3910 (2021).
26. Lu, F. D., He, G. F., Lu, L. Q. & Xiao, W. J. Metallaphotoredox catalysis for multicomponent coupling reactions. Green Chem. 23, 5379-5393 (2021).
27. Wickham, L. M. & Giri, R. Transition metal (Ni, Cu, Pd)-catalyzed alkene dicarbofunctionalization reactions. Acc. Chem. Res. 54, 3415-3437 (2021).
28. Derosa, J., Apolinar, O., Kang, T., Tran, V. T. & Engle, K. M. Recent developments in nickel-catalyzed intermolecular dicarbofunctionalization of alkenes. Chem. Sci. 11, 4287-4296 (2020).
29. Qi, X. & Diao, T. Nickel-catalyzed dicarbofunctionalization of alkenes. ACS Catal. 10, 8542-8556 (2020).
30. Badir, S. O. & Molander, G. A. Developments in photoredox/ nickel dual-catalyzed 1,2-difunctionalizations. Chem 6, 1327-1339 (2020).
31. Zhu, C., Yue, H., Chu, L. & Rueping, M. Recent advances in photoredox and nickel dual-catalyzed cascade reactions: pushing the boundaries of complexity. Chem. Sci. 11, 4051-4064 (2020).
32. Campbell, M. W., Compton, J. S., Kelly, C. B. & Molander, G. A. Three-component olefin dicarbofunctionalization enabled by nickel/photoredox dual catalysis. J. Am. Chem. Soc. 141, 20069-20078 (2019).
33. Garcia-Dominguez, A., Mondal, R. & Nevado, C. Dual photoredox/ nickel-catalyzed three-component carbofunctionalization of alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 12286-12290 (2019).
34. Guo, L., Tu, H. Y., Zhu, S. & Chu, L. Selective, intermolecular alkylarylation of alkenes via photoredox/nickel dual catalysis. Org. Lett. 21, 4771-4776 (2019).
35. Mega, R. S., Duong, V. K., Noble, A. & Aggarwal, V. K. Decarboxylative conjunctive cross-coupling of vinyl boronic esters using metallaphotoredox catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 4375-4379 (2020).
36. Zheng, S. et al. Selective 1,2-aryl-aminoalkylation of alkenes enabled by metallaphotoredox catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 17910-17916 (2020).
37. Li, Z. L., Fang, G. C., Gu, Q. S. & Liu, X. Y. Recent advances in copper-catalysed radical-involved asymmetric 1,2-difunctionalization of alkenes. Chem. Soc. Rev. 49, 32-48 (2020).
38. Fu, L., Zhou, S., Wan, X., Chen, P. & Liu, G. Enantioselective trifluoromethylalkynylation of alkenes via copper-catalyzed radical relay. J. Am. Chem. Soc. 140, 10965-10969 (2018).
39. Lin, J. S. et al. Cu/chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric three-component radical-initiated 1,2-dicarbofunctionalization of alkenes. J. Am. Chem. Soc. 141, 1074-1083 (2019).
40. Wang, F. et al. Enantioselective copper-catalyzed intermolecular cyanotrifluoromethylation of alkenes via radical process. J. Am. Chem. Soc. 138, 15547-15550 (2016).
41. Wang, P. Z. et al. Asymmetric three-component olefin dicarbofunctionalization enabled by photoredox and copper dual catalysis. Nat. Commun. 12, 1815 (2021).
42. Wu, L., Wang, F., Chen, P. & Liu, G. Enantioselective construction of quaternary all-carbon centers via copper-catalyzed arylation of tertiary carbon-centered radicals. J. Am. Chem. Soc. 141, 1887-1892 (2019).
43. Wu, L. et al. Asymmetric Cu-catalyzed intermolecular trifluoromethylarylation of styrenes: enantioselective arylation of benzylic radicals. J. Am. Chem. Soc. 139, 2904-2907 (2017).
44. Zhu, S., Zhao, X., Li, H. & Chu, L. Catalytic three-component dicarbofunctionalization reactions involving radical capture by nickel. Chem. Soc. Rev. 50, 10836-10856 (2021).
45. Chierchia, M., Xu, P., Lovinger, G. J. & Morken, J. P. Enantioselective radical addition/cross-coupling of organozinc reagents, alkyl iodides, and alkenyl boron reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 14245-14249 (2019).
46. Tu, H. Y. et al. Enantioselective three-component fluoroalkylarylation of unactivated olefins through nickel-catalyzed cross-electrophile coupling. J. Am. Chem. Soc. 142, 9604-9611 (2020).
47. Wei, X., Shu, W., Garcia-Dominguez, A., Merino, E. & Nevado, C. Asymmetric Ni-catalyzed radical relayed reductive coupling. J. Am. Chem. Soc. 142, 13515-13522 (2020).
48. Wang, F., Pan, S., Zhu, S. & Chu, L. Selective three-component reductive alkylalkenylation of unbiased alkenes via carbonyl-directed nickel catalysis. ACS Catal. 12, 9779-9789 (2022).
49. Qian, P. et al. Catalytic enantioselective reductive domino alkyl arylation of acrylates via nickel/photoredox catalysis. Nat. Commun. 12, 6613 (2021).
50. Guo, L. et al. General method for enantioselective threecomponent carboarylation of alkenes enabled by visible-light dual photoredox/nickel catalysis. J. Am. Chem. Soc. 142, 2039020399 (2020).
51. Li, X. et al. Three-component enantioselective alkenylation of organophosphonates via nickel metallaphotoredox catalysis. Chem 9, 154-169 (2023).
52. Du, X. Y., Cheng-Sánchez, I. & Nevado, C. Dual nickel/ photoredox-catalyzed asymmetric carbosulfonylation of alkenes. J. Am. Chem. Soc. 145, 12532-12540 (2023).
53. Cheng, X., Lu, H. & Lu, Z. Enantioselective benzylic C-H arylation via photoredox and nickel dual catalysis. Nat. Commun. 10, 3549 (2019).
54. Rand, A. W. et al. Dual catalytic platform for enabling arylation and alkylation of benzamides. ACS Catal. 10, 4671-4676 (2020).
55. Shu, X., Huan, L., Huang, Q. & Huo, H. Direct enantioselective acylation for the synthesis of -amino ketones. J. Am. Chem. Soc. 142, 19058-19064 (2020).
56. Cheng, X. et al. Stereo- and enantioselective benzylic C-H alkenylation via photoredox/nickel dual catalysis. ACS Catal. 11, 11059-11065 (2021).
57. Xu, J., Li, Z., Xu, Y., Shu, X. & Huo, H. Stereodivergent synthesis of both – and -alkenes by photoinduced, Ni-catalyzed enantioselective alkenylation. ACS Catal. 11, 13567-13574 (2021).
58. Shu, X., Zhong, D., Lin, Y., Qin, X. & Huo, H. Modular access to chiral -(hetero)aryl amines via Ni/photoredox-catalyzed enantioselective cross-coupling. J. Am. Chem. Soc. 144, 8797-8806 (2022).
59. Shu, X., Zhong, D., Huang, Q., Huan, L. & Huo, H. Site- and enantioselective cross-coupling of saturated N -heterocycles with carboxylic acids by cooperative Ni/photoredox catalysis. Nat. Commun. 14, 125 (2023).
60. . et al. Enantioselective functionalization of oxacycles via photo-HAT/nickel dual catalysis. J. Am. Chem. Soc. 145, 5231-5241 (2023).
61. Zhang, W. et al. Enantioselective cyanation of benzylic C-H bonds via copper-catalyzed radical relay. Science 353, 1014-1018 (2016).
62. Li, J. et al. Site-specific allylic C-H bond functionalization with a copper-bound N-centred radical. Nature 574, 516-521 (2019).
63. Li, Y., Lei, M. & Gong, L. Photocatalytic regio- and stereoselective functionalization of benzylic and allylic hydrocarbons as well as unactivated alkanes. Nat. Catal. 2, 1016-1026 (2019).
64. Xu, P., Fan, W., Chen, P. & Liu, G. Enantioselective radical trifluoromethylation of benzylic C-H bonds via cooperative photoredox and copper catalysis. J. Am. Chem. Soc. 144, 13468-13474 (2022).
65. Waele, V. D., Poizat, O., Fagnoni, M., Bagno, A. & Ravelli, D. Unraveling the key features of the reactive state of decatungstate anion in hydrogen atom transfer (HAT) photocatalysis. ACS Catal. 6, 7174-7182 (2016).
66. Bhutani, P. et al. FDA approved drugs from 2015-June 2020: a perspective. J. Med. Chem. 64, 2339-2381 (2021).
67. Lamberth, C. & Dinges, J. (eds) Bioactive Carboxylic Compound Classes: Pharmaceuticals and Agrochemicals (Wiley-VCH, 2016).
68. Horsman, G. P. & Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem. Rev. 117, 5704-5783 (2017).
69. Ameen, D. & Snape, T. J. Chiral 1,1-diaryl compounds as important pharmacophores. MedChemComm 4, 893-907 (2013).

شكر وتقدير

مساهمات المؤلفين

تمويل

المصالح المتنافسة

معلومات إضافية

Nickel-catalysed enantioselective alkene dicarbofunctionalization enabled by photochemical aliphatic C-Hbond activation

Results

Optimization of the reaction conditions

Our investigation to identify suitable reaction conditions commenced with cyclohexane, tert-butyl acrylate and 4-bromobenzonitrile as model substrates under near-ultraviolet light irradiation (Kessil light-emitting diodes (LEDs); Fig. 2). After extensive evaluation of the reaction parameters, we found that the combination of TBADT ( ), .DME (DME, dimethoxyethane; ), chiral Bilm L1 ( ) and potassium phosphate ( equiv.) provided tert-butyl (R)-2-(4-cyanophenyl)-3-cyclohexylpropanoate in 80% isolated yield and 96:4 enantiomeric ratio (e.r.) in an acetone/ trifluorotoluene ( ) binary solvent system at (Fig. 2, entry1). The examination of different ligands revealed that the electronic and steric nature of the chiral Bilm template has a noticeable effect on the reaction efficiency (L1-L5). In general, Bilm ligands bearing electron-withdrawing groups on the aromatic ring result in higher yield but lower enantioselectivity (L4). Electron-rich and sterically demanding substituents on the nitrogen atom are beneficial for imparting stereocontrol, albeit with lower yield (L5). By comparison, 3-(tert-butyl) phenyl-substituted biimidazole exhibited the best compromise between reactivity and enantioselectivity. Reducing the amount of cyclohexane (Fig. 2, entry 2) or ligand (Fig. 2, entry 3), as well as decreasing the loading of nickel/L1 (Fig. 2, entry 4) had a negative effect on the reaction efficiency. The dual acetone/ solvent system was essential for the success of this transformation, as a substantial decrease in yield and enantioselectivity was observed when acetone, acetonitrile or was used as solvent (Fig. 2, entries 5-7). Furthermore, replacing the optimal solvent with or acetone/EtOAc resulted in complete failure of the reaction (Fig. 2, entries 8 and 9). Different

Substrate scope

Fig. 3|Scope of (hetero)aryl/alkenyl bromides. The reaction and conditions are shown at the top. Standard reaction conditions I are the same as in Fig. was used as ligand, and acetone/ was used as solvent. was used instead of . Two 40 W 390 nm Kessil lamps were used. d.r., diastereomeric ratio.

Fig. 4 | Scope of C-H precursors and alkenes. The reaction and conditions are shown at the top. Standard reaction conditions I are the same as in Fig. was used as ligand, and acetone/ was used as solvent. Standard reaction conditions II are the same as in Fig. 2. Two 40 W 390 nm Kessil lamps were used.

The scope of precursors was explored next (Fig. 4). As expected, cycloalkanes with various ring sizes such as cyclopentane (46), cycloheptane (47), cyclooctane (48) and cyclododecane (49) were well tolerated. In the last case, because of the lack of solubility of the reagent, an e.r. of 91:9 was obtained under standard reaction conditions, which was improved to by increasing the amount of solvent and the use of as ligand. Interestingly, 2,3-dimethylbutane(50) was selectively activated on the secondary bonds owing to the high bond dissociation energies of the primary bonds. Remarkably, hydrocarbon derivatives bearing different electron-withdrawing groups

( ) were successfully functionalized with excellent control of the regioselectivities and enantioselectivities (51-55). This result can be attributed to the hydridic nature of tertiary bonds and the electrophilic nature of excited decatungstate , thus providing products that are selectively functionalized distal to the electron-withdrawing moieties. Complete regioselectivity was also observed in the case of alcohols containing tertiary C-H bonds, with 2,3-dimethylbutan-2-ol affording product 56 in yield and 96:4 e.r. The compatibility of diverse functional groups further emphasizes the advantages of this photo-HAT/nickel dual-catalysed strategy, as these types of alkyl radicals were inaccessible with previously developed radical precursors. This protocol is not restricted to electron-neutral, unactivated systems. Ethers were regioselectively functionalized at the -oxy position ( and ), which is consistent with the selectivity of decatungstate for more electron-rich bonds. However, methyl tert-butyl ether, toluene and Boc-protected pyrrolidine were not able to participate in this three-component reaction, producing two-component aryl-alkyl cross-coupling products instead (Supplementary Table 9). The aforementioned reaction conditions were not suitable for the direct functionalization of hydrogen bonds in the
-position to hydroxy functions. Inspired by literature precedents , we were delighted to find that isopropanol (2) and pentan-3-ol (59) participated in this transformation when benzophenone derivative PC I was used as the photocatalyst under modified reaction conditions. Furthermore, extraordinary regiocontrol was achieved in the presence of both tertiary and primary bonds adjacent to the oxygen atom, as only the target product was formed when cyclopentyl methyl ether was used as substrate. This result highlights the ability of diaryl ketone photocatalysts in site-selective activation.

We next turned our attention to expanding the scope with respect to alkenes (Fig. 4). A series of acrylates with different substituents was investigated, generating highly enantioenriched -aryl ester products (61-66). Among them, a slight erosion in enantioselectivity was observed with less sterically hindered acrylate reactants, which was addressed by replacing ligand with . Pleasingly, vinyl phosphonates were also suitable coupling partners under either decatungstate or diaryl ketone photocatalytic conditions. Chiral organophosphonates were obtained in good yields and excellent enantioselectivities ( and ). Other electron-deficient alkenes were also explored. The -unsaturated ketones as well as acrylamides were viable electron

Synthetic applications

Mechanistic studies

Conclusions

Methods

Method A

Method B