تقرير تحليل عدم التناسب لكشف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV): شرح وتفصيل The REporting of A Disproportionality Analysis for DrUg Safety Signal Detection Using Individual Case Safety Reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): Explanation and Elaboration

المجلة: Drug Safety، المجلد: 47، العدد: 6
DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38713347
تاريخ النشر: 2024-05-07

تقرير تحليل عدم التناسب لكشف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV): شرح وتفصيل

ميشيل فوسارولي (D) • فرانشيسكو سالفو برنارد بيغو ثامر م. الشمري أندرو بيت فيرا باتيني أندرياس بروكنر جيانماريو كاندوري كارلا كارنوالي سالفاتور كريسا فوللي باولا ماريا كوتroneo تشارلز دولاديلي . ميلو-دانييل دريسي جان-لوك فايلي آدم جولدمان مانفريد هاوبن ماريا تيريزا هيردييرو أوليفيا ماهو . كاترينا مانليك فرانسوا مونتاستروك يوشihيرو نوجوتشي . ج. نيكلاس نورين روبرتا نوزيدا . إيغو ج. أوناكبويا أنطوان باريان إليزابيتا بولوتزي مريم سالم . دانييل سارتوري نغونغ ت. هـ. ترين ماركو توكوري فلورنس فان هونسيل يوجين فان بويينبروك . إيمانويل راشّي تشارلز خوري

تم القبول: 7 مارس 2024 / نُشر على الإنترنت: 7 مايو 2024
© المؤلفون 2024، نشر مصحح 2024

الملخص

في اليقظة الدوائية، تُستخدم تحليلات عدم التناسب المستندة إلى تقارير السلامة الفردية على نطاق واسع لاكتشاف إشارات السلامة. للأسف، يفتقر نشر تحليلات عدم التناسب إلى إرشادات محددة، مما يؤدي غالبًا إلى تقارير غير مكتملة وغامضة، ويشكل خطرًا على التوصل إلى استنتاجات غير صحيحة عندما لا توضع البيانات في السياق الصحيح. تم تطوير بيان “تقرير تحليل عدم التناسب لاكتشاف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية” (READUS-PV) لمعالجة هذه المشكلة من خلال تعزيز الشفافية والشمولية في تقارير دراسات عدم التناسب. بينما يشرح ورقة البيان بمزيد من التفصيل الإجراء المتبع لتطوير هذه الإرشادات، نقدم في ورقة الشرح هذه العناصر الأربعة عشر التي تم الاحتفاظ بها لإرشادات READUS-PV، مع شرح متعمق لأسسها ونقاط توضيحية لتوضيح تنفيذها العملي. هدفنا الأساسي هو تعزيز اعتماد إرشادات READUS-PV بين المؤلفين، والمحررين، ومراجعي النظراء، وقرّاء تحليلات عدم التناسب. من خلال تعزيز الشفافية، والشمولية، ودقة التقارير، بالإضافة إلى التفسير الصحيح لنتائجها، ستسهل إرشادات READUS-PV في النهاية اتخاذ قرارات مستندة إلى الأدلة في اليقظة الدوائية.

النقاط الرئيسية

تشمل إرشادات READUS-PV 14 بندًا للإبلاغ عن دراسات عدم التناسب.
سيساعد اعتمادهم في تعزيز الشفافية، والشمولية، والدقة، مما يسهل اتخاذ القرارات المستندة إلى الأدلة.
معلومات المؤلف الموسعة متاحة في الصفحة الأخيرة من المقال

1 الخلفية

تجمع قواعد بيانات تقارير سلامة الحالات الفردية (ICSR) تقارير عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها للأدوية (ADRs) من كل من المهنيين الصحيين والمرضى. توفر تحليلات عدم التناسب، التي تستكشف قواعد بيانات ICSR لتحديد الارتباطات غير المتوقعة (من حيث الطبيعة أو العرض السريري) بين الأدوية والأحداث السلبية، عند دمجها مع مراجعة سريرية للحالات، رؤى قيمة حول مخاوف سلامة الأدوية الناشئة، لا سيما بالنسبة لـ ADRs التي من غير المحتمل أن يتم التقاطها بالكامل من خلال التجارب السريرية. لقد أدت بساطتها الظاهرة إلى زيادة كبيرة في عدد تحليلات عدم التناسب المنشورة، حيث ارتفعت من 40 في عام 2017 إلى 180 في عام 2021 وفقًا لبيانات PubMed (من المحتمل أن تكون هذه تقديرات منخفضة بسبب عدم وجود معيارية في الإبلاغ). قد تؤدي هذه الزيادة إلى إغراق القرار.
صانعيها ويساهم في تجاهل هذه النتائج بسبب النسبة العالية من الضوضاء إلى الإشارة. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤثر أيضًا بشكل مباشر على المرضى والممارسة السريرية [10]. ومع ذلك، تقريبًا تقدم بعض الدراسات المنشورة نوعًا من التلاعب أو تشويه نتائج الدراسة، والذي قد يظهر في تحليل عدم التناسب على شكل تقارير غير كافية، أو مبالغة في تفسير النتائج، أو تصريحات سببية دون أخذ التحيزات الأساسية في الاعتبار التي قد تكون كافية لشرح العلاقة [11، 12]. إن نقص التقرير والتفسير المناسبين في البحث يثير القلق، حيث إنه يعيق استخدام وفهم نتائج البحث ويساهم في هدر البحث [13-15].
لمعالجة هذه القضية، وفي جهد دولي، قمنا بتطوير إرشادات READUS-PV (تقرير تحليل عدم التناسب لإشارات سلامة الأدوية)
الكشف باستخدام تقارير الأحداث الضائرة في اليقظة الدوائية) [16]. تتكون من 14 توصية للتقارير (بالإضافة إلى أربع للتلخيص)، تهدف هذه الإرشادات إلى (1) مساعدة المؤلفين في إعداد مقالات شفافة وكاملة ودقيقة؛ (2) السماح بالتقييم الذاتي وإمكانية التكرار؛ (3) تعزيز الفهم الكافي للنتائج وقيودها؛ و(4) مساعدة المراجعين والمحررين في تقييم تحليل عدم التناسب للنشر.
تم نشر READUS-PV كمجموعة من ورقتين. في ورقة التطوير والبيان، نوضح الخطوات المتخذة لبناء قائمة التحقق [17]. في هذه الورقة الخاصة بالشرح والتفصيل، وبما يتماشى مع هيكل إرشادات شبكة EQUATOR [18] واستخدام مصطلحات مبسطة (انظر المربع 1 للحصول على مسرد المصطلحات المستخدمة)، نؤكد على تضمين كل عنصر ونقدم نقاطًا تفصيلية لكل توصية. إضافي
المربع 1 معجم المصطلحات
مصطلح تعريف
حدث سلبي أي حدث طبي غير مرغوب فيه (أي ضار وغير مقصود) يتطور لدى فرد تعرض لمنتج طبي. تشمل حالات التعرض الاستخدام الطبي المناسب، أخطاء الأدوية، الاستخدام غير المصرح به، الجرعة الزائدة، سوء الاستخدام، الإساءة، والتعرض المهني. لا يرتبط الحدث الطبي بالضرورة بعلاقة سببية مع التعرض.
تفاعل دوائي ضار (ADR) أي حدث سلبي يتميز بإمكانية معقولة على الأقل بأن المنتج الطبي قد تسبب في الحدث
تقييم السببية عملية تقييم وتحديد حكم سببي لارتباط ملحوظ بين منتج طبي وحدث ضار، على مستوى إما تقارير حالات فردية أو سلسلة حالات. يمكن أن يعتمد تقييم السببية على حكم الخبراء/التأمل العالمي، أو إرشادات وهيكليات منظمة، أو أساليب احتمالية.
دواء يتم تعريف الدواء عادةً على أنه أي مادة كيميائية تسبب تغييرًا في فسيولوجيا أو نفسية الكائن الحي عند استهلاكها. لتكون متسقة مع مصطلحات اليقظة الدوائية (مثل، مشكلة متعلقة بالدواء، رد فعل سلبي للدواء، مجموعة حدث دوائي) اعتمدنا استخدام مصطلح الدواء، ولكن هذه الإرشادات صالحة لتحليلات عدم التناسب على أي منتج طبي يستخدم في الوقاية أو التشخيص أو علاج الأمراض (مثل، اللقاح، الجهاز الطبي، العلاج الجيني، العلاج الخلوي، المكملات).
تركيبة الحدث الدوائي المزيج المحدد من المنتج(s) الطبي وحدث(s) المعني
تقارير سلامة الحالة الفردية (ICSRs) تنسيق ومحتوى لتقرير عن حدث أو عدة أحداث سلبية حدثت في فرد واحد في نقطة زمنية محددة. يتضمن الأنماط السريرية التي تشمل أحداثًا متعددة قد تظهر بشكل متسلسل على مر الزمن.
اليقظة الدوائية العلم والأنشطة المتعلقة بالكشف عن، وتقييم، وفهم، والوقاية من ردود الفعل السلبية للأدوية أو أي مشكلة أخرى تتعلق بالأدوية
تحليل كل حالة على حدة تحليل كل تقرير عن حالة فردية للآثار الضارة (ICSR) يجمع بين الدواء والحدث لجمع مزيد من المعلومات المفيدة لتقييم السببية
إشارة السلامة معلومات تنشأ من مصدر واحد أو عدة مصادر (بما في ذلك الملاحظات والتجارب) تشير إلى ارتباط سببي محتمل جديد أو جانب جديد من ارتباط معروف بين منتج طبي وحدث ضار. تُعتبر المعلومات كافية لتبرير اتخاذ إجراءات تحقق.
قاعدة بيانات ICSR قاعدة بيانات للمراقبة تعتمد على تقارير حالات الآثار الجانبية الفردية المقدمة من عدة جهات معنية (مقدمي الرعاية الصحية، المستهلكين، وشركات الأدوية) بسبب مبادرة عفوية أو لأسباب إلزامية)
إشارة التقرير غير المتناسب (SDR) ارتباط إحصائي بين المنتج(s) الطبي وحدث(s) تم تحديده من خلال أي تحليل غير متناسب ضمن قاعدة بيانات ICSR
مجلس CIOMS للمنظمات الدولية للعلوم الطبية، وكالة EMA للأدوية الأوروبية
تعريفات معدلة من المعجم التراكمي لـ CIOMS، مع التركيز على اليقظة الدوائية (الإصدار 2.1)
تعريف مُعدل من تعريف EMA لـ ICSR
تم اقتراح عناصر فرعية أيضًا، والتي توفر معلومات إضافية قد تعزز من اكتمال الدراسة وقابليتها للاستخدام.

2 توصيات READUS-PV

2.1 العنوان

البند 1. معلومات العنوان

يجب أن يعبر العنوان بشكل شامل ولكن مختصر عن تركيز الدراسة، باستخدام لغة واضحة، وتجنب الغموض والعناوين المثيرة التي قد تثير القلق غير المبرر أو تأييد السلامة [20].
البند 1أ إذا كانت تحليلات عدم التناسب جزءًا بارزًا من الدراسة المنشورة، يجب تحديد الدراسة على أنها ‘تحليل عدم التناسب’. يجب تحديد نوع البيانات واسم قاعدة البيانات (قواعد البيانات).
التفسير: إن تضمين ‘تحليل عدم التناسب’ في العنوان يسهل التعرف عليه من قبل المستخدمين المحتملين، والفهرسة المناسبة في قواعد البيانات، والفحص من أجل تجميع المعرفة. يساعد ذلك في توفير سياق محدد للتحليل ويعلم القارئ بطبيعة البيانات قيد التحقيق. بينما تم استخدام مصطلحات بديلة (مثل ‘تحليل الحالة/غير الحالة’)، فإن الاستخدام المتسق لـ ‘تحليل عدم التناسب’ في المستقبل سيقلل من الغموض ويبسّط الاستخراج للبحوث الميتا والمراجعات المنهجية المستقبلية. لا يُوصى بالمصطلحات غير المحددة لأنها لا تتماشى بشكل مثالي مع تصميم الدراسة وقد تؤدي إلى سوء الفهم.
العناصر الأساسية:
  1. يجب أن يتم تحديد الدراسة على أنها ‘تحليل عدم التناسب’ في العنوان.
  2. تجنب المصطلحات غير المحددة (مثل: ‘تنقيب البيانات’، ‘العالم الحقيقي’، ‘مراقبة الأدوية’، ‘دراسة مقطعية’، أو ‘دراسة استعادية’) والمصطلحات المضللة (مثل: زيادة المخاطر).
  3. حدد نوع البيانات في العنوان، مع تحديد ‘ICSRs’ أو مصطلحات أخرى إذا لزم الأمر (مثل ‘وسائل التواصل الاجتماعي’).
  4. يرجى ذكر اسم/اختصار قاعدة البيانات المستخدمة بوضوح (مثل: ‘نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء’، ‘Eudravigilance’، ‘VigiBase’) في العنوان.

عناصر إضافية:

  1. يجب تحديد أي تحليل كمي مهم آخر يُستخدم بالتزامن (مثل ‘تحليل اليقظة الدوائية/التحليل الديناميكي الدوائي’ أو ‘تحليل عدم التناسب ومراجعة منهجية’).
  2. عندما يكون تصميم الدراسة أوسع (على سبيل المثال، تصميم هجين يجمع بين مصادر بيانات مختلفة مثل المراجعة المنهجية مع التحليل التلوي وعدم التناسب)
    قد يكون استخدام ‘تحليل عدم التناسب’ في العنوان تقليليًا، ولكن يجب تضمين المصطلح على الأقل ضمن الكلمات الرئيسية.
البند 1ب. أبلغ عن اسم الحدث الضار (الأحداث الضارة) و/أو الأدوية قيد الدراسة، عند الاقتضاء.
التفسير: يجب أن يُعلم العنوان عن موضوع (مواضيع) الدراسة. على سبيل المثال، يمكن أن تستكشف تحليل عدم التناسب (1) مجموعة معينة من الأدوية والأحداث (DEC)؛ (2) الملف العام للسلامة لدواء ما أو سلامته في مجموعة فرعية من المستخدمين (مثل النظر في الفروق بين الجنسين أو الفئات العمرية)؛ (3) طيف العوامل المحتملة المحدثة للمرض؛ و(4) التطورات المنهجية.
العناصر الأساسية:
  1. حدد موضوع البحث في العنوان، بما في ذلك الدواء (الأدوية) و/أو الحدث (الأحداث) التي تم التحقيق فيها.
عناصر إضافية:
  1. اعتبر ذكر السكان الذين تم التحقيق فيهم، على سبيل المثال عندما تم تقييد التحليل إلى دلالة علاجية محددة أو إلى تقارير تتعلق بالحمل أو الأطفال.

2.2 المقدمة

البند 2. الخلفية

عند تقديم تحليل عدم التناسب، من الضروري تزويد القارئ بشرح واضح للخلفية العلمية والمنطق وراء الدراسة. هذه القسم يؤسس لفهم الأهداف والأساليب والنتائج اللاحقة، ويساعد القارئ على تقدير أهمية الدراسة وملاءمتها.
البند 2أ. وصف الدواء ) واستخدامه، وطبيعة الحدث الضار (الأحداث) قيد الدراسة وتكراره، والمعرفة الحالية حول تركيبة الدواء-الحدث.
التفسير: يجب أن يسبق التحقيق في أي سؤال بحثي جمع الأدلة المتاحة بالفعل. يجب تحديد الفجوة المحددة في المعرفة بناءً على قيود الدراسات السابقة، أو النتائج المتضاربة، أو الاحتياجات غير الملباة.
العناصر الأساسية:
  1. عند دراسة دواء معين (أدوية معينة)، وصف ميزاته ذات الصلة، بما في ذلك المكون النشط (يفضل استخدام الاسم غير التجاري الدولي)، الفئة العلاجية، آلية العمل، الديناميكا الدوائية، الحركية الدوائية، المؤشرات، والسكان المستهدفين، حسب الاقتضاء.
  2. عندما يكون حدث سلبي محدد قيد الدراسة، وصف ميزاته ذات الصلة، مع تقديم تفاصيل حول طبيعته.
    التجليات السريرية، الشدة، الجدية، وتأثيرها على جودة حياة المريض.
  3. وصف سؤال البحث قيد الدراسة، تقديم الأدلة الداعمة له، ومناقشة عوامل الخطر المعروفة: الإشارات ذات الصلة التي تم تحديدها سابقًا (على سبيل المثال، عند التحقيق في فشل الكبد، تقديم إشارات سابقة لزيادة الترانسأمينازات لنفس الدواء)، والمعلومات المستخرجة من الوثائق التنظيمية (مثل ملخص خصائص المنتج).
  4. سلط الضوء على الفجوة المحددة في المعرفة التي تستدعي مزيدًا من التحقيق، موضحًا لماذا الفهم الحالي غير كافٍ.
عناصر إضافية:
  1. اعتبر تضمين مزيد من المعلومات حول الدواء (الأدوية)، بما في ذلك الأسماء التجارية، التركيبات، طرق الإدارة، الجرعات، أنظمة الجرعات، ومدة الاستخدام.
  2. اعتبر تضمين معلومات حول العدد المتوقع للمرضى المعرضين، ومتوسط مدة التعرض، ومعدل الخلفية للحدث (الأحداث)، حيث تؤثر على عدد تقارير حالات التأثير غير المرغوب فيه.
  3. اعتبر تضمين معلومات حول تاريخ الموافقة وأي تحذيرات ذات صلة [23، 24].
البند 2ب. تحديد المبررات لإجراء التحليل، على سبيل المثال، كجزء من اليقظة الدوائية الروتينية، للتحقيق في الملف العام للسلامة، أو لتقييم فرضية محددة مسبقًا.
التفسير: من خلال تحديد الأساس المنطقي، يحصل القارئ على فهم واضح لغرض وسياق التحليل. يمكن عادة تلخيص تصور تحليل عدم التناسب، باستثناء الدراسات المنهجية، كما يلي [25-27]: (1) الإبلاغ عن الإشارات الناشئة من أنشطة اليقظة الدوائية غير المستهدفة/غير الموجهة (على سبيل المثال، الناشئة من التحليلات الروتينية على قاعدة بيانات تقارير الأحداث الضارة الفردية دون فرض فرضية مسبقة)؛ (2) التحقيق في الملف الأمني العام لدواء معين (على سبيل المثال، في حالة الموافقة المشروطة المعجلة أو خطة إدارة مخاطر محددة [28])؛ (3) تقييم فرضية قائمة على الأدلة تم تحديدها مسبقًا (على سبيل المثال، استنادًا إلى الاحتمالية الدوائية، أو تقارير/سلاسل حالات حديثة، أو عدم التوازن الملحوظ في التجارب السريرية).
العناصر الأساسية:
  1. اشرح المنطق وراء إجراء تحليل عدم التناسب (انظر الشرح).
البند 2ج. اشرح لماذا تعتبر قواعد بيانات تقارير الأحداث الضائرة (ICSR) وتحليل عدم التناسب مناسبة لسد فجوة المعرفة.
تفسير: بغض النظر عن نوع المجلة، يجب على المؤلفين معالجة طبيعة العفوية بعناية.
تقرير البيانات وملاءمة استخدام تحليل عدم التناسب للتحقيق في سؤال البحث [29]. من الجدير بالذكر أنه، كما هو الحال مع أي دراسة، يجب النظر بعناية في توفر الدراسات الصيدلانية الوبائية المنشورة بالفعل و/أو دراسات تقارير حالات الآثار الضارة (ICSR) قبل التخطيط لتحليل عدم التناسب، لتجنب هدر البحث والتكرار [25]. على وجه الخصوص، تثار تساؤلات حول القيمة المضافة الفعلية لتحليل جديد ولكنه مشابه باستخدام نفس قاعدة بيانات ICSR أو مجموعات البيانات التي تولد إشارات متداخلة من التقارير غير المتناسبة (SDRs) [على سبيل المثال، قاعدة بيانات منظمة الصحة العالمية VigiBase مقابل نظام تقارير الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FAERS)] [30]. يجب تبرير دراسات التكرار بعناية كجهود لتقديم منظور تكميلي جديد، على سبيل المثال من خلال تقديم تحليل حالة بحالة أو من خلال أخذ الانحيازات غير المعترف بها سابقًا في الاعتبار لتقييم صحة الإشارة.
العناصر الأساسية:
  1. برر قدرة تحليل عدم التناسب على سد فجوة المعرفة. إذا كانت هناك دراسات أخرى تتناول نفس السؤال (أو جزء كبير مشابه) متاحة، فاشرح القيمة المضافة الفعلية لتحليل عدم التناسب الحالي (مثل، انحياز تم تجاهله سابقًا، مجموعة سكانية مستهدفة جديدة، نظام جرعات مختلف، مؤشر جديد، موافقة مسرعة، أحداث نادرة، القيود المنهجية للدراسات السابقة).
عناصر إضافية:
  1. اعتبر شرح طبيعة تقارير حالات التأثيرات الضارة (ICSRs) وتحليلات عدم التناسب بشكل موجز، وتوفير المراجع المناسبة لذلك.
  2. في المجلات العلمية غير المتخصصة في علم الأدوية ورصد الأدوية، يُعتبر من الأفضل توضيح طبيعة تقارير الأحداث السلبية الفردية وتحليلات عدم التناسب بشكل أكثر شمولاً.

البند 3. الأهداف

يجب أن تتماشى الأهداف مباشرة مع سؤال(ات) البحث وتوفر أهدافًا محددة.
البند 3. تحديد الأهداف المحددة، مع تحديد الحدث(s) الضار، والدواء(s)، ومجموعة المرجع، بما في ذلك أي فرضية محددة مسبقًا، إذا كان ذلك مناسبًا.
التفسير: ستساعد عبارة واضحة وموجزة عن الهدف (الأهداف) القراء على فهم الغرض وتقييم ما إذا كانت البيانات والأساليب المستخدمة تعالج ذلك بشكل كافٍ. يمكن كتابة مثل هذه العبارات في شكل أهداف أو أسئلة، بما في ذلك الحدث (الأحداث) والعقار (العقاقير) قيد التحقيق، ومجموعة المرجع المستخدمة للمقارنة. يمكن أن تساعد أيضًا أطر صياغة الأسئلة مثل PICO (السكان، التدخل، المقارن، النتيجة) أو PEO (السكان، التعرض، النتيجة).
في صياغة الهدف (الأهداف) [31، 32]، في غياب الأطر المحددة لعدم التناسب.
العناصر الأساسية:
  1. قدم بيانًا واضحًا وموجزًا لجميع الأهداف أو الأسئلة الأساسية والثانوية، مع التقدم المنطقي من فجوة المعرفة.
  2. حدد بوضوح الأحداث السلبية والأدوية قيد التحقيق.
عناصر إضافية:
  1. حدد متى لم يتم تنفيذ تحليل عدم التناسب للتحقيق في ردود الفعل (ارتباط الدواء بالحدث) بل بدلاً من ذلك تزامن ردود الفعل (ارتباط الحدث بالحدث) [33]، وتأثير المؤشر على ردود الفعل السلبية للأدوية (ارتباط الدواء بالمؤشر بالحدث)، أو تفاعلات الأدوية (ارتباط الدواء بالدواء بالحدث) [34].

2.3 الطرق

البند 4. تصميم الدراسة

تقديم العناصر الرئيسية لتصميم الدراسة في وقت مبكر من الورقة يسمح للقراء بفهم السياق وإطار الدراسة بسرعة، مما يضمن فهماً أكبر.
البند 4أ. تحديد الدراسة (أي، ‘تحليل عدم التناسب’) ونوع البيانات المستخدمة (مثل، ‘تقارير سلامة الحالات الفردية’).
التفسير: كما تم شرحه بالفعل في العنوان، يجب تفضيل استخدام المصطلحات الموحدة لتبسيط تقييم الدراسة وتقليل الغموض.
العناصر الأساسية:
  1. حدد الدراسة على أنها ‘تحليل عدم التناسب’.
  2. حدد نوع البيانات المستخدمة (مثل، تقارير حالات التأثيرات الجانبية الفردية).
البند 4ب. قدم مخططًا لتصميم الدراسة بالكامل، بما في ذلك التحليلات الأساسية وتحليلات الحساسية التي تم إجراؤها، وتصاميم أخرى مثل التحليل حالة بحالة أو مراجعة الأدبيات.
التفسير: يجب تقديم تصميم الدراسة بطريقة واضحة ومنظمة، مع تبرير مناسب لكل خيار عملي، لتسهيل التقييم النقدي، والتكرار، وتفسير الدراسة.
العناصر الأساسية:
  1. قدم التحليل الأساسي مع إشارة واضحة إلى أهداف الدراسة.
  2. قدم تحليلات الحساسية/التحليلات الثانوية كجهود لمعالجة المصادر المحتملة للتحيز أو عدم اليقين في الدراسة، للتحقق من افتراضات التحليل، أو للتحقيق في معدلات التأثير أو الفئات السكانية المحددة.
  3. حدد ما إذا تم إجراء تقييم سببي من حالة إلى حالة و/أو مراجعة منهجية للأدبيات.
عناصر إضافية:
  1. للدراسات الأكثر تعقيدًا، يُنصح بتضمين مخطط انسيابي يوفر نظرة عامة واضحة على عناصر التصميم، مثل مصادر البيانات، اختيار السكان، تقييم التعرض، والتقسيمات.
  2. في حال تم تنفيذ تصميم دراسة أكثر تعقيدًا، يُنصح بالتشاور مع قوائم مراجعة منشورة أخرى للتقارير (انظر الجدول 3 في مقال البيان).
البند 5. وصف البيانات، الوصول إليها، والمعالجة المسبقة
قدم وصفًا موثقًا جيدًا لقاعدة البيانات (أو قواعد البيانات)، بما في ذلك مدى أهميتها وارتباطها بسؤال البحث.
البند 5أ. تحديد اسم قاعدة البيانات )، وصي قاعدة البيانات (القواعد)، والتغطية. حدد نوع/عدد الأدوية المدرجة ضمن قاعدة البيانات والمعجم، والضرائب، أو الأنطولوجيات المستخدمة لترميز الأدوية والأحداث.
التفسير: المعلومات حول محتوى قاعدة البيانات تسمح بتفسير صحيح للنتائج حيث أن تحليل عدم التناسب يعتمد بشكل جوهري على مقارنة تقارير الأحداث الضارة الفردية ذات الصلة مع قاعدة البيانات الأساسية. نظرًا لأن معدل الإبلاغ، واستخدام الأدوية، ومعدل الخلفية قد يختلفان بين البلدان، وبسبب التحيز الناتج عن التعتيم (انظر لاحقًا)، فإن محتوى قاعدة البيانات يؤثر بشكل كبير على النتائج.
العناصر الأساسية:
  1. حدد اسم قاعدة البيانات (أو قواعد البيانات) المستخدمة في التحليل.
  2. حدد وصي قاعدة البيانات [أي الكيان المسؤول عن إدارة قواعد البيانات].
  3. وصف فترة الزمن والنطاق الجغرافي (منطقة التجميع).
  4. حدد نوع المنتجات الطبية الملتقطة (مثل الأدوية، اللقاحات، الأجهزة) أو عدد وفئة الأدوية في حالة قواعد بيانات شركات الأدوية.
  5. حدد القاموس، التصنيف، أو الأنطولوجيات المستخدمة في ترميز الأدوية والأحداث والإصدار. تشمل الأنطولوجيات المستخدمة بشكل شائع مصطلحات القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية (MedDRA) للأحداث وتصنيف الأدوية الكيميائية العلاجية التشريحية (ATC) [35، 36].
  6. حدد حجم قاعدة البيانات (عدد التقارير).
عناصر إضافية:
  1. اعتبر تقديم المبررات أو الت justification لاختيار قاعدة بيانات معينة. قد يتضمن ذلك البيانات
    توافر أو جودة، تمثيلية، أو أهداف بحثية محددة.
  2. اعتبر تقديم معلومات حول جمع البيانات (مثل إمكانية وجود انحياز في الاختيار) وإخفاء الهوية.
  3. اعتبر وصف مقاييس الجودة المطبقة لضمان نزاهة وموثوقية البيانات.
البند 5ب. حدد تواريخ الاستخراج ووصف وعلل جميع الخيارات المستخدمة في معالجة البيانات، بما في ذلك أي تحويل أو استبعاد للبيانات، إذا كان ذلك مناسبًا.
التفسير: قد تؤدي الخيارات التشغيلية المختلفة في المعالجة المسبقة إلى نتائج مختلفة وتؤثر على تفسيرها [37، 38]. يجب تبرير هذه الخيارات من خلال الإشارة إلى الإرشادات المعتمدة أو أفضل الممارسات في معالجة البيانات ومعالجة أي تحيزات أو قيود محتملة تم إدخالها بواسطة الطرق المختارة [37، 39]. قد يكون من الكافي الإشارة إلى وصف مفصل للمعالجة المسبقة متاح في مكان آخر، مثل مخطوطة أو على موقع ويب، ولكن يُوصى بشرح أي خطوات معالجة مسبقة أثرت بشكل كبير على التحقيق الحالي والإشارة إلى أي انحرافات عن خوارزمية المعالجة المسبقة الأصلية.
العناصر الأساسية:
  1. حدد تاريخ الاستخراج/التحميل وآلية الوصول إلى البيانات (مثل: بوابة الإنترنت، اتفاقية مشاركة البيانات، لوحة المعلومات، بيانات ربع سنوية). قدم مرجعًا لعنوان URL إذا كان متاحًا.
  2. حدد أي موافقة مطلوبة للوصول إلى قاعدة البيانات (وفقًا لبيان توفر البيانات).
  3. حدد أي قيود مفروضة على الوصول إلى البيانات.
  4. وصف الخيارات المتبعة في تحديد وإزالة الإدخالات المكررة، ومعالجة النقاط البيانية المفقودة أو الملغاة، ومعالجة القيم البيانية غير المتناسقة أو المتضاربة، وإدارة معلومات المتابعة للحالات الفردية، وتوحيد عناصر البيانات (مثل أسماء الأدوية النصية الحرة إلى المكونات الفعالة)، أو تقديم مرجع كاف.
  5. اشرح أي تحويلات بيانات تم تنفيذها للحصول على متغيرات غير متاحة مباشرة في مجموعة البيانات، مثل الجرعات، ومدة ظهور الأعراض، أو الأمراض المصاحبة (على سبيل المثال، استخدام الأدوية كبديل)، مع أي افتراضات أساسية.
  6. وصف أي استبعاد للبيانات.

البند 6. تعريف المتغيرات

حدد بوضوح السكان، الأحداث، الأدوية، العوامل المربكة المحتملة، ومعدلات التأثير التي تم التحقيق فيها.
البند 6أ. وصف مجموعة الدراسة، بما في ذلك أي قيود.
التفسير: وصف شامل لسكان الدراسة، مع تحديد وتبرير أي قيود مفروضة على البيانات، مثل فترة معينة، مجموعة عمرية، أو منطقة جغرافية [40-42]، يوفر معلومات قيمة
لتقييم عمومية النتائج [43].
العناصر الأساسية:
  1. وصف بوضوح الاستراتيجية المنفذة لأي قيود على سكان الدراسة للتحليلين الأساسي والثانوي، عند الاقتضاء.
البند 6ب. وصف طبيعة ومعنى المتغيرات الرئيسية التي تم تقييمها في العمل.
التفسير: تأكد من أن القراء لديهم فهم واضح للمتغيرات الرئيسية التي يتم تقييمها وكيف ترتبط بسؤال البحث، لتبسيط تقييم ملاءمة التحليلات وتفسير النتائج. على سبيل المثال، من المهم توضيح المعايير المستخدمة لتحديد الجدية (مثل، الوفاة، الاستشفاء، تهديد الحياة، الإعاقة).
العناصر الأساسية:
  1. وصف طبيعة ومعنى المتغيرات الرئيسية، مثل ما إذا كانت مستمرة (مثل، العمر)، ثنائية (مثل، الجدية)، أو فئوية (مثل، مؤهل المراسل، أو البلد).
  2. وصف إدارة المتغيرات الرئيسية ذات القيم المفقودة (مثل، الجنس غير محدد).
البند 6ج. تحديد وتبرير أي تجميع للأدوية أو الأحداث. بالنسبة للأدوية، حدد وبرر ما إذا كانت المكونات النشطة/الأسماء التجارية/الأملاح قد تم اعتبارها و/أو الدور المحدد.
التفسير: تأكد من وضوح تعريف موضوعات الدراسة. يجب تبرير الخيارات بناءً على عوامل مثل الأهمية السريرية، توفر البيانات، التفاعلات الدوائية، أو أهداف البحث المحددة [44، 45].
عند تجميع أدوية أو أحداث متعددة، يجب على المؤلفين الإشارة إلى التصنيفات الموجودة (مثل، MedDRA أو ATC [35، 36])، استفسارات MedDRA القياسية (SMQs)، الدراسات السابقة، تقنيات هندسة المعرفة، وآراء الخبراء المبررة والمفصلة، أو، بدلاً من ذلك، تقديم مبرر سريري واضح [43، 46، 47].
العناصر الأساسية:
  1. تحديد وتبرير الأدوار المعينة للأدوية (المشتبه بها الأساسية والثانوية/المتزامنة/المتفاعلة).
  2. تحديد وتبرير التركيز على المكونات النشطة، الأسماء التجارية، أو الأملاح المحددة.
  3. تحديد وتبرير أي تجميعات للأدوية و/أو الأحداث السلبية، للتحليلات الأساسية والثانوية و/أو تحليلات الحساسية.
عناصر إضافية:
  1. النظر في تقديم قائمة بالنصوص الحرة المرتبطة بالدواء المعني.
البند 6د. وصف أي مصدر بيانات إضافي تم استخدامه، نوع البيانات، وكيف تتفاعل مع ICSRs.
التفسير: يتطلب تحسين وتأكيد وتحديد أولويات إشارات السلامة الناتجة عن تحليل عدم التناسب غالبًا أدلة من مصادر بيانات وأساليب أخرى [14]. قد تساعد تقارير التجارب السريرية، مراجعات الأدبيات، الوثائق التنظيمية، ومجموعات بيانات ADRs المعلّمة في تقييم التوقع [48]. تساعد بيانات الديناميكا الدوائية/الدوائية الحيوية، المعلوماتية الحيوية، والمعلوماتية الكيميائية في استكشاف الاحتمالية الدوائية [49]. تشير قواعد بيانات الرعاية الصحية والمطالبات (مصادر أخرى للبيانات الواقعية) إلى تفسير بديل محتمل وتأثير الصحة العامة والسريرية [50].
العناصر الأساسية:
  1. وصف أي مصدر بيانات إضافي ونوع البيانات.
  2. وصف كيف تم ربط هذه البيانات بـ ICSRs و SDRs.

البند 7. الطرق الإحصائية

وصف جميع الطرق الإحصائية، بما في ذلك تلك المستخدمة للتحكم في التداخل، والتقارير الانتقائية، والانحيازات الأخرى المحددة لتحليلات عدم التناسب، وتقديم المبررات.
البند 7أ. تقديم أي تحليل وصفي تم إجراؤه، مع تحديد المتغيرات التي تم التحقيق فيها، والاختبارات الإحصائية، وعوامل الدلالة.
التفسير: يمكن أن يساعد التحليل الوصفي في تحديد الأنماط والاتجاهات في البيانات ويساعد في تحديد وتوصيف كل من المتداخلين المتوقعين وغير المتوقعين ومعدلات التأثير. يساعد التوصيف الجغرافي في استكشاف تأثير أنظمة اليقظة الدوائية المختلفة، والتحذيرات المحلية، والخصوصيات السكانية.
العناصر الأساسية:
  1. تقديم أي تحليل وصفي تم إجراؤه.
عناصر إضافية:
  1. تحديد وتبرير أي مجموعة مرجعية/مقارنة.
البند 7ب. وصف القياس (القياسات) المختارة لتحليل عدم التناسب، بما في ذلك أي عتبة مستخدمة لتحديد SDRs. اشرح سبب هذا الاختيار إذا كان ذلك مناسبًا.
التفسير: على الرغم من أن خيارات قياسات عدم التناسب، والعتبات والخوارزميات لتحديد SDRs قد أظهرت تأثيرها على أدائها في اكتشاف ADRs المعروفة [6، 43، 51، 52]، إلا أنها تُبلغ بشكل سيء في المقالات المنشورة [11]. تشمل القياسات الشائعة المستخدمة في تحليلات عدم التناسب ثنائية الأبعاد نسبة الإبلاغ
(ROR) [53]، ونسبة الإبلاغ النسبية (PRR) [54]، ومكون المعلومات (IC) [55]، ومتوسط بايز التجريبي الهندسي [6، 51، 56، 57]. تشمل القياسات المستخدمة للتحقيق في التفاعلات (أي 3D) و INTSS (درجة إشارة التفاعل) [58، 59].
العناصر الأساسية:
  1. حدد قياس عدم التناسب المستخدم، بما في ذلك أبعاده (مثل، 2D أو 3D).
  2. حدد ما إذا كانت الوحدات هي ICSRs أو أزواج دواء-حدث (أكثر من واحد لكل ICSR).
  3. حدد وبرر مجموعة المقارنة (مثل، غير الحالات) [60].
  4. حدد أي ICSR وعتبة إحصائية تم اعتمادها لتحديد SDR.
  5. اشرح الطرق المستخدمة للتحقيق في تفاعلات الأدوية أو عوامل الخطر الأخرى، إذا كان ذلك مناسبًا.
عناصر إضافية:
  1. النظر في شرح قياس عدم التناسب باستخدام جدول تداخل.
البند 7ج. وصف بوضوح أي تحليل حساسية وأي أداة للتحكم في التداخل، بما في ذلك أي قيود، أو مجموعات فرعية، أو تقسيم، أو تعديل، أو تفاعل.
التفسير: تهدف تحليلات الحساسية/الثانوية إلى استكشاف قوة النتائج تجاه افتراضات مختلفة والخيارات المنهجية المتخذة، وللتحكم في التداخل أو معدلات التأثير، إلى أقصى حد ممكن مع ICSRs [3، 61].
وصف موسع لقائمة الانحيازات في تحليل قواعد بيانات ICSR يتجاوز نطاق هذه الإرشادات، ويجب على القارئ الرجوع إلى المراجعات السابقة حول هذا الموضوع [ ].
العناصر الأساسية:
  1. وصف وتبرير أي تحليل حساسية.
البند 7د. تحديد المتغيرات والطرق المستخدمة في التحليل حالة بحالة، بما في ذلك أي خوارزمية أو معايير مستخدمة لتقييم السببية، إذا تم ذلك.
التفسير: يعد تجميع خصائص ICSR وتقييم الدور السببي للأدوية على مستوى الحالة [64-67] مهمة حاسمة في التحقق وتحديد أولويات SDRs ويجب وصفها، مع الأخذ في الاعتبار التحدي/إعادة التحدي، والأدوية المتزامنة، ومدة ظهور الأعراض، وعند توفرها، التاريخ الطبي/الأمراض المصاحبة، والسرد [64-67].
العناصر الأساسية:
  1. تقديم وصف واضح للمتغيرات التي تم تحليلها في التحليل حالة بحالة.
  2. وصف أي طريقة مستخدمة لتقييم السببية.
البند 7هـ. تحديد أي طرق إحصائية مستخدمة لمصادر بيانات أخرى.
التفسير: نظرًا لوجود أدلة قليلة حول تقريب تقديرات المخاطر من خلال تحليلات عدم التناسب [68، 69]، يجب الاعتراف بأي ارتباط مع البيانات الخارجية على أنه تحقيق نظري بحت، على سبيل المثال، لاستكشاف آليات الأدوية الدوائية [70، 71].
العناصر الأساسية:
  1. تحديد أي طرق إحصائية مستخدمة لمصادر بيانات أخرى.

2.4 النتائج

البند 8. وصف التقارير

وصف بالتفصيل عملية اختيار ICSRs (أي، عدد التقارير المضمنة والمستبعدة في كل خطوة).
البند 8أ. تحديد عدد ICSRs المضمنة في كل مرحلة، بما في ذلك أسباب الاستبعاد.
التفسير: يجب على المؤلفين الإبلاغ عن عدد ICSRs المضمنة في كل مرحلة من مراحل الدراسة لتبسيط تتبع وتقييم حجم العينة.
العناصر الأساسية:
  1. الإبلاغ عن عدد ICSRs والحالات المضمنة في كل مرحلة من مراحل الدراسة.
  2. الإبلاغ عن أسباب الاستبعاد (مثل، التكرارات، ICSRs غير المكتملة، معايير الاستبعاد).
عناصر إضافية:
  1. النظر في استخدام مخطط تدفق [72].
البند 8ب. تقديم الخصائص الديموغرافية والسريرية الرئيسية للحالات، مع مقارنة الحالات مع أي مجموعة مرجعية مناسبة إذا كان ذلك ممكنًا.
التفسير: يمكن أن تساعد هذه العنصر في توفير فهم أفضل للسكان الذين يتم دراستهم وأي عوامل مشوشة محتملة أو عوامل تعرض، مثل العمر، الجنس، الأمراض المصاحبة، أو الأدوية المتزامنة [42]. ستعتمد مجموعة المرجع المناسبة على سؤال البحث المحدد وتصميم الدراسة (على سبيل المثال، قاعدة بيانات ICSR الكاملة مقابل تقارير أخرى تسجل نفس الدواء).
العناصر الأساسية:
  1. قدم نتائج التحليل الوصفي.
عناصر إضافية:
  1. فكر في تقديم هذه المعلومات في جدول.
البند 9. نتائج تحليلات عدم التناسب
وصف بالتفصيل نتائج تحليلات عدم التناسب.
البند 9. قدم جميع النتائج، بما في ذلك فترات الثقة، بالإضافة إلى نتائج تحليلات الحساسية، إذا تم إجراؤها.
التفسير: يسمح الإبلاغ عن جميع نتائج عدم التناسب للقراء باشتقاق تفسيرهم بشكل مستقل من نتائج الدراسة. قد يساعد تقديم، حتى في المواد التكميلية، أرقام جداول الطوارئ وعدد حالات ICSRs المتوقعة القراء على فهم البيانات الأساسية للحسابات بشكل أفضل.
العناصر الأساسية:
  1. قدم بوضوح نتائج التحليل، بما في ذلك التقديرات النقطية، فترات الثقة، ونتائج أي تحليلات حساسية. قدم أرقام جداول الطوارئ.
  2. قدم عدد تقارير السلامة المتوقعة.
البند 10. نتائج التحليل حالة بحالة
وصف بالتفصيل نتائج التحليل حالة بحالة، بما في ذلك المتغيرات التي تم التحقيق فيها.
البند 10. تقديم التحليل لكل حالة من المتغيرات الرئيسية، بالإضافة إلى تقييم السببية، إذا كان ذلك مناسبًا.
التفسير: قد تساعد تحليل الحالات المضمنة في حساب تقديرات عدم التناسب القراء وصانعي القرار في تقييم صحة النتائج. تشمل هذه المتغيرات الدور المشتبه به للدواء، والعوامل المصاحبة، والأسباب البديلة، والمرض الأساسي، ومدة ظهور الأعراض، والنتيجة بعد التوقف عن العلاج و/أو إعادة العلاج، والجرعة وطريقة الإعطاء، والجنس، والعمر، وأحداث أخرى. يجب أيضًا تضمين النتائج الناتجة عن تقييم السببية في العرض. يجب أن يوفر التحليل حالة بحالة تلخيصًا مفصلًا لجميع، أو مجموعة فرعية من، تقارير حالات الآثار الضارة (ICSRs) التي تم ترتيبها باستخدام معايير أو خوارزميات [73]، والتي يمكن أن تساعد في تحديد العوامل المحددة التي تسهم في الأحداث السلبية وتقييم السببية. تذكر أن إخفاء الهوية قد يكون ضروريًا لتقليل خطر إعادة تحديد هوية المرضى، لا سيما في الأمراض النادرة و/أو الأدوية.
العناصر الأساسية:
  1. قدم نتائج الميزات الرئيسية من التحليل حالة بحالة، مع تحديد القيم المفقودة.
  2. قدم نتائج تقييم السببية على مستوى الحالة.
عناصر إضافية:
  1. يرجى النظر في تقديم قائمة بحالات الإبلاغ عن ردود الفعل العكسية مع جميع المتغيرات التي تم تقييمها، في شكل جدول.

2.5 المناقشة

البند 11. النتائج الرئيسية

من الحكمة أن نبدأ المناقشة بملخص قصير للنتائج الرئيسية مع الإشارة إلى أهداف الدراسة. ستساعد هذه الفقرة القراء في تقييم ما إذا كانت التفسيرات والآثار التي قدمها المؤلفون مدعومة بالنتائج.
البند 11. مناقشة النتائج الرئيسية بالإشارة إلى أهداف الدراسة، وتوضيحها ضمن الأدبيات الحالية والمصادر الأخرى المستشارة. التمييز بوضوح بين ردود الفعل المتوقعة وإشارات السلامة الناشئة.
التفسير: من خلال مناقشة خصائص تقارير الأحداث السلبية الفردية بعناية، والنتائج الرئيسية، والأدلة السياقية، والجدوى الدوائية، يمكن للمؤلفين تقديم رؤى قيمة حول صحة إشارة السلامة وملف السلامة للدواء (الأدوية). يجب على جميع المعنيين أن يأخذوا في الاعتبار أن المنظور السائد في اليقظة الدوائية هو أن تقرير حدث سلبي واحد لا يمكن أن يثبت السببية ولا يسمح بحساب الحدوث أو مقارنة المخاطر بين الأدوية. وبالمثل، فإن تفسير عدم وجود عدم تناسب ذو دلالة إحصائية (نتيجة سلبية) على أنه غياب للمخاطر أو إشارة عدم تناسب عكسية (أي، تقارير أقل من المتوقع) على أنها تأثير وقائي متعلق بالدواء غير مستحسن. عند إجراء تقييم السببية المجمع الذي يدمج الأدلة الحالية والجديدة، يُشار إلى المؤلفين إلى إرشادات برادفورد هيل.
العناصر الأساسية:
  1. قدم النتائج الرئيسية مع التمييز بين ردود الفعل المتوقعة والإشارات الأمنية الناشئة حسب الاقتضاء.
  2. وضع النتائج في سياق المعرفة الموجودة، مع تسليط الضوء على التناقضات والاكتشافات الجديدة.
  3. قم بتأطير النتائج بمعلومات ذات صلة حول المشهد التنظيمي، والتغييرات الأخيرة في أنماط الوصفات الطبية، والتحذيرات.
  4. ناقش الجدوى الدوائية، مع الأخذ في الاعتبار آلية العمل، والدوائية، وعوامل أخرى ذات صلة.
  5. يجب أيضًا تقديم النتائج السلبية ومناقشتها، في ضوء أحداث التحكم الإيجابية/السلبية من أجل السياق (على سبيل المثال، تحديد حساسية/خصوصية الاختبار الأساسية).

البند 12. الصلاحية الخارجية

ناقش الصلاحية الخارجية لنتائج الدراسة.
البند 12أ. ناقش الصلاحية الخارجية للنتائج بالنسبة للسكان العامين.
التفسير: تشير الصلاحية الخارجية إلى مدى إمكانية تعميم نتائج دراسة ما على مجموعات وسياقات أخرى. قواعد بيانات ICSR، مقارنةً بالسريرية
من المحتمل أن تكون التجارب أكثر تمثيلاً للسيناريوهات الواقعية، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل الأمراض المصاحبة، وسوء الاستخدام، والأدوية المساعدة. ومع ذلك، إذا كانت الحالات التي تم تحليلها تشترك في سمة غريبة، مثل الجرعة الزائدة أو سوء الاستخدام، فقد لا تكون المخاوف المتعلقة بالسلامة ذات صلة بالإعدادات السريرية.
العناصر الأساسية:
  1. ناقش قابلية تعميم النتائج، مع الإشارة إلى الإعداد، منطقة الجذب، انتشار المرض، استخدام الأدوية، خصائص السكان، أنماط الإبلاغ غير العادية (مثل التقارير المتعلقة بالتقاضي أو التقارير المطلوبة).

عناصر إضافية:

  1. إذا كان ذلك مناسبًا، اعتبر مناقشة كيف أن الوصول المختلف إلى الأدوية، وإجراءات التشخيص، والتحذيرات، والإجراءات التنظيمية قد يؤدي إلى اختلاف معدلات الإبلاغ بين الدول، وكيف يمكن أن تكون قد أفسدت النتائج [81، 82].
البند 12ب. مناقشة الأهمية المحتملة للنتائج في الممارسة السريرية.
التفسير: يجب أن تستند تدابير تقليل المخاطر المقترحة ليس فقط على نتائج وقيود تحليلات عدم التناسب ولكن أيضًا على صلاحية إشارة السلامة مع الأخذ في الاعتبار جميع مصادر الأدلة. قد تشمل هذه الاقتراحات تحديثات لملصقات الأدوية، ومتطلبات مراقبة إضافية، أو قيود على الاستخدام في بعض فئات المرضى. من المهم أن يتم النظر بعناية في الفوائد والمخاطر المحتملة. يجب تجنب تقديم التوصيات استنادًا إلى عدم التناسب فقط.
العناصر الأساسية:
  1. اقترح استراتيجيات ملائمة ومتوازنة لتقليل المخاطر السريرية/التنظيمية، إذا كان ذلك مناسبًا.
البند 12ج. اقترح تصاميم دراسات إضافية، إذا كان ذلك مناسبًا.
تفسير: إذا حددت الدراسة إشارة أمان، اقترح دراسات إضافية لتوضيح أو دعم أو دحض الإشارة، وتحديد المخاطر، وتحديد عوامل الخطر. تُعتبر قواعد بيانات الرعاية الصحية تقليديًا مصدرًا مكملًا للأدلة الواقعية بعد التسويق، وهي مناسبة لاختبار الفرضيات.
العناصر الأساسية:
  1. اقترح تصاميم دراسات محددة أو مصادر بيانات إضافية لتقييم إشارة السلامة بشكل أكبر.

البند 13. القيود

تقديم القيود العامة لقواعد بيانات تقارير حالات الآثار الجانبية الفردية والقيود المحددة للاستراتيجية المنفذة.
البند 13. تقديم القيود العامة، مع توضيح أن تحليلات عدم التناسب وحدها لا يمكن أن تثبت السببية أو تقيس الحدوث، والقيود المحددة، بما في ذلك التداخل والتحيز في التقارير والجهود المبذولة للتخفيف منها.
التفسير: من الضروري مناقشة قيود الدراسة لتقديم تفسير متوازن ومناسب للنتائج. إذا تم استخدام مصادر بيانات متعددة، يجب مناقشة قيود كل مصدر وطريقة.
يمكن أن يكون تحليل عدم التناسب خطوة واحدة نحو تحديد إشارات السلامة، لكنه لا يمكن أن يثبت بشكل رسمي السببية أو يقيس الحدوث بسبب نقص التفاصيل حول تعرض المرضى [3، 74]، والتحيزات في الإبلاغ [3، 82]، والانحيازات المربكة. يجب بذل الجهود للسيطرة على هذه العوامل من خلال طرق إحصائية مناسبة أو تصميم الدراسة، والنظر إليها كتفسيرات بديلة للنتائج.
أخيرًا، يجب مناقشة كفاية قاعدة البيانات (أو قواعد البيانات) والمعلومات الملتقطة حول المتغيرات الرئيسية بالنسبة لأهداف الدراسة، بما في ذلك عوامل مثل الاكتمال، دقة الترميز، وتناسق التقارير.
العناصر الأساسية:
  1. عرض القيود العامة لقواعد بيانات تقارير حالات الآثار الجانبية وتحليلات عدم التناسب.
  2. قدم قيودًا محددة والجهود المبذولة للتخفيف منها.

2.6 الإعلانات

البند 14. الإعلانات

قدم إعلانات واضحة وشاملة حول البيانات والبرمجيات المستخدمة، وتوافر البيانات والشيفرة، وتضارب المصالح.
البند 14أ. قدم مصدر التمويل/الرعاية ودور الممولين/الرعاة للدراسة الحالية وأي دراسة أصلية تستند إليها المقالة الحالية.
التفسير: يساعد هذا العنصر القراء في تقييم احتمال وجود تضارب في المصالح. يجب أيضًا الإفصاح عما إذا كان الممول أو الراعي قد شارك في تحديد السؤال، جمع البيانات، تحليلها، تفسير النتائج، أو الموافقة على التقرير النهائي.
العناصر الأساسية:
  1. كشف مصادر الدعم المالي (مثل، الراتب) أو غير المالي (مثل، الخدمة التحليلية، الوصول إلى مجموعة بيانات تجارية)، مع تحديد أرقام معرف المنح ذات الصلة لكل ممول. إذا لم يتم تلقي أي دعم مالي أو غير مالي محدد، يجب الإعلان عن ذلك.
  2. قم بالإبلاغ بوضوح عن أي مصالح (تجارية أو مالية أو فكرية) قد يكون لدى الممول/الراعي/المؤلفين في الحصول على نتائج معينة.
  3. كشف أي مشاركة نشطة للجهة الممولة/الراعية (مثل: تحديد السؤال، جمع وتحليل البيانات، تفسير النتائج، أو الموافقة على التقرير النهائي). إذا لم يكن للجهات الممولة أو الراعية أي دور في الدراسة، يجب الإعلان عن ذلك.
البند 14ب. تحديد بوضوح الصراعات المحتملة في المصالح التجارية والفكرية (مثل، الارتباط بأي دواء/حدث تم التحقيق فيه، سواء كان ماليًا، أو إجراء قانونيًا، أو برنامجًا مستخدمًا).
التفسير: من الضروري أن يكشف المؤلفون بشفافية عن أي تضارب محتمل في المصالح التجارية أو الفكرية قد يؤثر على تصميم الدراسة أو نتائجها أو مناقشاتها أو استنتاجاتها. على سبيل المثال، قد يكون للمؤلفين روابط مع الدواء أو الحدث قيد التحقيق، أو قد تلقوا تعويضات مالية من شركات متورطة في الدراسة أو ذات صلة بموضوعها، أو قد شاركوا في إجراءات قانونية تتعلق بالشركة أو المنتج الذي يتم البحث فيه، أو منتج منافس. بالإضافة إلى ذلك، إذا استخدم المؤلفون برامج أو أدوات أخرى تم تطويرها أو ملكيتها لشركة معينة، فقد يؤثر ذلك أيضًا على نتائج الدراسة ومناقشاتها.
العناصر الأساسية:
  1. كشف أي من علاقات أو أنشطة المؤلفين التي يمكن أن يعتبرها القراء ذات صلة أو التي قد تكون أثرت على الدراسة.
  2. إذا كان لدى أي من المؤلفين مصالح مت competing، يرجى الإبلاغ عن كيفية إدارتها.
البند 14ج. أعلن عن أي موافقة مؤسسية مطلوبة أو ممنوحة في التحقيق.
التفسير: قد تتضمن أمثلة على هذه الموافقات لجان الأخلاقيات أو مجالس المراجعة المؤسسية (IRB) أو الوكالات التنظيمية أو لجان الوصول إلى البيانات. يجب أن يذكر المخطوط اسم الهيئة المانحة للموافقة ورقم المرجع أو معلومات تعريفية أخرى.
العناصر الأساسية:
  1. أعلن عن أي موافقة مؤسسية.
البند 14د. تضمين بيان حول توفر البيانات، وتوفر الشيفرة (بما في ذلك إصدار البرنامج الإحصائي المستخدم)، وتسجيل البروتوكول.
التفسير: من خلال مشاركة البيانات، وأكواد التحليل، والمواد الأخرى، يمكن للآخرين إعادة استخدام البيانات، وتحديد الأخطاء المحتملة، ومحاولة تكرار النتائج، والحصول على فهم أعمق للتحليل يتجاوز ما هو موصوف في قسم الطرق [83]. تتوفر العديد من المستودعات العامة، مثل إطار العلوم المفتوحة، ودراد، وفيغشير، لاستضافة المواد المشتركة، وتوفير عنوان URL/DOI. يمكن مشاركة مجموعة البيانات النظيفة المستخدمة في التحليل بتنسيق قابل لإعادة الاستخدام بسهولة، مثل ملف CSV. من
يمكن للمؤلفين، من خلال مشاركة الشيفرة، تقديم الشيفرة التحليلية المستخدمة في البرمجيات ذات واجهة سطر الأوامر أو أوصاف مفصلة خطوة بخطوة للبرمجيات التي تعتمد على النقاط والنقر. بالإضافة إلى ذلك، من الضروري ذكر البرمجيات المستخدمة، مع رقم الإصدار، في قسم الطرق، أو بيان منفصل حول طرق التحليل الإحصائي. إذا واجه المؤلفون عوائق تمنعهم من مشاركة مواد معينة بسبب قيود قانونية أو ترخيص (مثل قواعد البيانات التجارية)، يجب عليهم تقديم إعلان واضح حول ذلك.
العناصر الأساسية:
  1. أعلن ما إذا كانت بيانات المعالجة المسبقة، وبيانات المعالجة اللاحقة، والرمز متاحة. قدم رابطًا أو DOI.
  2. يرجى تقديم عنوان URL أو DOI للبروتوكول، إذا كان ذلك مناسبًا.
  3. حدد البرنامج المستخدم وإصداره.

2.7 الملخص

التفسير: يجب أن يوفر الملخص معلومات رئيسية حول الأهداف الرئيسية، والأساليب، والنتائج، والآثار المترتبة على النتائج، مما يساعد القراء على اتخاذ قرار بشأن ما إذا كانوا سيصلون إلى التقرير الكامل. بالنسبة لبعض القراء، قد يكون الملخص هو كل ما يمكنهم الوصول إليه. لذلك، يجب تقديم النتائج لجميع النتائج الرئيسية للأهداف الرئيسية بغض النظر عن الأهمية الإحصائية، أو الحجم، أو اتجاه التأثير. سيتم استخدام المصطلحات المقدمة في الملخص لفهرسة تحليل عدم التناسب في قواعد البيانات الببليوغرافية. لذلك، يُوصى بالإبلاغ عن الكلمات الرئيسية التي تصف السؤال بدقة (مثل السكان، والدواء، والحدث). ومن الجدير بالذكر أن الدراسات الميتا-وبائية والعديد من المقالات قد سلطت الضوء على سوء التفسير الشائع (المعروف أيضًا باسم التلاعب) للنتائج من تحليلات عدم التناسب في الدراسات المنشورة، لا سيما في الملخصات. في الواقع، العديد من تحليلات عدم التناسب تبالغ عمدًا أو غير عمد في قوة الروابط السببية، وتفتقر إلى المعالجة والنقاش المناسبين للتحيزات، أو تفرط في استنتاج النتائج لتقديم توصيات سريرية، مقارنة بين ملفات سلامة الأدوية أو الادعاء بأن دواء ما يتم تحمله بشكل جيد. لذلك، نشجع المؤلفين على تقديم وتفسير نتائجهم بشكل مناسب في الملخصات، التي غالبًا ما تكون الجزء الوحيد من المقالات الذي يتم قراءته والوصول إليه من قبل الجميع.
العناصر الأساسية:
  1. تقرير ملخص يتناول كل بند في قائمة التحقق READUS-PV للملخصات.

3 الخاتمة

توضح هذه الورقة التفسيرية والتفصيلية وتبرر التوصيات المختارة للتقارير الخاصة بتحليل عدم التناسب. اعتماد وتحرير
دعم إرشادات READUS-PV سيكون له تأثير إيجابي على تقارير تحليلات عدم التناسب التي تُجرى باستخدام قواعد بيانات ICSR. ستستفيد المجتمع البحثي من زيادة الشفافية والدقة الناتجة عن تحسين التقارير، مما يؤدي إلى تعزيز اتخاذ القرارات المستندة إلى الأدلة وتحسين رعاية المرضى.
معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على مواد إضافية متاحة علىhttps://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7.
الشكر والتقدير يود المؤلفون أن يشكروا أليكس هلافاتي على مساعدته في تصميم وتحديث الـwww.readus-statement.orgالموقع الإلكتروني. انضم إميليو ج. سانز إلى اجتماع التوافق وشارك في تحديد العناصر.

الإعلانات

تمويل تمويل الوصول المفتوح المقدم من جامعة ألبا ماتر ستوديوروم بولونيا في إطار اتفاقية CRUI-CARE.
تعارض المصالح جيانماريو كاندوري وكاترين مالك هما موظفان بدوام كامل في شركة باير AG. أوليفيا ماهو وأندرو بات هم موظفان بدوام كامل في GSK ويمتلكان أسهم مقيدة من GSK. مانفريد هاوبن كان موظفًا بدوام كامل في فايزر عندما تم إجراء دراسة دلفي ويمتلك أسهم/خيارات أسهم في شركات الأدوية التي قد تصنع/تسوق الأدوية المذكورة في هذه الورقة. ميشيل فوسارولي، فرانشيسكو سالفو، برنارد بيغو، ثامر م. الشمري، فيرا باتيني، أندرياس بروكنر، كارلا كارنوالي، سالفاتوري كريسافولي، باولا ماريا كوترونيو، تشارلز دولاديلي، ميلو-دانييل دريسي، جان لوك فايلي، آدم غولدمان، ماريا تيريزا هيردييرو، فرانسوا مونتاستروك، يوشيهيرو نوجوتشي، جي. نيكلاس نورين، روبرتا نوزيدا، إيغو ج. أوناكبويا، أنطوان باريينت، إليزابيتا بولوزي، مريم سالم، دانييل سارتوري، نهوغ ت.ه. ترينه، ماركو توكوري، فلورنس فان هونسيل، يوجين فان بويجنبرونك، إيمانويل راشي، وتشارلز خوري يعلنون عدم وجود أي تعارض في المصالح فيما يتعلق بهذا البحث.
موافقة الأخلاقيات لقد أكدت لجنة الأخلاقيات البحثية في مستشفى جامعة بوردو أن الدراسة لا تحتاج إلى تقديمها إلى لجنة الأخلاقيات البحثية وفقًا للتشريعات الفرنسية.
الموافقة على المشاركة غير قابلة للتطبيق.
لا ينطبق إذن النشر.
توفر البيانات والمواد تم توفير بيانات إضافية في المواد التكميلية لهذه الورقة ومقالها المرافق [17].
توفر الشيفرة غير قابل للتطبيق.
تسجيل البروتوكول تم تسجيل هذه الدراسة مسبقًا في سجل EQUATOR وتم إتاحة البروتوكول على:https://readus-statement.org/.
مساهمات المؤلفين: قام MF وCK وER وFS بتصميم الدراسة وتطوير المنهجية. قام MF بتلخيص جميع الإجابات في كل خطوة. كتب MF المسودة الأصلية. ساهم جميع المؤلفين في تفسير النتائج ومراجعة وتحرير المسودة. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة النهائية.
تنبيه: إن أي آراء أو نتائج أو استنتاجات أو توصيات معبر عنها في هذا المادة هي آراء المؤلفين ولا تعكس بالضرورة وجهات نظر منظماتهم.
الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي النسبية-غير التجارية 4.0 الدولية، التي تسمح بأي استخدام غير تجاري، ومشاركة، وتكييف، وتوزيع، واستنساخ في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح إذا ما تم إجراء تغييرات. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمواد. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

References

  1. Raschi E, Moretti U, Salvo F, Pariente A, Antonazzo IC, Ponti FD, et al. Evolving Roles of Spontaneous Reporting Systems to Assess and Monitor Drug Safety. Pharmacovigilance. 2018. Available at: https://www.intechopen.com/online-first/evolving-roles-of-spont aneous-reporting-systems-to-assess-and-monitor-drug-safety
  2. Croteau D, Pinnow E, Wu E, Muñoz M, Bulatao I, Dal Pan G. Sources of evidence triggering and supporting safety-related labeling changes: a 10-year longitudinal assessment of 22 new molecular entities approved in 2008 by the US food and drug administration. Drug Saf. 2022;45:169-80.
  3. Faillie J-L. Case-non-case studies: principle, methods, bias and interpretation. Therapie. 2019;74:225-32.
  4. Insani WN, Pacurariu AC, Mantel-Teeuwisse AK, Gross-Martirosyan L. Characteristics of drugs safety signals that predict safety related product information update. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:789-96.
  5. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature. BMC Med. 2016;14:10.
  6. Pham M, Cheng F, Ramachandran K. A comparison study of algorithms to detect drug-adverse event associations: frequentist, bayesian, and machine-learning approaches. Drug Saf. 2019;42:743-50.
  7. Tau N, Shochat T, Gafter-Gvili A, Tibau A, Amir E, Shepshelovich D. Association between data sources and US food and drug administration drug safety communications. JAMA Intern Med. 2019;179:1590-2.
  8. Sartori D, Aronson JK, Norén GN, Onakpoya IJ. Signals of adverse drug reactions communicated by pharmacovigilance stakeholders: a scoping review of the global literature. Drug Saf. 2023;46:109-20.
  9. Loke YK, Mattishent K, Navaneetharaja N. New adverse drug reaction signals from 2017 to 2021-genuine alerts or false alarms? Pharmacy. 2024;12:33.
  10. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Transparency and robustness of safety signals. BMJ. 2022;379: o2588.
  11. Khouri C, Revol B, Lepelley M, Mouffak A, Bernardeau C, Salvo F, et al. A meta-epidemiological study found lack of transparency and poor reporting of disproportionality analyses for signal detection in pharmacovigilance databases. J Clin Epidemiol. 2021;139:191-8.
  12. Mouffak A, Lepelley M, Revol B, Bernardeau C, Salvo F, Pariente A, et al. High prevalence of spin was found in pharmacovigilance studies using disproportionality analyses to detect safety signals: a meta-epidemiological study. J Clin Epidemiol. 2021;138:73-9.
  13. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet Lond Engl. 2014;383:267-76.
  14. Boutron I, Ravaud P. Misrepresentation and distortion of research in biomedical literature. Proc Natl Acad Sci. 2018;115:2613-9.
  15. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet Lond Engl. 2009;374:86-9.
  16. READUS. READUS. [accessed 2024 Feb 28]. Available from: https://readus-statement.org/
  17. Fusaroli M, Salvo F, Bégaud B, Alshammari TM, Bate A, Battini V, et al. The REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): development and statement. Drug Saf. https://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9.
  18. Moher D, Schulz KF, Simera I, Altman DG. Guidance for Developers of Health Research Reporting Guidelines. PLOS Med. 2010;7: e1000217.
  19. Bégaud B, Judith K J. Assessing causality from case reports. Textb Pharmacoepidemiol. 3rd ed. 2021. p. 246-56.
  20. Moore N. Paper OK, title wrong. BMJ. 2011;342: d2732.
  21. Orhon P, Robert M, Morand T, Cracowski J-L, Khouri C. Investigating the link between drug consumption and adverse events reporting in France. Fundam Clin Pharmacol. 2023;37:879-82.
  22. Modgill V, Dormegny L, Lewis DJ. Reporting rates of adverse reactions to specialty care medicines exhibit a direct positive correlation with patient exposure: a lack of evidence for the Weber effect. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:2393-403.
  23. Pariente A, Daveluy A, Laribière-Bénard A, Miremont-Salame G, Begaud B, Moore N. Effect of date of drug marketing on disproportionality measures in pharmacovigilance: the example of suicide with SSRIs using data from the UK MHRA. Drug Saf. 2009;32:441-7.
  24. Pariente A, Gregoire F, Fourrier-Reglat A, Haramburu F, Moore N. Impact of safety alerts on measures of disproportionality in spontaneous reporting databases: the notoriety bias. Drug Saf. 2007;30:891-8.
  25. Raschi E, Salvo F, Khouri C. Conceiving, conducting, reporting, interpreting, and publishing disproportionality analyses: a call to action. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:3535-6.
  26. Montastruc J-L, Sommet A, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M. Benefits and strengths of the disproportionality analysis for identification of adverse drug reactions in a pharmacovigilance database: commentary. Br J Clin Pharmacol. 2011;72:905-8.
  27. de Boer A. When to publish measures of disproportionality derived from spontaneous reporting databases? Br J Clin Pharmacol. 2011;72:909-11.
  28. Fusaroli M, Isgrò V, Cutroneo PM, Ferrajolo C, Cirillo V, Del Bufalo F, et al. Post-marketing surveillance of CAR-T-cell therapies: analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Drug Saf. 2022. https://doi.org/10.1007/ s40264-022-01194-z.
  29. Fukazawa C, Hinomura Y, Kaneko M, Narukawa M. Significance of data mining in routine signal detection: analysis based on the safety signals identified by the FDA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:1402-8.
  30. Vogel U, van Stekelenborg J, Dreyfus B, Garg A, Habib M, Hosain R, et al. Investigating overlap in signals from EVDAS, FAERS, and VigiBase®. Drug Saf. 2020;43:351-62.
  31. Stern C, Jordan Z, McArthur A. Developing the review question and inclusion criteria. AJN Am J Nurs. 2014;114:53.
  32. Moola S, Munn Z, Sears K, Sfetcu R, Currie M, Lisy K, et al. Conducting systematic reviews of association (etiology): the Joanna Briggs Institute’s approach. Int J Evid Based Healthc. 2015;13:163-9.
  33. Fusaroli M, Raschi E, Gatti M, De Ponti F, Poluzzi E. Development of a network-based signal detection tool: the COVID-19
    adversome in the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol. 2021;12:3542.
  34. Noguchi Y, Tachi T, Teramachi H. Review of statistical methodologies for detecting drug-drug interactions using spontaneous reporting systems. Front Pharmacol. 2019. https://doi.org/10. 3389/fphar.2019.01319.
  35. Brown EG, Wood L, Wood S. The medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). Drug Saf. 1999;20:109-17.
  36. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment, 2023. Oslo, 2022.
  37. Giunchi V, Fusaroli M, Hauben M, Raschi E, Poluzzi E. Challenges and opportunities in accessing and analysing FAERS data: a call towards a collaborative approach. Drug Saf. 2023. https://doi.org/10.1007/s40264-023-01345-w.
  38. Fusaroli M, Giunchi V, Battini V, Puligheddu S, Khouri C, Carnovale C, et al. Standardization of drug names in the FDA Adverse Event reporting system: the DiAna dictionary. medRxiv. 2023. https://doi.org/10.1101/2023.06.07.23291 076v1.
  39. Norén GN, Orre R, Bate A, Edwards IR. Duplicate detection in adverse drug reaction surveillance. Data Min Knowl Discov. 2007;14:305-28.
  40. Mahaux O, Powell G, Haguinet F, Sobczak P, Saini N, Barry A, et al. Identifying safety subgroups at risk: assessing the agreement between statistical alerting and patient subgroup risk. Drug Saf. 2023;46:601-14.
  41. Seabroke S, Candore G, Juhlin K, Quarcoo N, Wisniewski A, Arani R, et al. Performance of stratified and subgrouped disproportionality analyses in spontaneous databases. Drug Saf. 2016;39:355-64.
  42. Sandberg L, Taavola H, Aoki Y, Chandler R, Norén GN. Risk factor considerations in statistical signal detection: using subgroup disproportionality to uncover risk groups for adverse drug reactions in VigiBase. Drug Saf. 2020;43:999-1009.
  43. Wisniewski AFZ, Bate A, Bousquet C, Brueckner A, Candore G, Juhlin K, et al. Good signal detection practices: evidence from IMI PROTECT. Drug Saf. 2016;39:469-90.
  44. Reich CG, Ryan PB, Schuemie MJ. Alternative outcome definitions and their effect on the performance of methods for observational outcome studies. Drug Saf. 2013;36:181-93.
  45. Pearson RK, Hauben M, Goldsmith DI, Gould AL, Madigan D, O’Hara DJ, et al. Influence of the MedDRA hierarchy on pharmacovigilance data mining results. Int J Med Inf. 2009;78:e97-103.
  46. Souvignet J, Declerck G, Trombert B, Rodrigues JM, Jaulent M-C, Bousquet C. Evaluation of automated term groupings for detecting anaphylactic shock signals for drugs. AMIA Annu Symp Proc AMIA Symp. 2012;2012:882-90.
  47. Standardised MedDRA Queries I MedDRA. Available at: https:// www.meddra.org/standardised-meddra-queries
  48. Fusaroli M, Salvo F, Bernardeau C, Idris M, Dolladille C, Pariente A, et al. Mapping strategies to assess and increase the validity of published disproportionality signals: a meta-research study. Drug Saf. 2023. https://doi.org/10.1007/s40264-023-01329-w.
  49. Nguyen TTH, Pariente A, Montastruc J-L, Lapeyre-Mestre M, Rousseau V, Rascol O, et al. An original pharmacoepide-miological-pharmacodynamic method: application to antip-sychotic-induced movement disorders. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:612-22.
  50. Gauffin O, Brand JS, Vidlin SH, Sartori D, Asikainen S, Català M, et al. Supporting pharmacovigilance signal validation and prioritization with analyses of routinely collected health data: lessons learned from an EHDEN network study. Drug Saf. 2023. https:// doi.org/10.1007/s40264-023-01353-w.
  51. Harpaz R, DuMouchel W, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ryan P, Shah NH. Performance of pharmacovigilance signal-detection
    algorithms for the FDA adverse event reporting system. Clin Pharmacol Ther. 2013;93:539-46.
  52. Ding Y, Markatou M, Ball R. An evaluation of statistical approaches to postmarketing surveillance. Stat Med. 2020;39:845-74.
  53. Van Puijenbroek EP, Van Grootheest K, Diemont WL, Leufkens HGM, Egberts ACG. Determinants of signal selection in a spontaneous reporting system for adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol. 2001;52:579-86.
  54. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10:483-6.
  55. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:315-21.
  56. DuMouchel W. Bayesian data mining in large frequency tables, with an application to the FDA spontaneous reporting system. Am Stat. 1999;53:177-90.
  57. Candore G, Juhlin K, Manlik K, Thakrar B, Quarcoo N, Seabroke S , et al. Comparison of statistical signal detection methods within and across spontaneous reporting databases. Drug Saf. 2015;38:577-87.
  58. Martin D, Menschik D, Bryant-Genevier M, Ball R. Data mining for prospective early detection of safety signals in the vaccine adverse event reporting system (VAERS): a case study of febrile seizures after a 2010-2011 seasonal influenza virus vaccine. Drug Saf. 2013;36:547-56.
  59. Norén GN, Sundberg R, Bate A, Edwards IR. A statistical methodology for drug-drug interaction surveillance. Stat Med. 2008;27:3057-70.
  60. Gravel CA, Douros A. Considerations on the use of different comparators in pharmacovigilance: a methodological review. Br J Clin Pharmacol. 2023;89:2671-6.
  61. Khouri C, Nguyen T, Revol B, Lepelley M, Pariente A, Roustit M , et al. Leveraging the variability of pharmacovigilance disproportionality analyses to improve signal detection performances. Front Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.3389/fphar. 2021.668765.
  62. Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, Pariente A, De Ponti F, Marchesini G, et al. Pharmacovigilance of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: What a clinician should know on disproportionality analysis of spontaneous reporting systems. Nutr Metab Cardiovasc Dis NMCD. 2018;28:533-42.
  63. Cutroneo PM, Sartori D, Tuccori M, Crisafulli S, Battini V, Carnovale C , et al. Conducting and interpreting disproportionality analyses derived from spontaneous reporting systems. Front Drug Saf Regul. 2023. https://doi.org/10.3389/fdsfr.2023.13230 57.
  64. Hill AB . The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58:295-300.
  65. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:239-45.
  66. Behera SK, Das S, Xavier AS, Velupula S, Sandhiya S. Comparison of different methods for causality assessment of adverse drug reactions. Int J Clin Pharm. 2018;40:903-10.
  67. WHO – Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment. 2018 [last accessed 2024 Feb 28]. Available from: http://www.who-umc. org/Graphics/24734.pdf
  68. Khouri C, Petit C, Tod M, Lepelley M, Revol B, Roustit M, et al. Adverse drug reaction risks obtained from meta-analyses and pharmacovigilance disproportionality analyses are correlated in most cases. J Clin Epidemiol. 2021. Available from: https://www. jclinepi.com/article/S0895-4356(21)00026-3/abstract
  69. Maciá-Martínez M-A, de Abajo FJ, Roberts G, Slattery J, Thakrar B, Wisniewski AFZ. An empirical approach to explore the relationship between measures of disproportionate reporting and relative risks from analytical studies. Drug Saf. 2016;39:29-43.
  70. De Bruin ML, Pettersson M, Meyboom RHB, Hoes AW, Leufkens HGM. Anti-HERG activity and the risk of drug-induced arrhythmias and sudden death. Eur Heart J. 2005;26:590-7.
  71. Fusaroli M, Giunchi V, Battini V, Gringeri M, Rimondini R, Menchetti M, et al. Exploring the underlying mechanisms of druginduced impulse control disorders: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Psychiatry Clin Neurosci. 2023;77:160-7.
  72. Gatto NM, Wang SV, Murk W, Mattox P, Brookhart MA, Bate A, et al. Visualizations throughout pharmacoepidemiology study planning, implementation, and reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31:1140-52.
  73. Lieber T, Gosselt HR, Kools PC, Kruijssen OC, Van Lierop SNC, Härmark L, et al. Natural language processing for automated triage and prioritization of individual case safety reports for case-by-case assessment. Front Drug Saf Regul. 2023. https://doi.org/ 10.3389/fdsfr.2023.1120135.
  74. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Clin Pharmacol Ther. 2023. https://doi.org/10.1002/cpt.2951.
  75. Cortes B, Jambon-Barbara C, Cracowski J-L, Khouri C. Validity, relevance and interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Bone. 2023;170: 116685.
  76. Raschi E, Salvo F, La Placa M, Poluzzi E, De Ponti F. Reduced reporting of neuropsychiatric adverse events with tumor necrosis factor alpha inhibitors for hidradenitis suppurativa: caution before concluding for risk reduction. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34:e430-1.
  77. Shakir SAW, Layton D. Causal association in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology: thoughts on the application of the Austin Bradford-Hill criteria. Drug Saf. 2002;25:467-71.
  78. Perrio M, Voss S, Shakir SAW. Application of the bradford hill criteria to assess the causality of cisapride-induced arrhythmia:
    a model for assessing causal association in pharmacovigilance. Drug Saf. 2007;30:333-46.
  79. Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, Menchetti M, Rimondini Giorgini R, De Ponti F, et al. Impulse control disorders by dopamine partial agonists: a pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. Int J Neuropsychopharmacol. 2022;25:727-36.
  80. Sultana J, Hurtado I, Bejarano-Quisoboni D, Giorgianni F, Huybrechts KF, Lu Z, et al. Antipsychotic utilization patterns among patients with schizophrenic disorder: a cross-national analysis in four countries. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75:1005-15.
  81. Bailey C, Peddie D, Wickham ME, Badke K, Small SS, DoyleWaters MM, et al. Adverse drug event reporting systems: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2016;82:17-29.
  82. García-Abeijon P, Costa C, Taracido M, Herdeiro MT, Torre C, Figueiras A. Factors associated with underreporting of adverse drug reactions by health care professionals: a systematic review update. Drug Saf. 2023;46:625-36.
  83. Mansmann U, Locher C, Prasser F, Weissgerber T, Sax U, Posch M, et al. Implementing clinical trial data sharing requires training a new generation of biomedical researchers. Nat Med. 2023;29:298-301.
  84. Hauben M, Patadia V, Gerrits C, Walsh L, Reich L. Data mining in pharmacovigilance: the need for a balanced perspective. Drug Saf. 2005;28:835-42.

المؤلفون والانتماءات

ميشيل فوسارولي (D) • فرانشيسكو سالفو برنارد بيغو ثامر م. الشمري أندرو بيت فيرا باتيني أندرياس بروكنر جيانماريو كاندوري كارلا كارنوالي سالفاتور كريسا فوللي باولا ماريا كوتroneo تشارلز دولاديلي . ميلو-دانييل دريسي جان-لوك فايلي آدم جولدمان مانفريد هاوبن ماريا تيريزا هيرديرو أوليفيا ماهو . كاترينا مانليك فرانسوا مونتاستروك يوشihيرو نوجوتشي . ج. نيكلاس نورين روبرتا نوزيدا . إيغو ج. أوناكبويا أنطوان باريونت إليزابيتا بولوتزي مريم سالم . دانييل سارتوري نغونغ ت. هـ. ترين ماركو توكوري فلورنس فان هونسيل . يوجين فان بويينبروك . إيمانويل راش تشارلز خوري

4 كلية الصيدلة، جامعة المعارف، الرياض، المملكة العربية السعودية
5 السلامة العالمية، GSK، برينتفورد، المملكة المتحدة
6 قسم علم الأوبئة غير السارية، كلية لندن للصحة العامة والطب الاستوائي، لندن، المملكة المتحدة
اليقظة الدوائية والبحث السريري، المركز الدولي لمبيدات الآفات والوقاية من مخاطر الصحة، قسم العلوم الطبية الحيوية والسريرية (DIBIC)، مستشفى ASST فاتيبيفرايلي-ساكو الجامعي، جامعة ميلانو، ميلانو، إيطاليا
نوفارتس فارما AG، بازل، سويسرا
الشؤون الطبية واليقظة الدوائية، باير AG، برلين، ألمانيا
10 قسم الطب، جامعة فيرونا، فيرونا، إيطاليا
11 وحدة علم الأدوية السريرية، مركز اليقظة الدوائية الإقليمي في صقلية، مستشفى جامعة ميسينا، ميسينا، إيطاليا
12 يونيكايين، EA4650 سيليرم، مركز المستشفى الجامعي في كاين نورماندي، جامعة نورماندي، كاين، فرنسا
13 قسم علم الأدوية، مستشفى جامعة كاين نورماندي، كاين، فرنسا
14 قسم الصيدلة السريرية، مركز جامعة كوت دازور الطبي، نيس، فرنسا
15 معهد ديسبريست لعلم الأوبئة والصحة العامة، قسم الصيدلة الطبية وعلم السموم، إنسيرم، جامعة مونبلييه، مركز اليقظة الدوائية الإقليمي، مستشفى جامعة مونبلييه، مونبلييه، فرنسا
16 قسم الطب الباطني، مركز شيبا الطبي، رامات غان، إسرائيل
17 قسم علم الأوبئة والطب الوقائي، كلية الصحة العامة، كلية ساكلر للطب، جامعة تل أبيب، تل أبيب، إسرائيل
18 فايزر إنك، نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية
19 العنوان الحالي: قسم الطب العائلي والمجتمعي، كلية الطب في نيويورك، فالهالا، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية
20 قسم العلوم الطبية، معهد IBIMED للطب الحيوي، جامعة أفييرو، 3810-193 أفييرو، البرتغال
21 قسم الصيدلة الطبية والسريرية، مركز اليقظة الدوائية وعلم الأوبئة الدوائية، كلية الطب، مستشفى تولوز الجامعي (CHU)، تولوز، فرنسا
22 CIC 1436، فريق PEPSS (علم الأدوية في مجموعات سكانية ومصارف حيوية)، مستشفى جامعة تولوز، تولوز، فرنسا
23 مختبر الصيدلة السريرية، جامعة غيفو للصيدلة، غيفو، اليابان
24 مركز أوبسالا للرصد، أوبسالا، السويد
25 معهد العلوم الصيدلانية في جنوب سويسرا، قسم الصيدلة السريرية وعلم السموم، هيئة المستشفيات الكانتونية، لوغانو، سويسرا
26 قسم التعليم المستمر، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة
27 الصحة كندا، أوتاوا، أونتاريو، كندا
28 مركز الطب القائم على الأدلة، نوفيلد، قسم علوم الصحة للرعاية الأولية، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة
29 مجموعة أبحاث علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية، قسم الصيدلة، جامعة أوسلو، أوسلو، النرويج
30 مركز توسكانا الإقليمي، وحدة مراقبة ردود الفعل السلبية للأدوية، مستشفى جامعة بيزا، بيزا، إيطاليا
31 مركز اليقظة الدوائية في هولندا لاريب، ‘س-هيرتوغنبوش، هولندا
32 العلاج الدوائي، علم الأوبئة والاقتصاد، جامعة غرونينغن، معهد غرونينغن للأبحاث الصيدلانية، غرونينغن، هولندا
قسم اليقظة الدوائية، جامعة غرونوبل ألب، مستشفى جامعة غرونوبل، غرونوبل، فرنسا
34 UMR 1300-HP2 مختبر، جامعة غرونوبل ألب، INSERM، جامعة غرونوبل ألب، غرونوبل، فرنسا
  1. يرجى أيضًا الاطلاع على المقال المرافق المتاح فيhttps://doi.org/10. 1007/s40264-024-01421-9.
  2. ميشيل فوسارولي
    michele.fusaroli2@unibo.it
    فرانشيسكو سالفو
    francesco.salvo@u-bordeaux.fr
    إيمانويل راشّي
    emanuel.raschi@unibo.it
    1 قسم العلوم الطبية والجراحية، جامعة ألبا ماتر ستوديوروم، جامعة بولونيا، بولونيا، إيطاليا
    جامعة بوردو، INSERM، BPH، فريق AHeaD، U1219، 33000 بوردو، فرنسا
    3 خدمة الصيدلة الطبية، مركز المستشفى الجامعي في بوردو، INSERM، U1219، 33000 بوردو، فرنسا

Journal: Drug Safety, Volume: 47, Issue: 6
DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38713347
Publication Date: 2024-05-07

The REporting of A Disproportionality Analysis for DrUg Safety Signal Detection Using Individual Case Safety Reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): Explanation and Elaboration

Michele Fusaroli (D) • Francesco Salvo Bernard Begaud Thamir M. AlShammari Andrew Bate Vera Battini Andreas Brueckner Gianmario Candore Carla Carnovale Salvatore Crisafulli Paola Maria Cutroneo Charles Dolladille . Milou-Daniel Drici . Jean-Luc Faillie . Adam Goldman . Manfred Hauben . Maria Teresa Herdeiro . Olivia Mahaux . Katrin Manlik . François Montastruc Yoshihiro Noguchi . G. Niklas Norén . Roberta Noseda . Igho J. Onakpoya . Antoine Pariente . Elisabetta Poluzzi . Myriam Salem . Daniele Sartori . Nhung T. H. Trinh . Marco Tuccori . Florence van Hunsel . Eugène van Puijenbroek . Emanuel Raschi . Charles Khouri

Accepted: 7 March 2024 / Published online: 7 May 2024
© The Author(s) 2024, corrected publication 2024

Abstract

In pharmacovigilance, disproportionality analyses based on individual case safety reports are widely used to detect safety signals. Unfortunately, publishing disproportionality analyses lacks specific guidelines, often leading to incomplete and ambiguous reporting, and carries the risk of incorrect conclusions when data are not placed in the correct context. The REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance (READUS-PV) statement was developed to address this issue by promoting transparent and comprehensive reporting of disproportionality studies. While the statement paper explains in greater detail the procedure followed to develop these guidelines, with this explanation paper we present the 14 items retained for READUS-PV guidelines, together with an in-depth explanation of their rationale and bullet points to illustrate their practical implementation. Our primary objective is to foster the adoption of the READUS-PV guidelines among authors, editors, peer reviewers, and readers of disproportionality analyses. Enhancing transparency, completeness, and accuracy of reporting, as well as proper interpretation of their results, READUS-PV guidelines will ultimately facilitate evidence-based decision making in pharmacovigilance.

Key Points

READUS-PV guidelines comprise 14 items for reporting disproportionality studies.
Their uptake will help enhance transparency, completeness, and accuracy, facilitating evidence-based decision making.
Extended author information available on the last page of the article

1 Background

Individual case safety report (ICSR) databases collect reports of suspected adverse drug reactions (ADRs) from both healthcare professionals and patients [1]. Disproportionality analyses, exploring ICSR databases to identify unexpected associations (in terms of nature or clinical presentation) between drugs and adverse events, when combined with a clinical review of the cases, provide valuable insight into emerging drug safety concerns, notably for ADRs that are unlikely to be fully captured by clinical trials [2-7]. Their apparent simplicity has led to a surge in the quantity of published disproportionality analyses [8], rising from 40 in 2017 to 180 in 2021 according to PubMed data [9] (presumably an underestimate because of the lack of standardization in reporting). This surge potentially overwhelms decision
makers and contributes to these results being disregarded due to the high ratio of noise to signal. Additionally, it may also directly influence patients and clinical practice [10]. Notwithstanding, almost of the published studies present some type of spin, or distortion of study findings, which in disproportionality analysis may manifest as inadequate reporting, overstatement in the interpretation of the findings, or causal statements without taking into account underlying biases that may be sufficient to explain the association [11, 12]. This lack of proper reporting and interpretation in research is concerning, as it impedes the utilization and comprehension of research findings and contributes to research waste [13-15].
To address this issue, in an international effort, we developed the READUS-PV guidelines (REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal
detection using ICSRs in PharmacoVigilance) [16]. Comprising 14 reporting recommendations (plus four for the abstract), these guidelines aim to (1) assist authors in the preparation of transparent, complete, and accurate articles; (2) allow self-assessment and replicability; (3) promote an adequate understanding of the results and their limitations; and (4) assist reviewers and editors in the evaluation of disproportionality analysis for publication.
READUS-PV is published as a set of two papers. In the development and statement paper, we outline the steps taken to build the checklist [17]. In this explanation and elaboration paper, aligning with the structure of EQUATOR Network guidelines [18] and using streamlined terminology (see Box 1 for a glossary of terms used), we substantiate the inclusion of each item and provide bullet points detailing each recommendation. Additional
Box 1 Glossary of terms
Term Definition
Adverse event Any untoward (i.e., noxious and unintended) medical occurrence that develops in an individual exposed to a medicinal product. Possible conditions of exposure include appropriate medical use, medication errors, off-label use, overdose, misuse, abuse, and occupational exposure. The medical occurrence does not necessarily have a causal relationship with the exposure
Adverse drug reaction (ADR) Any adverse event characterized by an at least reasonable possibility that the medicinal product has caused the event
Causality assessment The process of evaluating and assigning a causal judgment to an observed association between a medicinal product and an adverse event, at the level of either individual ICSRs or case series. Causality assessment can rely on expert judgment/global introspection, structured guidelines and algorithms, or probabilistic approaches [19]
Drug A drug is usually defined as any chemical substance that causes a change in an organism’s physiology or psychology when consumed. To be consistent with pharmacovigilance terminology (e.g., drug-related problem, adverse drug reaction, drug-event combination) we adopted the use of the term drug, but these guidelines are valid for disproportionality analyses on any medicinal product used in the prevention, diagnosis or cure of diseases (e.g., vaccine, medical device, gene therapy, cell therapy, supplements)
Drug-event combination The specific combination of medicinal product(s) and event(s) of interest
Individual case safety reports (ICSRs) Format and content for the reporting of one or several adverse events that occurred in a single individual at a specific point of time. It accommodates clinical phenotypes involving multiple events that may manifest sequentially over time
Pharmacovigilance The science and activities relating to the detection, assessment, understanding, and prevention of ADRs or any other drug-related problem
Case-by-case analysis Analysis of each ICSR recording the drug-event combination to collect further information that is useful for the causality assessment
Safety signal Information that arises from one or multiple sources (including observations and experiments) that suggest a new potentially causal association or a new aspect of a known association between medicinal product(s) and adverse event(s). The information is judged to be sufficient to justify verificatory actions
ICSR database A surveillance database that relies on ICSRs submitted by multiple stakeholders (healthcare providers, consumers, and pharmaceutical companies) because of spontaneous initiative or mandatory reasons)
Signal of disproportionate reporting (SDR) A statistical association between medicinal product(s) and event(s) identified by any disproportionality analysis within an ICSR database
CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences, EMA European Medicines Agency
Definitions adapted from the CIOMS cumulative glossary, with a focus on pharmacovigilance (version 2.1)
Definition adapted from the EMA definition of ICSR
sub-items were also proposed, which provide supplementary information that may enhance the completeness and usability of the study.

2 READUS-PV Recommendations

2.1 Title

Item 1. Title Information

The title should comprehensively but succinctly convey the study’s focus, using clear language, and avoiding ambiguity and striking titles that could generate unjustified alarm or safety endorsement [20].
Item 1a If disproportionality analyses are a prominent component of the published study, the study should be identified as a ‘disproportionality analysis’. The type of data and name of the database(s) should be specified.
Explanation: Including ‘disproportionality analysis’ in the title facilitates identification by potential users, appropriate indexing in databases and screening for knowledge synthesis. This helps to provide a specific context for the analysis and informs the reader about the nature of the data under investigation. While alternative terms (e.g., ‘case/non-case analysis’) have also been used, consistent use of ‘disproportionality analysis’ going forward will reduce ambiguity and simplify the extraction for future metaresearch and systematic reviews. Non-specific terms are not recommended because they do not optimally align to the study design and could result in misunderstandings.
Essential elements:
  1. The study should be identified as a ‘disproportionality analysis’ in the title.
  2. Avoid non-specific (e.g., ‘data mining’, ‘real-world’, ‘pharmacovigilance’, ‘cross-sectional’, or ‘retrospective study’) and misleading (e.g., increased risk) terms.
  3. Identify the type of data in the title, specifying ‘ICSRs’ or other terms if appropriate (e.g., ‘social media’).
  4. Clearly mention the name/acronym of the database(s) used (e.g., ‘FDA Adverse Event Reporting System’, ‘Eudravigilance’, ‘VigiBase’) in the title.

Additional elements:

  1. Any other important quantitative analysis used in conjunction should be specified (e.g., ‘pharmacovigilance/pharmacodynamic analysis’ or ‘a disproportionality analysis and systematic review’).
  2. When the study design is broader (e.g., hybrid design combining different data sources such as systematic review with meta-analysis and a disproportionality
    analysis) or the use of ‘disproportionality analysis’ in the title may be reductive, include the term at least among the keywords.
Item 1b. Report the name of adverse event(s) and/or drug(s) under study, when applicable.
Explanation: The title should inform about the object(s) of the study. For example, a disproportionality analysis could explore (1) a specific drug-event combination (DEC); (2) the overall safety profile of a drug or its safety in a subgroup of users (e.g., looking at differences between sexes, or age groups); (3) the spectrum of potential iatrogenic determinants of a disease; and (4) methodological developments.
Essential elements:
  1. Identify the research topic in the title, including the drug(s) and/or event(s) investigated.
Additional elements:
  1. Consider mentioning the population investigated, for example when the analysis has been restricted to a specific therapeutic indication or to reports concerning pregnancy or children.

2.2 Introduction

Item 2. Background

In reporting a disproportionality analysis, it is crucial to provide the reader with a clear explanation of the scientific background and rationale for the study. This section sets the foundation for understanding the subsequent objectives, methods, and results, and helps the reader appreciate the significance and relevance of the study.
Item 2a. Describe the drug( ) and its utilization, the nature of the adverse event(s) under study and its frequency, and the existing knowledge on the drug-event combination.
Explanation: The investigation of any research question should be preceded by the collection of evidence already accrued. The specific gap in knowledge should be identified based on limitations of previous studies, conflicting results, or unanswered needs.
Essential elements:
  1. When a specific drug(s) is under study, describe their relevant features, including the active ingredient (preferably using the international nonproprietary name), therapeutic class, mechanism of action, pharmacodynamics, pharmacokinetics, indications, and target populations, as applicable.
  2. When a specific adverse event(s) is under study, describe their relevant features, providing details about its nature,
    clinical manifestations, severity, seriousness, and impact on the patient’s quality of life.
  3. Describe the research question under study, present evidence supporting it, and discuss known risk factors: previously identified pertinent signals (e.g., when investigating liver failure, present previous signals of increased transaminases for the same drug), and information retrieved from regulatory documents (e.g., Summary of Product Characteristics).
  4. Highlight the specific gap in knowledge that necessitates further investigation, explaining why the current understanding is insufficient.
Additional elements:
  1. Consider including further information on the drug(s), including brand names, formulations, administration routes, posology, dosing regimens, and duration of use.
  2. Consider including information about the expected number of patients exposed, the average duration of exposure, and the background rate of the event(s), as they impact the number of ICSRs [21,22].
  3. Consider including information about the approval date and any relevant warning [23, 24].
Item 2b. Specify the rationale for performing the analysis, e.g., as part of routine pharmacovigilance, to investigate an overall safety profile, or to assess a prespecified hypothesis.
Explanation: By specifying the rationale, the reader gains a clear understanding of the purpose and context of the analysis. Conception of a disproportionality analysis, excluding methodological studies, can usually be summarized as follows [25-27]: (1) reporting of signals emerging from agnostic/untargeted pharmacovigilance activities (e.g., emerging from routine analyses on the entire ICSR database without a prespecified hypothesis); (2) investigation of the overall safety profile of a specific drug (e.g., in case of conditional accelerated approval or a specific risk management plan [28]); (3) assessment of a prespecified evidence-based hypothesis (e.g., based on pharmacological plausibility, recent case report/series, or imbalances observed in clinical trials).
Essential elements:
  1. Explain the rationale for performing the disproportionality analysis (see explanation).
Item 2c. Explain why ICSR databases and disproportionality analysis are suitable to fill the knowledge gap.
Explanation: Regardless of the journal type, authors should carefully address the nature of spontaneous
reporting data and the appropriateness of using disproportionality analysis to investigate the research question [29]. Notably, as with any study, the availability of already published pharmacoepidemiological and/ or ICSR studies should be carefully considered before planning a disproportionality analysis, to avoid research waste and redundancies [25]. In particular, the question arises on the actual added value of a newer but similar analysis using the same ICSR database or datasets generating overlapping signals of disproportionate reporting (SDRs) [e.g., WHO VigiBase vs. US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)] [30]. Replication studies should be carefully justified as efforts to offer an additional novel complementary perspective, for instance by providing a case-by-case analysis or by accounting for previously unrecognized biases to assess the validity of a signal.
Essential elements:
  1. Justify the ability of disproportionality analysis to fill the knowledge gap. If other studies addressing the same (or in good part similar) question are available, explain the actual added value of the current disproportionality analysis (e.g., a bias that has been previously neglected, new target population, different dosing regimen, new indication, accelerated approval, rare events, methodological limitations of previous studies).
Additional elements:
  1. Consider concisely explaining, and providing appropriate reference for, the nature of ICSRs and disproportionality analyses.
  2. In scientific journals not specialized in pharmacology and pharmacovigilance, consider more exhaustively explaining the nature of ICSRs and disproportionality analyses.

Item 3. Objectives

The aims should directly align with the research question(s) and provide specific objectives.
Item 3. State specific objectives, identifying the adverse event(s), the drug(s), and the reference group, including any prespecified hypothesis, if applicable.
Explanation: An explicit and concise statement of the objective(s) will help readers understand the goal and assess whether the data and methods used adequately address it. Such statements may be written in the form of objectives or questions, including the event(s) and drug(s) under investigation, and the reference group used for comparison. Question formulation frameworks such as PICO (population, intervention, comparator, outcome) or PEO (population, exposure, outcome) could also help
in formulating the objective(s) [31, 32], in the lack of frameworks specific to disproportionality.
Essential elements:
  1. Provide an explicit and concise statement of all primary and secondary objective(s) or question(s), logically progressing from the knowledge gap.
  2. Clearly define the adverse event(s) and drug(s) under investigation.
Additional elements:
  1. Specify when the disproportionality analysis has not been implemented to investigate reactions (drug-event association) but rather the co-occurrence of reactions (event-event association) [33], the influence of indication on ADRs (drug-indication-event association), or drug interactions (drug-drug-event associations) [34].

2.3 Methods

Item 4. Study design

Presenting key elements of the study design early in the paper allows readers to quickly grasp the context and framework of the study, ensuring greater comprehension.
Item 4a. Identify the study (i.e., ‘disproportionality analysis’) and the type of data used (e.g., ‘individual case safety reports’).
Explanation: As already explained for the title, the use of standardized terminology should be preferred to simplify study appraisal and reduce ambiguity.
Essential elements:
  1. Identify the study as a ‘disproportionality analysis’.
  2. Specify the type of data used (e.g., ICSRs).
Item 4b. Provide an outline of the entire study design, including primary and sensitivity analyses performed, and other designs such as case-by-case analysis or literature review.
Explanation: The study design should be presented in a clear and structured manner, with appropriate justification for each operational choice, to facilitate critical assessment, replication, and interpretation of the study.
Essential elements:
  1. Introduce the primary analysis with a clear reference to the study objectives.
  2. Introduce sensitivity/secondary analyses as efforts to address potential sources of bias or uncertainty in the study, to check analysis assumptions, or to investigate effect modifiers or specific populations.
  3. Specify whether a case-by-case causality assessment and/or a systematic review of the literature were conducted.
Additional elements:
  1. For more complex study designs, consider including a flow diagram providing a clear overview of the design elements, such as data sources, population selection, exposure assessment, and stratifications.
  2. In case a more complex study design is implemented, consider consulting other published checklists for the reporting (cfr. Table 3 in the Statement article).
Item 5. Data description, access, and preprocessing
Provide a well-referenced description of the database(s), including its extent and relevance to the research question.
Item 5a. Specify the name of the database( ), the database(s) custodian, and the coverage. Specify the type/number of drugs included within the database and the thesaurus, taxonomies, or ontologies used for coding drugs and events.
Explanation: Information about the database content allows a correct interpretation of the results since disproportionality analysis is intrinsically based on comparing the ICSRs of interest with the underlying database. Given that reporting rate, drug utilization, and background rate may differ across countries, and due to masking bias (see later), the content of the database strongly affects the results.
Essential elements:
  1. Specify the name of the database(s) used in the analysis.
  2. Identify the database custodian [i.e., entity responsible for managing the databases)].
  3. Describe the timespan and geographical coverage (catchment area).
  4. Specify the type of medicinal products captured (e.g., drugs, vaccines, devices) or the number and class of drugs in the case of pharmaceutical companies’ databases.
  5. Identify the thesaurus, taxonomy, or ontologies used for coding drugs and events and the version. Commonly used ontologies include the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) terminology for events and the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification for drugs [35, 36].
  6. Specify the size of the database (number of reports).
Additional elements:
  1. Consider providing the rationale or justification for choosing a specific database(s). This may consider data
    availability or quality, representativeness, or specific research objectives.
  2. Consider providing information on data collection (e.g., possibility of a selection bias) and anonymization.
  3. Consider describing quality measures applied to ensure integrity and reliability of data.
Item 5b. Specify the extraction dates and describe and justify all choices used for data preprocessing, including any data transformation or exclusion, if appropriate.
Explanation: Different operative choices in the preprocessing may lead to different results and affect their interpretation [37, 38]. These choices should be justified by referencing established guidelines or best practices in data preprocessing and addressing any potential biases or limitations introduced by the chosen methods [37, 39]. It may be sufficient to refer to a detailed preprocessing description available elsewhere, such as in a manuscript or on a website, but it is recommended to explain any preprocessing steps that significantly impacted the current investigation and to note any deviations from the original preprocessing algorithm.
Essential elements:
  1. Specify the extraction/download date and the data access mechanism (e.g., online portal, data sharing agreement, dashboard, quarterly data). Provide a reference to the URL if available.
  2. Specify any approval required to access the database (in accordance with the data availability statement).
  3. Specify any restriction in place on access to data.
  4. Describe the choices implemented in identifying and removing duplicate entries, handling missing or nullified data points, addressing incongruous or inconsistent data values, managing follow-up information for individual cases, and standardizing data elements (e.g., free-text drug names to active ingredients), or provide adequate reference.
  5. Explain any data transformations performed to obtain variables not directly available in the dataset, such as doses, time-to-onset, or comorbidity (e.g., using drugs as a proxy), together with any underlying assumptions.
  6. Describe any data exclusion.

Item 6. Variables definition

Clearly define the population, events, drugs, potential confounders, and effect modifiers investigated.
Item 6a. Describe the study population, including any restriction.
Explanation: A comprehensive description of the study population, identifying and justifying any restrictions placed on the data, such as a specific period, age group, or geographical region [40-42], provides valuable
information to assess the generalizability of the findings [43].
Essential elements:
  1. Clearly describe the strategy implemented for any restriction to the study population for both primary and secondary analysis, when applicable.
Item 6b. Describe the nature and the meaning of key variables assessed in the work.
Explanation: Ensure that readers have a clear understanding of the key variables being assessed and how they relate to the research question, to simplify appraising the appropriateness of the analyses and of the interpretation of the results. For example, it is important to clarify which criteria were used to determine seriousness (e.g., death, hospitalization, life-threatening, disability).
Essential elements:
  1. Describe the nature and meaning of key variables, such as whether they are continuous (e.g., age), binary (e.g., seriousness), or categorical (e.g., reporter qualification, or country).
  2. Describe the management of key variables with missing values (e.g., sex unspecified).
Item 6c. Specify and justify any grouping of drugs or events. For drugs, specify and justify whether active ingredients/trade names/salts were considered and/or the selected role.
Explanation: Ensure clarity in defining the objects of the study. The choices should be justified based on factors such as clinical relevance, data availability, pharmacological interactions, or specific research objectives [44, 45].
When grouping multiple drugs or events, the authors should refer to existing taxonomies (e.g., MedDRA or ATC [35, 36]), standardized MedDRA queries (SMQs), previous studies, knowledge engineering techniques, and justified and detailed expert opinions, or, alternatively, provide a clear clinical rationale [43, 46, 47].
Essential elements:
  1. Specify and justify the assigned roles of drugs (suspect primary and secondary/concomitant/interacting).
  2. Specify and justify the focus on active ingredients, trade names, or specific salts.
  3. Specify and justify any groupings of drugs and/or adverse events, for primary, secondary and/or sensitivity analyses.
Additional elements:
  1. Consider providing the list of free text mapped to the drug of interest.
Item 6d. Describe any additional data source used, the type of data, and how they interact with ICSRs.
Explanation: The refinement, validation, and prioritization of safety signals generated from disproportionality analysis often requires evidence from other data sources and methods [14]. Clinical trial reports, literature reviews, regulatory documents, and datasets of labeled ADRs may help assess expectedness [48]. Pharmacodynamic/pharmacokinetic, bioinformatic, and chemoinformatic data help explore pharmacological plausibility [49]. Healthcare and claims databases (other sources of real-world data) point to a possible alternative explanation and public health and clinical impact [50].
Essential elements:
  1. Describe any additional data source and the type of data.
  2. Describe how these data were linked to ICSRs and SDRs.

Item 7. Statistical methods

Describe all statistical methods, including those used to control confounding, selective reporting, and other biases specific to disproportionality analyses, and provide rationale.
Item 7a. Present any descriptive analysis performed, specifying variables investigated, statistical tests, and significance thresholds.
Explanation: Descriptive analysis can help to identify patterns and trends in the data and help identify and characterize both expected and unexpected confounders and effect modifiers. Geographical characterization helps exploring the impact of different pharmacovigilance systems, local warnings, and populational specificities.
Essential elements:
  1. Present any descriptive analysis performed.
Additional elements:
  1. Specify and justify any reference/comparator group.
Item 7b. Describe the measure(s) selected for the disproportionality analysis, including any threshold used to identify SDRs. Explain the reason for this choice if applicable.
Explanation: Although the choices of disproportionality measures, thresholds and algorithms for identifying SDRs have shown to impact their performances to detect known ADRs [6, 43, 51, 52], they are poorly reported in published articles [11]. Common measures used in 2D disproportionality analyses include the reporting odds
ratio (ROR) [53], proportional reporting ratio (PRR) [54], information component (IC) [55], and the Empirical Bayes Geometric Mean [6, 51, 56, 57]. Measures used for investigating interactions (i.e. 3D) include and INTSS (interaction signal score) [58, 59].
Essential elements:
  1. State the disproportionality measure used, including its dimensionality (e.g., 2D or 3D).
  2. Specify whether units are ICSRs or drug-event pairs (more than one per ICSR).
  3. Specify and justify the comparator group (e.g., noncases) [60].
  4. Specify any ICSR and statistical threshold adopted for identifying an SDR.
  5. Explain methods used for investigating drug interactions or other risk factors, if applicable.
Additional elements:
  1. Consider explaining the disproportionality measure using a contingency table.
Item 7c. Clearly describe any sensitivity analysis and any tool to control confounding, including any restriction, subgroup, stratification, adjustment, or interaction.
Explanation: Sensitivity/secondary analyses aim to explore the robustness of the results to various assumptions and methodological choices made, and to control for confounding or effect modifiers, to the extent possible with ICSRs [3, 61].
An extensive description of the list of biases in the analysis of ICSR databases is beyond the scope of this guideline, and the reader should refer to previous reviews on this topic [ ].
Essential elements:
  1. Describe and justify any sensitivity analysis.
Item 7d. Specify the variables and methods used for the case-by-case analysis, including any algorithm or criteria used to assess causality, if performed.
Explanation: The synthesis of ICSR characteristics and the assessment of the causal role of drugs at the case-level [64-67] is a crucial task in validation and prioritization of SDRs and need to be described, taking into account dechallenge/rechallenge, concomitant drugs, time to onset, and, whenever available, medical history/comorbidities, narratives [64-67].
Essential elements:
  1. Provide a clear description of the variables analyzed in the case-by-case analysis.
  2. Describe any method used for causality assessment.
Item 7e. Specify any statistical methods used for other data sources.
Explanation: Because there is little evidence about approximation of risk estimates by disproportionality analyses [68, 69], any correlation with external data should be acknowledged as a merely theoretical investigation, for example, to explore pharmacological drug mechanisms [70, 71].
Essential elements:
  1. Specify any statistical methods used for other data sources.

2.4 Results

Item 8. Description of reports

Describe in detail the ICSR selection process (i.e., the number of reports included and excluded at each step).
Item 8a. Specify the number of ICSRs included at each stage, including reasons for exclusion.
Explanation: Authors should report the number of ICSRs included at each stage of the study to simplify tracking and evaluate the sample size.
Essential elements:
  1. Report the number of ICSRs and cases included at each stage of the study.
  2. Report the reasons for exclusions (e.g., duplicates, incomplete ICSRs, exclusion criteria).
Additional elements:
  1. Consider using a flow diagram [72].
Item 8b. Provide key demographic and clinical characteristics of cases, comparing cases with any appropriate reference group if possible.
Explanation: This item can help provide a better understanding of the population being studied and any potential confounders or susceptibility factors, such as age, sex, comorbidities, or concomitant drugs [42]. The appropriate reference group will depend on the specific research question and study design (e.g., the entire ICSR database vs. other reports recording the same medication).
Essential elements:
  1. Present the results of the descriptive analysis.
Additional elements:
  1. Consider presenting this information in a table.
Item 9. Results of disproportionality analyses
Describe in detail the results of disproportionality analyses.
Item 9. Present all results, including confidence intervals, as well as results of sensitivity analyses, if performed.
Explanation: The reporting of all disproportionality results allows the readers to independently derive their interpretation from the results of the study. Providing, even in supplementary material, the figures of the contingency tables and the number of expected ICSRs may help readers to better understand the data underlying the calculations.
Essential elements:
  1. Clearly present the results of the analysis, including point estimates, confidence intervals, and results of any sensitivity analyses. Provide the figures of the contingency tables.
  2. Provide the number of expected ICSRs.
Item 10. Results of case-by-case analysis
Describe in detail the results of the case-by-case analysis, including the variables investigated.
Item 10. Present the case-by-case analysis of key variables, as well as the causality assessment, if applicable.
Explanation: The analysis of cases included in the calculation of disproportionality estimates may help readers and decision makers to evaluate the validity of the results. These variables include the drug’s suspected role, concomitants, alternative causes, underlying disease, time to onset, the outcome after dechallenge and/or rechallenge, dose and route, sex, age, and other events. The results emerging from the causality assessment should also be included in the presentation. The case-by-case analysis should provide a detailed synthesis of all, or a subset of, ICSRs prioritized using criteria or algorithms [73], which can help in identifying specific factors contributing to adverse events and assessing causality. Remember that an anonymization may be necessary to minimize the risk of re-identification of patients notably in rare diseases and/or drugs.
Essential elements:
  1. Present the results of key features from the case-by-case analysis, quantifying missing values.
  2. Present the results of the case-level causality assessment.
Additional elements:
  1. Consider providing a list of ICSRs with all the variables assessed, in the form of a table.

2.5 Discussion

Item 11. Key results

It is wise to begin the discussion with a short summary of the key results with reference to study objectives. This section will help readers assess whether the subsequent interpretation and implications offered by the authors are supported by the findings.
Item 11. Discuss key results with reference to study objectives, and contextualize them within the current literature and other consulted sources. Clearly discriminate between expected reactions and emerging safety signals.
Explanation: By carefully discussing the characteristics of the ICSRs, key results, contextual evidence, and pharmacological plausibility, the authors can provide valuable insights into the validity of the safety signal(s) and the safety profile of the drug(s). All stakeholders should consider that the prevalent perspective in pharmacovigilance is that an SDR alone cannot prove causation and does not allow to calculate incidence or compare risks between drugs [12, 25, 74, 75]. Similarly, interpretation of a lack of statistically significant disproportionality (negative finding) as an absence of risk or of an inverse disproportionality signal (i.e., a lower-than-expected reporting) as a protective drugrelated effect is discouraged [76]. In performing the aggregated causality assessment integrating existing and new evidence, the authors are referred to the Bradford Hill guidelines [77-80].
Essential elements:
  1. Present key results distinguishing between expected reactions and emerging safety signals as applicable.
  2. Contextualize results with existing knowledge, highlighting inconsistencies and new findings.
  3. Contextualize results with pertinent information on the regulatory landscape, recent changes in prescribing patterns, and warnings.
  4. Discuss pharmacological plausibility, considering mechanism of action, pharmacokinetics, and other relevant factors.
  5. Negative results must also be presented and discussed, in the light of positive/negative control events for contextualization (e.g., establish basic assay sensitivity/ specificity).

Item 12. External validity

Discuss the external validity of the study results.
Item 12a. Discuss the external validity of the results to the general population.
Explanation: External validity refers to how well the results of a study can be generalized to other populations and settings. ICSR databases, compared with clinical
trials, are likely to be more representative of real-world scenarios, accounting for factors such as comorbidities, misuse, and comedications. However, if cases analyzed share a peculiar characteristic, for example overdose or misuse, the safety concerns identified may not be relevant to clinical settings.
Essential elements:
  1. Discuss the generalizability of results, with reference to setting, catchment area, disease prevalence, drug utilization, population characteristics, unusual patterns of reporting (e.g., litigation-related or solicited reports).

Additional elements:

  1. If applicable, consider discussing how different access to medication, diagnostic procedures, warnings, and regulatory actions may have resulted in different reporting rates among countries, and how they may have biased the results [81, 82].
Item 12b. Discuss the potential relevance of results in clinical practice.
Explanation: The proposed risk minimization measures should not only be based on the results and limitations of disproportionality analyses but also the validity of the safety signal(s) considering all sources of evidence. These proposals may include updates to drug labels, additional monitoring requirements, or restrictions on use in certain patient populations. It is important to carefully consider the potential benefits and risks. Providing recommendations based on disproportionality alone should be avoided.
Essential elements:
  1. Propose relevant and balanced clinical/regulatory risk minimization strategies, if applicable.
Item 12c. Propose further study designs, if applicable.
Explanation: If the study identified a safety signal, propose further studies to refine, support, or refute the signal, quantify the risk, and identify risk factors. Healthcare databases are traditionally viewed as a complementary source of postmarketing real-world evidence and are suited for hypothesis testing.
Essential elements:
  1. Propose specific study designs or additional data sources to further assess the safety signal(s).

Item 13. Limitations

Present general limitations of ICSR databases and specific limitations of the strategy implemented.
Item 13. Present general limitations, making it clear that disproportionality analyses alone cannot prove causation or measure incidence, and specific limitations, including confounding and reporting bias and efforts to mitigate them.
Explanation: It is crucial to discuss the limitations of the study to provide a balanced and appropriate interpretation of the findings. If multiple data sources were used, the limitations of each source and method should be discussed.
Disproportionality analysis alone can be one step towards identifying safety signals but cannot formally prove causation or measure incidence due to lack of details about patient exposure [3, 74], reporting biases [3, 82], and confounding biases. Efforts should be made to control for these factors through appropriate statistical methods or study design and to consider them as alternative explanations for the findings.
Finally, the adequacy of the database(s) and the information captured on key variables should be discussed in relation to the study objectives, including factors such as completeness, accuracy of coding, and consistency of reporting.
Essential elements:
  1. Present general limitations of ICSR databases and disproportionality analyses.
  2. Present specific limitations and efforts implemented to mitigate them.

2.6 Declarations

Item 14. Declarations

Provide clear and exhaustive declarations about data and software used, data and code availability, and conflicts of interest.
Item 14a. Provide the source of funding/sponsorship and the role of the funders/sponsors for the present study and for any original study on which the present article is based.
Explanation: This item helps readers assess the likelihood of potential conflicts of interest. It should also be disclosed whether the funder or sponsor has been involved in defining the question, collecting, and analyzing data, interpreting results, or approving the final report.
Essential elements:
  1. Disclose sources of financial (e.g., salary) or nonfinancial (e.g., analytical service, access to commercial dataset) support, specifying relevant grant ID numbers for each funder. If no specific financial or non-financial support was received, this should be declared.
  2. Explicitly report any interests (commercial, financial, or intellectual) that the funder/sponsor/author(s) may have in obtaining certain results.
  3. Disclose any active involvement of the funder/sponsor (e.g., defining the question, collecting and analyzing the data, interpreting the results, or approving the final report). If funders or sponsors had no role in the study, this should be declared.
Item 14b. Clearly identify potential commercial and intellectual conflicts of interest (e.g., link to any drug/event investigated, whether financial, legal action, or software used).
Explanation: It is essential for authors to transparently disclose any potential commercial or intellectual conflicts of interest that might have influenced the study design, results, discussions, or conclusions. For instance, authors may have links to the drug or event under investigation, received financial compensation from companies involved in the study or related to its topic, or been engaged in legal actions involving the company or product being researched, or a competing product. Additionally, if authors used software or other tools developed or owned by a specific company, this could also influence the study’s results and discussions.
Essential elements:
  1. Disclose any of the authors’ relationships or activities that readers could consider pertinent or that could have influenced the study.
  2. If any authors had competing interests, report how they were managed.
Item 14c. Declare any institutional approval needed or granted in the investigation.
Explanation: Examples of such approvals may involve Ethics Committee or Institutional Review Boards (IRB), regulatory agencies, or data access committees. The manuscript should state the name of the approving body and the reference number or other identifying information.
Essential elements:
  1. Declare any institutional approval.
Item 14d. Include a statement on data availability, code availability (including the version of the statistical software used), and protocol registration.
Explanation: By sharing data, analytic codes, and other materials, others can reuse the data, identify potential errors, attempt to replicate the findings, and gain a deeper understanding of the analysis beyond what is described in the Methods section [83]. Several publicly accessible repositories, such as Open Science Framework, Dryad, and Figshare, are available for hosting shared materials, and provide a URL/DOI. The clean dataset(s) used for analysis may be shared in a readily reusable format, such as a CSV file. For
code sharing, authors can provide the analytic code used in software with a command-line interface or detailed step-by-step descriptions for point-and-click software. Additionally, it is essential to mention the software used, along with its version number, in the Methods section, or a separate statement about the statistical analysis methods. If authors encounter barriers preventing them from sharing certain materials due to legal or licensing restrictions (e.g., commercial databases), they should make a clear declaration about it.
Essential elements:
  1. Declare whether preprocessing data, postprocessing data, and code are available. Provide a URL or DOI.
  2. Provide the URL or DOI to the protocol, if applicable.
  3. Specify the software used and its version.

2.7 Abstract

Explanation: An abstract providing key information about the main objective(s), methods, results, and implications of the findings should help readers decide whether to access the full report. For some readers, the abstract may be all that they have access to. Therefore, results must be presented for all main outcomes for the main objective(s) regardless of the statistical significance, magnitude, or direction of effect. Terms presented in the abstract will be used to index the disproportionality analysis in bibliographic databases. Therefore, reporting keywords that accurately describe the question (such as population, drug, and event) is recommended. Of note, meta-epidemiological studies and several articles have highlighted the common misinterpretation (also called spin) of results from disproportionality analyses in published studies, notably in abstracts. Indeed, many disproportionality analyses intentionally or unintentionally overstate the strength of causal links, lack proper handling and discussion of biases, or over-extrapolate results to provide clinical recommendations, comparing drug safety profiles or claiming that a drug is well tolerated [12, 20, 25, 74, 75, 84]. We therefore encourage authors to appropriately present and interpret their findings in abstracts, which are often the only part of articles read and accessible to everyone.
Essential elements:
  1. Report an abstract addressing each item in the READUS-PV for Abstracts checklist.

3 Conclusion

This explanation and elaboration paper justifies and details the selected reporting recommendations for disproportionality analysis. The adoption and editorial
support of READUS-PV guidelines will have a positive impact on the reporting of disproportionality analyses conducted using ICSR databases. Increased transparency and accuracy resulting from improved reporting will benefit the research community, leading to enhanced evidencebased decision making and better patient care.
Supplementary Information The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7.
Acknowledgements The authors would like to thank Alex Hlavaty for his help in designing and updating the www.readus-statement.org website. Emilio J. Sanz joined the consensus meeting and participated in the definition of the items.

Declarations

Funding Open access funding provided by Alma Mater Studiorum Università di Bologna within the CRUI-CARE Agreement.
Conflicts of Interest Gianmario Candore and Katrin Malik are fulltime employees at Bayer AG. Olivia Mahaux and Andrew Bate are full-time employees at GSK and own GSK restricted shares. Manfred Hauben was a full-time employee at Pfizer when the Delphi was conducted and owns stock/stock options in pharmaceutical companies that may manufacture/market drugs mentioned in this paper. Michele Fusaroli, Francesco Salvo, Bernard Begaud, Thamir M. AlShammari, Vera Battini, Andreas Brueckner, Carla Carnovale, Salvatore Crisafulli, Paola Maria Cutroneo, Charles Dolladille, Milou-Daniel Drici, JeanLuc Faillie, Adam Goldman, Maria Teresa Herdeiro, François Montastruc, Yoshihiro Noguchi, G. Niklas Norén, Roberta Noseda, Igho J. Onakpoya, Antoine Pariente, Elisabetta Poluzzi, Myriam Salem, Daniele Sartori, Nhung T.H. Trinh, Marco Tuccori, Florence van Hunsel, Eugène van Puijenbroek, Emanuel Raschi, and Charles Khouri declare no conflicts of interest in relation to this research.
Ethics Approval The Research Ethics Committee of the University Hospital of Bordeaux has certified that the study does not need to be submitted to a Research Ethics Committee according to French regulation.
Consent to Participate Not applicable.
Consent for Publication Not applicable.
Availability of Data and Material Additional data have been made available in the supplementary material of the present paper and its companion article [17].
Code Availability Not applicable.
Protocol Registration This study was preregistered on the EQUATOR registry and the protocol was made available at: https://readus-statement. org/.
Author Contributions MF, CK, ER, and FS conceptualized and designed the study and developed the methodology. MF synthetized all answers at each step. MF wrote the original draft. All authors contributed to the interpretation of results and the review and editing of the draft. All the authors read and approved the final version.
Disclaimer Any opinions, findings, conclusions or recommendations expressed in this material are those of the authors and do not necessarily reflect the views of their organizations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, which permits any non-commercial use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

References

  1. Raschi E, Moretti U, Salvo F, Pariente A, Antonazzo IC, Ponti FD, et al. Evolving Roles of Spontaneous Reporting Systems to Assess and Monitor Drug Safety. Pharmacovigilance. 2018. Available at: https://www.intechopen.com/online-first/evolving-roles-of-spont aneous-reporting-systems-to-assess-and-monitor-drug-safety
  2. Croteau D, Pinnow E, Wu E, Muñoz M, Bulatao I, Dal Pan G. Sources of evidence triggering and supporting safety-related labeling changes: a 10-year longitudinal assessment of 22 new molecular entities approved in 2008 by the US food and drug administration. Drug Saf. 2022;45:169-80.
  3. Faillie J-L. Case-non-case studies: principle, methods, bias and interpretation. Therapie. 2019;74:225-32.
  4. Insani WN, Pacurariu AC, Mantel-Teeuwisse AK, Gross-Martirosyan L. Characteristics of drugs safety signals that predict safety related product information update. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:789-96.
  5. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature. BMC Med. 2016;14:10.
  6. Pham M, Cheng F, Ramachandran K. A comparison study of algorithms to detect drug-adverse event associations: frequentist, bayesian, and machine-learning approaches. Drug Saf. 2019;42:743-50.
  7. Tau N, Shochat T, Gafter-Gvili A, Tibau A, Amir E, Shepshelovich D. Association between data sources and US food and drug administration drug safety communications. JAMA Intern Med. 2019;179:1590-2.
  8. Sartori D, Aronson JK, Norén GN, Onakpoya IJ. Signals of adverse drug reactions communicated by pharmacovigilance stakeholders: a scoping review of the global literature. Drug Saf. 2023;46:109-20.
  9. Loke YK, Mattishent K, Navaneetharaja N. New adverse drug reaction signals from 2017 to 2021-genuine alerts or false alarms? Pharmacy. 2024;12:33.
  10. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Transparency and robustness of safety signals. BMJ. 2022;379: o2588.
  11. Khouri C, Revol B, Lepelley M, Mouffak A, Bernardeau C, Salvo F, et al. A meta-epidemiological study found lack of transparency and poor reporting of disproportionality analyses for signal detection in pharmacovigilance databases. J Clin Epidemiol. 2021;139:191-8.
  12. Mouffak A, Lepelley M, Revol B, Bernardeau C, Salvo F, Pariente A, et al. High prevalence of spin was found in pharmacovigilance studies using disproportionality analyses to detect safety signals: a meta-epidemiological study. J Clin Epidemiol. 2021;138:73-9.
  13. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet Lond Engl. 2014;383:267-76.
  14. Boutron I, Ravaud P. Misrepresentation and distortion of research in biomedical literature. Proc Natl Acad Sci. 2018;115:2613-9.
  15. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet Lond Engl. 2009;374:86-9.
  16. READUS. READUS. [accessed 2024 Feb 28]. Available from: https://readus-statement.org/
  17. Fusaroli M, Salvo F, Bégaud B, Alshammari TM, Bate A, Battini V, et al. The REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): development and statement. Drug Saf. https://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9.
  18. Moher D, Schulz KF, Simera I, Altman DG. Guidance for Developers of Health Research Reporting Guidelines. PLOS Med. 2010;7: e1000217.
  19. Bégaud B, Judith K J. Assessing causality from case reports. Textb Pharmacoepidemiol. 3rd ed. 2021. p. 246-56.
  20. Moore N. Paper OK, title wrong. BMJ. 2011;342: d2732.
  21. Orhon P, Robert M, Morand T, Cracowski J-L, Khouri C. Investigating the link between drug consumption and adverse events reporting in France. Fundam Clin Pharmacol. 2023;37:879-82.
  22. Modgill V, Dormegny L, Lewis DJ. Reporting rates of adverse reactions to specialty care medicines exhibit a direct positive correlation with patient exposure: a lack of evidence for the Weber effect. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:2393-403.
  23. Pariente A, Daveluy A, Laribière-Bénard A, Miremont-Salame G, Begaud B, Moore N. Effect of date of drug marketing on disproportionality measures in pharmacovigilance: the example of suicide with SSRIs using data from the UK MHRA. Drug Saf. 2009;32:441-7.
  24. Pariente A, Gregoire F, Fourrier-Reglat A, Haramburu F, Moore N. Impact of safety alerts on measures of disproportionality in spontaneous reporting databases: the notoriety bias. Drug Saf. 2007;30:891-8.
  25. Raschi E, Salvo F, Khouri C. Conceiving, conducting, reporting, interpreting, and publishing disproportionality analyses: a call to action. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:3535-6.
  26. Montastruc J-L, Sommet A, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M. Benefits and strengths of the disproportionality analysis for identification of adverse drug reactions in a pharmacovigilance database: commentary. Br J Clin Pharmacol. 2011;72:905-8.
  27. de Boer A. When to publish measures of disproportionality derived from spontaneous reporting databases? Br J Clin Pharmacol. 2011;72:909-11.
  28. Fusaroli M, Isgrò V, Cutroneo PM, Ferrajolo C, Cirillo V, Del Bufalo F, et al. Post-marketing surveillance of CAR-T-cell therapies: analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Drug Saf. 2022. https://doi.org/10.1007/ s40264-022-01194-z.
  29. Fukazawa C, Hinomura Y, Kaneko M, Narukawa M. Significance of data mining in routine signal detection: analysis based on the safety signals identified by the FDA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:1402-8.
  30. Vogel U, van Stekelenborg J, Dreyfus B, Garg A, Habib M, Hosain R, et al. Investigating overlap in signals from EVDAS, FAERS, and VigiBase®. Drug Saf. 2020;43:351-62.
  31. Stern C, Jordan Z, McArthur A. Developing the review question and inclusion criteria. AJN Am J Nurs. 2014;114:53.
  32. Moola S, Munn Z, Sears K, Sfetcu R, Currie M, Lisy K, et al. Conducting systematic reviews of association (etiology): the Joanna Briggs Institute’s approach. Int J Evid Based Healthc. 2015;13:163-9.
  33. Fusaroli M, Raschi E, Gatti M, De Ponti F, Poluzzi E. Development of a network-based signal detection tool: the COVID-19
    adversome in the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol. 2021;12:3542.
  34. Noguchi Y, Tachi T, Teramachi H. Review of statistical methodologies for detecting drug-drug interactions using spontaneous reporting systems. Front Pharmacol. 2019. https://doi.org/10. 3389/fphar.2019.01319.
  35. Brown EG, Wood L, Wood S. The medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). Drug Saf. 1999;20:109-17.
  36. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment, 2023. Oslo, 2022.
  37. Giunchi V, Fusaroli M, Hauben M, Raschi E, Poluzzi E. Challenges and opportunities in accessing and analysing FAERS data: a call towards a collaborative approach. Drug Saf. 2023. https://doi.org/10.1007/s40264-023-01345-w.
  38. Fusaroli M, Giunchi V, Battini V, Puligheddu S, Khouri C, Carnovale C, et al. Standardization of drug names in the FDA Adverse Event reporting system: the DiAna dictionary. medRxiv. 2023. https://doi.org/10.1101/2023.06.07.23291 076v1.
  39. Norén GN, Orre R, Bate A, Edwards IR. Duplicate detection in adverse drug reaction surveillance. Data Min Knowl Discov. 2007;14:305-28.
  40. Mahaux O, Powell G, Haguinet F, Sobczak P, Saini N, Barry A, et al. Identifying safety subgroups at risk: assessing the agreement between statistical alerting and patient subgroup risk. Drug Saf. 2023;46:601-14.
  41. Seabroke S, Candore G, Juhlin K, Quarcoo N, Wisniewski A, Arani R, et al. Performance of stratified and subgrouped disproportionality analyses in spontaneous databases. Drug Saf. 2016;39:355-64.
  42. Sandberg L, Taavola H, Aoki Y, Chandler R, Norén GN. Risk factor considerations in statistical signal detection: using subgroup disproportionality to uncover risk groups for adverse drug reactions in VigiBase. Drug Saf. 2020;43:999-1009.
  43. Wisniewski AFZ, Bate A, Bousquet C, Brueckner A, Candore G, Juhlin K, et al. Good signal detection practices: evidence from IMI PROTECT. Drug Saf. 2016;39:469-90.
  44. Reich CG, Ryan PB, Schuemie MJ. Alternative outcome definitions and their effect on the performance of methods for observational outcome studies. Drug Saf. 2013;36:181-93.
  45. Pearson RK, Hauben M, Goldsmith DI, Gould AL, Madigan D, O’Hara DJ, et al. Influence of the MedDRA hierarchy on pharmacovigilance data mining results. Int J Med Inf. 2009;78:e97-103.
  46. Souvignet J, Declerck G, Trombert B, Rodrigues JM, Jaulent M-C, Bousquet C. Evaluation of automated term groupings for detecting anaphylactic shock signals for drugs. AMIA Annu Symp Proc AMIA Symp. 2012;2012:882-90.
  47. Standardised MedDRA Queries I MedDRA. Available at: https:// www.meddra.org/standardised-meddra-queries
  48. Fusaroli M, Salvo F, Bernardeau C, Idris M, Dolladille C, Pariente A, et al. Mapping strategies to assess and increase the validity of published disproportionality signals: a meta-research study. Drug Saf. 2023. https://doi.org/10.1007/s40264-023-01329-w.
  49. Nguyen TTH, Pariente A, Montastruc J-L, Lapeyre-Mestre M, Rousseau V, Rascol O, et al. An original pharmacoepide-miological-pharmacodynamic method: application to antip-sychotic-induced movement disorders. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:612-22.
  50. Gauffin O, Brand JS, Vidlin SH, Sartori D, Asikainen S, Català M, et al. Supporting pharmacovigilance signal validation and prioritization with analyses of routinely collected health data: lessons learned from an EHDEN network study. Drug Saf. 2023. https:// doi.org/10.1007/s40264-023-01353-w.
  51. Harpaz R, DuMouchel W, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ryan P, Shah NH. Performance of pharmacovigilance signal-detection
    algorithms for the FDA adverse event reporting system. Clin Pharmacol Ther. 2013;93:539-46.
  52. Ding Y, Markatou M, Ball R. An evaluation of statistical approaches to postmarketing surveillance. Stat Med. 2020;39:845-74.
  53. Van Puijenbroek EP, Van Grootheest K, Diemont WL, Leufkens HGM, Egberts ACG. Determinants of signal selection in a spontaneous reporting system for adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol. 2001;52:579-86.
  54. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10:483-6.
  55. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:315-21.
  56. DuMouchel W. Bayesian data mining in large frequency tables, with an application to the FDA spontaneous reporting system. Am Stat. 1999;53:177-90.
  57. Candore G, Juhlin K, Manlik K, Thakrar B, Quarcoo N, Seabroke S , et al. Comparison of statistical signal detection methods within and across spontaneous reporting databases. Drug Saf. 2015;38:577-87.
  58. Martin D, Menschik D, Bryant-Genevier M, Ball R. Data mining for prospective early detection of safety signals in the vaccine adverse event reporting system (VAERS): a case study of febrile seizures after a 2010-2011 seasonal influenza virus vaccine. Drug Saf. 2013;36:547-56.
  59. Norén GN, Sundberg R, Bate A, Edwards IR. A statistical methodology for drug-drug interaction surveillance. Stat Med. 2008;27:3057-70.
  60. Gravel CA, Douros A. Considerations on the use of different comparators in pharmacovigilance: a methodological review. Br J Clin Pharmacol. 2023;89:2671-6.
  61. Khouri C, Nguyen T, Revol B, Lepelley M, Pariente A, Roustit M , et al. Leveraging the variability of pharmacovigilance disproportionality analyses to improve signal detection performances. Front Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.3389/fphar. 2021.668765.
  62. Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, Pariente A, De Ponti F, Marchesini G, et al. Pharmacovigilance of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: What a clinician should know on disproportionality analysis of spontaneous reporting systems. Nutr Metab Cardiovasc Dis NMCD. 2018;28:533-42.
  63. Cutroneo PM, Sartori D, Tuccori M, Crisafulli S, Battini V, Carnovale C , et al. Conducting and interpreting disproportionality analyses derived from spontaneous reporting systems. Front Drug Saf Regul. 2023. https://doi.org/10.3389/fdsfr.2023.13230 57.
  64. Hill AB . The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58:295-300.
  65. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:239-45.
  66. Behera SK, Das S, Xavier AS, Velupula S, Sandhiya S. Comparison of different methods for causality assessment of adverse drug reactions. Int J Clin Pharm. 2018;40:903-10.
  67. WHO – Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment. 2018 [last accessed 2024 Feb 28]. Available from: http://www.who-umc. org/Graphics/24734.pdf
  68. Khouri C, Petit C, Tod M, Lepelley M, Revol B, Roustit M, et al. Adverse drug reaction risks obtained from meta-analyses and pharmacovigilance disproportionality analyses are correlated in most cases. J Clin Epidemiol. 2021. Available from: https://www. jclinepi.com/article/S0895-4356(21)00026-3/abstract
  69. Maciá-Martínez M-A, de Abajo FJ, Roberts G, Slattery J, Thakrar B, Wisniewski AFZ. An empirical approach to explore the relationship between measures of disproportionate reporting and relative risks from analytical studies. Drug Saf. 2016;39:29-43.
  70. De Bruin ML, Pettersson M, Meyboom RHB, Hoes AW, Leufkens HGM. Anti-HERG activity and the risk of drug-induced arrhythmias and sudden death. Eur Heart J. 2005;26:590-7.
  71. Fusaroli M, Giunchi V, Battini V, Gringeri M, Rimondini R, Menchetti M, et al. Exploring the underlying mechanisms of druginduced impulse control disorders: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Psychiatry Clin Neurosci. 2023;77:160-7.
  72. Gatto NM, Wang SV, Murk W, Mattox P, Brookhart MA, Bate A, et al. Visualizations throughout pharmacoepidemiology study planning, implementation, and reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31:1140-52.
  73. Lieber T, Gosselt HR, Kools PC, Kruijssen OC, Van Lierop SNC, Härmark L, et al. Natural language processing for automated triage and prioritization of individual case safety reports for case-by-case assessment. Front Drug Saf Regul. 2023. https://doi.org/ 10.3389/fdsfr.2023.1120135.
  74. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Clin Pharmacol Ther. 2023. https://doi.org/10.1002/cpt.2951.
  75. Cortes B, Jambon-Barbara C, Cracowski J-L, Khouri C. Validity, relevance and interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Bone. 2023;170: 116685.
  76. Raschi E, Salvo F, La Placa M, Poluzzi E, De Ponti F. Reduced reporting of neuropsychiatric adverse events with tumor necrosis factor alpha inhibitors for hidradenitis suppurativa: caution before concluding for risk reduction. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34:e430-1.
  77. Shakir SAW, Layton D. Causal association in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology: thoughts on the application of the Austin Bradford-Hill criteria. Drug Saf. 2002;25:467-71.
  78. Perrio M, Voss S, Shakir SAW. Application of the bradford hill criteria to assess the causality of cisapride-induced arrhythmia:
    a model for assessing causal association in pharmacovigilance. Drug Saf. 2007;30:333-46.
  79. Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, Menchetti M, Rimondini Giorgini R, De Ponti F, et al. Impulse control disorders by dopamine partial agonists: a pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. Int J Neuropsychopharmacol. 2022;25:727-36.
  80. Sultana J, Hurtado I, Bejarano-Quisoboni D, Giorgianni F, Huybrechts KF, Lu Z, et al. Antipsychotic utilization patterns among patients with schizophrenic disorder: a cross-national analysis in four countries. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75:1005-15.
  81. Bailey C, Peddie D, Wickham ME, Badke K, Small SS, DoyleWaters MM, et al. Adverse drug event reporting systems: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2016;82:17-29.
  82. García-Abeijon P, Costa C, Taracido M, Herdeiro MT, Torre C, Figueiras A. Factors associated with underreporting of adverse drug reactions by health care professionals: a systematic review update. Drug Saf. 2023;46:625-36.
  83. Mansmann U, Locher C, Prasser F, Weissgerber T, Sax U, Posch M, et al. Implementing clinical trial data sharing requires training a new generation of biomedical researchers. Nat Med. 2023;29:298-301.
  84. Hauben M, Patadia V, Gerrits C, Walsh L, Reich L. Data mining in pharmacovigilance: the need for a balanced perspective. Drug Saf. 2005;28:835-42.

Authors and Affiliations

Michele Fusaroli (D) • Francesco Salvo Bernard Begaud Thamir M. AlShammari Andrew Bate Vera Battini Andreas Brueckner Gianmario Candore Carla Carnovale Salvatore Crisafulli Paola Maria Cutroneo Charles Dolladille . Milou-Daniel Drici . Jean-Luc Faillie . Adam Goldman . Manfred Hauben . Maria Teresa Herdeiro . Olivia Mahaux . Katrin Manlik . François Montastruc Yoshihiro Noguchi . G. Niklas Norén . Roberta Noseda . Igho J. Onakpoya . Antoine Pariente . Elisabetta Poluzzi . Myriam Salem . Daniele Sartori . Nhung T. H. Trinh . Marco Tuccori . Florence van Hunsel . Eugène van Puijenbroek . Emanuel Raschi . Charles Khouri

4 College of Pharmacy, Almaarefa University, Riyadh, Saudi Arabia
5 Global Safety, GSK, Brentford, UK
6 Department of Non-Communicable Epidemiology, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK
Pharmacovigilance and Clinical Research, International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Department of Biomedical and Clinical Sciences (DIBIC), ASST Fatebenefratelli-Sacco University Hospital, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy
Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland
Medical Affairs and Pharmacovigilance, Bayer AG, Berlin, Germany
10 Department of Medicine, University of Verona, Verona, Italy
11 Unit of Clinical Pharmacology, Sicily Pharmacovigilance Regional Centre, University Hospital of Messina, Messina, Italy
12 UNICAEN, EA4650 SEILIRM, CHU de Caen Normandie, Normandie University, Caen, France
13 Department of Pharmacology, CHU de Caen Normandie, Caen, France
14 Department of Clinical Pharmacology, Université Côte d’Azur Medical Center, Nice, France
15 Desbrest Institute of Epidemiology and Public Health, Department of Medical Pharmacology and Toxicology, INSERM, Univ Montpellier, Regional Pharmacovigilance Centre, CHU Montpellier, Montpellier, France
16 Department of Internal Medicine, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israel
17 Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School of Public Health, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
18 Pfizer Inc, New York, NY, USA
19 Present Address: Department of Family and Community Medicine, New York Medical College, Valhalla, New York, USA
20 Department of Medical Sciences, IBIMED-Institute of Biomedicine, University of Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal
21 Department of Medical and Clinical Pharmacology, Centre of PharmacoVigilance and Pharmacoepidemiology, Faculty of Medicine, Toulouse University Hospital (CHU), Toulouse, France
22 CIC 1436, Team PEPSS (Pharmacologie En Population cohorteS et biobanqueS), Toulouse University Hospital, Toulouse, France
23 Laboratory of Clinical Pharmacy, Gifu Pharmaceutical University, Gifu, Japan
24 Uppsala Monitoring Centre, Uppsala, Sweden
25 Institute of Pharmacological Sciences of Southern Switzerland, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland
26 Department for Continuing Education, University of Oxford, Oxford, UK
27 Health Canada, Ottawa, ON, Canada
28 Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield, Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford, Oxford, UK
29 PharmacoEpidemiology and Drug Safety Research Group, Department of Pharmacy, University of Oslo, Oslo, Norway
30 Tuscany Regional Centre, Unit of Adverse Drug Reaction Monitoring, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy
31 Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, ‘s-Hertogenbosch, The Netherlands
32 PharmacoTherapy, Epidemiology and Economics, University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, Groningen, The Netherlands
33 Pharmacovigilance Department, Université Grenoble Alpes, Grenoble Alpes University Hospital, Grenoble, France
34 UMR 1300-HP2 Laboratory, Université Grenoble Alpes, INSERM, Grenoble Alpes University, Grenoble, France
  1. Please also see the companion article available at https://doi.org/10. 1007/s40264-024-01421-9.
  2. Michele Fusaroli
    michele.fusaroli2@unibo.it
    Francesco Salvo
    francesco.salvo@u-bordeaux.fr
    Emanuel Raschi
    emanuel.raschi@unibo.it
    1 Department of Medical and Surgical Sciences, Alma Mater Studiorum, University of Bologna, Bologna, Italy
    Université de Bordeaux, INSERM, BPH, Team AHeaD, U1219, 33000 Bordeaux, France
    3 Service de Pharmacologie Médicale, CHU de Bordeaux, INSERM, U1219, 33000 Bordeaux, France