تقرير تحليل عدم التناسب لكشف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV): التطوير والبيان The Reporting of a Disproportionality Analysis for Drug Safety Signal Detection Using Individual Case Safety Reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): Development and Statement

المجلة: Drug Safety، المجلد: 47، العدد: 6
DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38713346
تاريخ النشر: 2024-05-07

تقرير تحليل عدم التناسب لكشف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV): التطوير والبيان

ميشيل فوسارولي • فرانشيسكو سالفو برنارد بيغو ثامر م. الشمري أندرو بيت فيرا باتيني أندرياس بروكنر جيانماريو كاندوري كارلا كارنوالي سالفاتور كريسا فوللي باولا ماريا كوتroneo تشارلز دولاديلي . ميلو-دانييل دريسي جان-لوك فايلي آدم جولدمان مانفريد هاوبن ماريا تيريزا هيرديرو أوليفيا ماهو . كاترينا مانليك فرانسوا مونتاستروك يوشihيرو نوجوتشي . ج. نيكلاس نورين روبرتا نوزيدا . إيغو ج. أوناكبويا أنطوان باريان إليزابيتا بولوتزي مريم سالم . دانييل سارتوري نغونغ ت. هـ. ترين ماركو توكوري فلورنس فان هونسيل يوجين فان بويينبروك . إيمانويل راش تشارلز خوري (د)

تم القبول: 7 مارس 2024 / نُشر على الإنترنت: 7 مايو 2024
© المؤلف(ون) 2024

الملخص

الخلفية والهدف تعتبر تحليلات عدم التناسب باستخدام تقارير ردود الفعل السلبية المشتبه بها من أكثر الطرق الكمية استخدامًا لاكتشاف إشارات السلامة في اليقظة الدوائية. ومع ذلك، فإن طرقها ونتائجها عادة ما يتم الإبلاغ عنها بشكل ضعيف في المقالات المنشورة، ولا تلتقط الإرشادات الحالية الميزات المحددة لتحليلات عدم التناسب. هنا نصف تطوير إرشادات (الإبلاغ عن تحليل عدم التناسب لاكتشاف إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية [READUS-PV]) للإبلاغ عن نتائج تحليلات عدم التناسب في المقالات والملخصات. الطرق أنشأنا مجموعة من 34 خبيرًا دوليًا من الجامعات، وصناعة الأدوية، والوكالات التنظيمية، مع خبرة في اليقظة الدوائية، وتحليلات عدم التناسب، وتقييم إشارات السلامة. اتبعنا عملية من ثلاث خطوات لتطوير قائمة التحقق: (1) استبيان نص مفتوح لتوليد قائمة أولية من العناصر؛ (2) طريقة دلفي عبر الإنترنت لاختيار وإعادة صياغة العناصر الأكثر أهمية؛ (3) اجتماع نهائي عبر الإنترنت للتوافق. النتائج من بين أعضاء اللجنة، استجاب 33 خبيرًا للجولة الأولى و30 للجولة الثانية من دلفي وشارك 25 في اجتماع التوافق. بشكل عام، تم الاحتفاظ بـ 60 توصية لجسم المخطوطة الرئيسي و13 توصية للملخصات من قبل المشاركين بعد طريقة دلفي. بعد دمج بعض العناصر معًا واجتماع التوافق عبر الإنترنت، تتضمن إرشادات READUS-PV قائمة تحقق من 32 توصية، في 14 عنصرًا، للإبلاغ عن تحليلات عدم التناسب في نص الجسم الرئيسي وأربعة عناصر، تتضمن 12 توصية، للملخصات. الاستنتاجات ستدعم إرشادات READUS-PV المؤلفين، والمحررين، ومراجعي الأقران، ومستخدمي تحليلات عدم التناسب باستخدام قواعد بيانات تقارير السلامة الفردية. سيساهم اعتماد هذه الإرشادات في تحقيق تقارير وتفسير أكثر شفافية وشمولية ودقة لتحليلات عدم التناسب، مما يسهل التكامل مع مصادر أخرى من الأدلة.

يرجى أيضًا الاطلاع على المقال المرافق المتاح فيhttps://doi.org/10. .
معلومات المؤلف الموسعة متاحة في الصفحة الأخيرة من المقال

النقاط الرئيسية

تساهم التحليلات غير الدقيقة والمفسرة بشكل خاطئ لعدم التناسب في تدني جودة البحث.
ستساعد إرشادات تقرير تحليل عدم التناسب للكشف عن إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV) الباحثين على الإبلاغ بشكل مناسب عن دراستهم وتفسير النتائج.

1 المقدمة

اليقظة الدوائية هي العلم والأنشطة المتعلقة بالكشف، والتقييم، والفهم، والوقاية من ردود الفعل السلبية للأدوية (ADRs) أو أي مشاكل محتملة أخرى تتعلق بالأدوية. المصدر الرئيسي للبيانات للكشف عن ADRs الجديدة بعد الموافقة على تسويق الدواء يتكون من قواعد بيانات تقارير السلامة الفردية (ICSRs) التي تسجل ADRs المشتبه بها – سواء كانت عفوية أو تم توليدها ضمن أنشطة المراقبة النشطة. تم تطوير مجموعة من الأساليب لاستخراج البيانات من هذه القواعد. تعتبر تحليلات عدم التناسب أساليب إحصائية تهدف إلى قياس العلاقة بين الأدوية والحدث السلبي من خلال مقارنة عدد ICSR الملاحظ الذي يسجل كل من الأدوية والحدث مع عدد ICSR المتوقع في غياب أي علاقة بين الدواء والحدث، استنادًا إلى معدلات الأدوية والأحداث الأساسية ضمن نفس قاعدة بيانات ICSR. تولد هذه التحليلات إشارة للإبلاغ غير المتناسب (SDR) عندما يتجاوز الإحصاء بشكل كبير عتبة محددة مسبقًا. نظرًا لعدم وجود بيانات التعرض والتقارير غير الكمية والتقارير الانتقائية، لا يمكن تفسير تقارير الأحداث الضارة بمفردها كأدلة علمية قاطعة على وجود علاقة سببية بين دواء وحدث ضار. يجب تقديم إشارة للاشتباه في السببية [11، 12] فقط بعد أن يخضع تقرير السلامة الدوائية (SDR) لفرز أولي يتضمن، كلما كان ذلك ممكنًا، تقييمًا لحالة بحالة للتقارير الفردية عن الآثار الجانبية (ICSRs) وسياقها ضمن المعرفة المتراكمة بالفعل من مصادر أخرى من الأدلة (مثل التجارب السريرية، الدراسات الملاحظة، تقارير/سلاسل الحالات، الأدبيات، والتجارب الحيوانية) [3، 4، 13، 14].
في الوقت الحاضر، تُستخدم تحليلات عدم التناسب بشكل متزايد من قبل العديد من أصحاب المصلحة، بما في ذلك شركات الأدوية والوكالات التنظيمية والباحثين. وغالبًا ما تُنشر نتائجها في كل من المجلات المتخصصة في علم الأدوية والمجلات الطبية العامة. ومع ذلك، يتم الإبلاغ عنها وتفسيرها بشكل سيئ في كثير من الأحيان. في الواقع، فشلت أكثر من 75% من الدراسات المنشورة حول عدم التناسب في الإبلاغ عن العناصر الأساسية اللازمة لفهم وتحليل النتائج، وأكثر من ثلثي المؤلفين أساءوا أو أخطأوا في تفسير نتائجهم، لا سيما في الملخص. إن سوء الإبلاغ والتفسير يعيق استخدام القدرة على تقييم نتائج البحث ويساهم في هدر البحث (أي السلوك غير المناسب القابل للتجنب).
وتوزيع الأبحاث) [20-22]. تم تطوير إرشادات التقرير، التي تمثل الحد الأدنى من العناصر التي يجب الإبلاغ عنها في المقالات المنشورة، لمجموعة من تصاميم الدراسات [23-26]. ومع ذلك، فإن تصميم تحليلات عدم التناسب له ميزات محددة لا تغطيها إرشادات التقرير الحالية للدراسات الملاحظة والدراسات الصيدلانية الوبائية مثل تعزيز تقرير الدراسات الملاحظة في الوبائيات (STROBE) وإعلان تقرير الدراسات التي أجريت باستخدام بيانات الصحة المجمعة بشكل روتيني للدراسات الصيدلانية الوبائية (RECORD-PE) [25، 26]. لذلك، قمنا بتطوير إرشادات مصممة خصيصًا للإبلاغ وتفسير تحليلات عدم التناسب: تقرير تحليل عدم التناسب للكشف عن إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية (READUS-PV).
تهدف إرشادات READUS-PV إلى تقديم توجيهات لدعم الإبلاغ (ونشر) تحليلات عدم التناسب لضمان أن يتمكن القراء من تحديد ما تم التخطيط له (أي، سؤال البحث)، وما تم القيام به (أي، المنهجية المستخدمة)، وما تم العثور عليه (أي، النتائج والاستنتاجات المستخلصة). لذلك، يجب ألا تعتبر كأداة لتقييم جودة المخطوطة المنشورة بشكل صريح أو صلاحية SDR كإشارة أمان حقيقية، والتي تتطلب أيضًا النظر في جوانب منهجية إضافية. ومع ذلك، يمكن أن تحسن هذه الإرشادات بشكل غير مباشر جودة البحث من خلال الإشارة إلى العناصر التي يجب أن يتم تناولها بالفعل خلال تصميم الدراسة وتقليل خطر سوء تفسير النتائج. في هذا الصدد، يجب أن تُعتبر هذه الإرشادات بالتزامن مع توصيات أخرى حول ممارسات اكتشاف الإشارات، مثل تلك التي يروج لها خبراء اليقظة الدوائية، ومبادرة الأدوية المبتكرة للبحث الدوائي حول نتائج العلاجات من قبل اتحاد أوروبي (IMI PROTECT) للنظر في الجوانب المنهجية لتحليلات عدم التناسب، ومن قبل الوكالات التنظيمية لتقييم إشارات الأمان [12، 27-29]. يتضمن بيان READUSPV قائمة مراجعة من 14 عنصرًا موصى به للإبلاغ عن تحليلات عدم التناسب، وأربعة عناصر إضافية للملخص. تحتوي الصندوق 1 على معجم للمصطلحات المستخدمة في بيان READUS-PV. يتم نشر هذه المقالة في نفس الوقت مع مقال “تفسير وتفصيل” يوفر توجيهات إضافية للإبلاغ عن كل عنصر، مع أمثلة على الإبلاغ الجيد [30].
الصندوق 1 معجم المصطلحات
المصطلح التعريف
حدث ضار* أي حدث طبي غير مرغوب فيه (أي، ضار وغير مقصود) يتطور في فرد تعرض لمنتج طبي. تشمل ظروف التعرض الاستخدام الطبي المناسب، أخطاء الأدوية، الاستخدام غير المصرح به، الجرعة الزائدة، سوء الاستخدام، الإساءة، والتعرض المهني. لا يرتبط الحدث الطبي بالضرورة بعلاقة سببية مع التعرض.
رد فعل دوائي ضار (ADR)* أي حدث ضار يتميز بإمكانية معقولة على الأقل بأن المنتج الطبي قد تسبب في الحدث.
تقييم السببية* العملية التي يتم من خلالها تقييم وتعيين حكم سببي لارتباط ملحوظ بين منتج طبي وحدث ضار، على مستوى إما تقارير السلامة الفردية (ICSRs) أو سلسلة حالات. يمكن أن يعتمد تقييم السببية على حكم الخبراء/التأمل العالمي، أو إرشادات وهيكليات منظمة، أو أساليب احتمالية [31].
دواء يُعرف الدواء عادةً بأنه أي مادة كيميائية تسبب تغييرًا في فسيولوجيا أو نفسية الكائن الحي عند استهلاكها. لتكون متسقة مع مصطلحات اليقظة الدوائية (مثل، مشكلة متعلقة بالدواء، رد فعل دوائي ضار، مجموعة حدث دوائي) اعتمدنا استخدام مصطلح دواء، ولكن هذه الإرشادات صالحة لتحليلات عدم التناسب على أي منتج طبي مستخدم في الوقاية أو التشخيص أو علاج الأمراض (مثل، لقاح، جهاز طبي، علاج جيني، علاج خلوي، مكملات).
مجموعة حدث دوائي المجموعة المحددة من المنتج الطبي(ات) والحدث(ات) ذات الصلة.
تقارير السلامة الفردية (ICSRs)** تنسيق ومحتوى للإبلاغ عن حدث أو عدة أحداث ضارة حدثت في فرد واحد في نقطة زمنية محددة. يتسع ليشمل الأنماط السريرية التي تتضمن أحداث متعددة قد تظهر بشكل متتابع على مر الزمن.
الصندوق 1 معجم المصطلحات
المصطلح التعريف
اليقظة الدوائية* العلم والأنشطة المتعلقة بالكشف، التقييم، الفهم، والوقاية من ADRs أو أي مشكلة متعلقة بالدواء.
تحليل حالة بحالة تحليل كل ICSR يسجل مجموعة حدث دوائي لجمع مزيد من المعلومات المفيدة لتقييم السببية.
إشارة الأمان* معلومات تنشأ من مصدر واحد أو أكثر (بما في ذلك الملاحظات والتجارب)، والتي تشير إلى ارتباط سببي جديد محتمل أو جانب جديد من ارتباط معروف بين المنتج الطبي(ات) والحدث(ات) الضارة. تُعتبر المعلومات كافية لتبرير إجراءات التحقق.
قاعدة بيانات ICSR قاعدة بيانات مراقبة تعتمد على ICSRs المقدمة من عدة أصحاب مصلحة (مقدمي الرعاية الصحية، المستهلكين، وشركات الأدوية) بسبب المبادرة الطوعية أو لأسباب إلزامية).
إشارة الإبلاغ غير المتناسب (SDR)* ارتباط إحصائي بين المنتج الطبي(ات) والحدث(ات) المحددة من خلال أي تحليل عدم تناسب داخل قاعدة بيانات ICSR.
  • التعريفات المعدلة من المجلس للمنظمات الدولية للعلوم الطبية (CIOMS) معجم تراكمي مع التركيز على اليقظة الدوائية (الإصدار 2.1)
    **التعريف المعدل من تعريف وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) لـ ICSR

2 قائمة مراجعة READUS-PV

2.1 تصور وتطوير قائمة المراجعة

اتبعنا التوصيات من شبكة تعزيز جودة وشفافية البحث الصحي (EQUATOR) لتطوير إرشادات الإبلاغ [32]. تم تسجيل البروتوكول في موقع شبكة EQUATOR في 7 مارس 2022، ونشر على موقع مخصص (https://readus-statement.org/).
استنادًا إلى تحليل ببليومتري وأخذًا في الاعتبار الخبرة والأصل الجغرافي، أنشأنا مجموعة متنوعة من الأفراد الدوليين من الجامعات، صناعة الأدوية، والوكالات التنظيمية، مع
خبرة في اليقظة الدوائية، وتحليلات عدم التناسب، وتقييم إشارات الأمان. من بين 70 دعوة تم إرسالها، وافق 34 خبيرًا على المشاركة في المشروع. اتبعنا عملية من ثلاث خطوات لتطوير قائمة المراجعة: (1) استبيان نص مفتوح لتوليد قائمة أولية من العناصر التي يمكن تضمينها في قائمة المراجعة، (2) طريقة دلفي المعدلة لاختيار وإعادة صياغة العناصر المهمة للإبلاغ، و(3) اجتماع توافق نهائي عبر الإنترنت.

2.2 استبيان نص مفتوح

استخدمنا أولاً استبيان نص مفتوح حيث طُلب من المشاركين اقتراح عناصر يعتقدون أنه يجب تضمينها في المقالات التي تبلغ عن نتائج تحليل عدم التناسب. لتوجيه المشاركين في اقتراحاتهم، استخدمنا نفس القسم من قوائم مراجعة STROBE وRECORD-PE (مثل، الخلفية/الهدف/تصميم الدراسة/مصدر البيانات). من بين أعضاء اللجنة، قام 32 مشاركًا بتجميع الاستبيان النص المفتوح. ثم قامت اللجنة التوجيهية (MF، ) بتلخيص التعليقات مع الاحتفاظ بجميع الأفكار الفريدة (بغض النظر عن التكرار) واقترحت قائمة أولية من 97 عنصرًا.

2.2.1 طريقة دلفي

طُلب من أعضاء اللجنة اتخاذ قرار بشأن ما إذا كانوا يعتقدون أن العناصر المقترحة يجب أن تُدرج في إرشادات الإبلاغ READUS-PV، باستخدام طريقة دلفي المعدلة عبر الإنترنت من خلال برنامج Sphinx Online © الإصدار 4.30. استخدمنا خوارزمية منطقية لاختيار العناصر التي سيتم تضمينها في الخطوات التالية (الشكل التوضيحي التكميلي 1، انظر المواد التكميلية الإلكترونية). باختصار، تم تضمين العناصر في قائمة المراجعة إذا وافق أكثر من من المشاركين، دون تعليقات رئيسية على الصياغة أو المفهوم. في حالة وجود تعليقات رئيسية، بغض النظر عن معدل الاتفاق، تم تعديل العناصر واقتراحها للجولة الثانية، حيث تم تقييم الاتفاق على كل من الصياغة وتضمين العنصر في قائمة المراجعة. من بين أعضاء اللجنة، استجاب 33 خبيرًا للجولة 1 و30 للجولة 2 من دلفي. بشكل عام، تم الاحتفاظ بـ 60 توصية لجسم المخطوطة الرئيسي و13 توصية للملخصات من قبل المشاركين بعد طريقة دلفي.

2.2.2 اجتماع توافق عبر الإنترنت

قبل الاجتماع، قامت اللجنة التوجيهية بدمج العناصر ذات الصلة، وتوحيد المصطلحات، ومشاركة النسخة المسودة من قائمة المراجعة مع جميع المشاركين. كما طُلب من جميع المشاركين مراجعة القائمة النهائية للعناصر ومشاركة التعليقات لمناقشتها في الاجتماع النهائي من خلال وثيقة مشتركة عبر الإنترنت. كان هناك 25 مشاركًا من 14 دولة يشاركون في اجتماع التوافق عبر الإنترنت (https://rea-dus-statement.org/). تم اختيار كل عنصر تم اختياره في الجولات السابقة
تم مناقشة طريقة دلفي، ودُعي المشاركون لمشاركة آرائهم حول الاقتراح والتصويت على القرارات النهائية بشأن صياغة العناصر. في هذه الخطوة، تم أخذ التعليقات الطفيفة التي تم جمعها في الجولات السابقة بعين الاعتبار. تم اعتماد القرارات عن طريق التصويت، وتمت مناقشة العناصر مرة أخرى وإعادة صياغتها، إذا لزم الأمر، حتى اتفق على الأقل من المشاركين. اتفق الفريق على 14 عنصرًا لجسم المخطوطة، وأربعة عناصر للملخص.

2.2.3 الأنشطة بعد الاجتماع

بعد اجتماع الإجماع عبر الإنترنت، أعدت اللجنة التوجيهية لـ READUS-PV المسودة الأولى من المخطوطتين: البيان والتفسير والتفصيل. تم مشاركة المخطوطات مع الفريق بالكامل لجولتين من المراجعات.

2.3 استخدام قائمة مراجعة READUS-PV

يمكن تنزيل قوالب قائمة مراجعة READUS-PV لجسم المخطوطة (الجدول 1) والملخص (الجدول 2) من إما المواد التكميلية الإلكترونية (الجداول التكميلية 1 و 2) أو موقع بيان READUS-PV (http://www.readus-statement.org/). نوصي المؤلفين بالإشارة إلى READUS-PV بالفعل عند تصميم الدراسة لتحقيق توثيق أكثر اكتمالاً وشفافية. قد تفرض المجلات والناشرون قيودًا على عدد الكلمات، وهيكل المخطوطة، وعدد الجداول والأشكال المسموح بها. يجب ألا تُعتبر التوصية بوضع المعلومات في أقسام معينة من المخطوطة إلزامية، ولكن يجب تقديم المعلومات ذات الصلة، إن لم تكن في جسم المخطوطة، على الأقل في المواد التكميلية المرجعية بشكل صحيح، والبروتوكولات، و/أو مستودعات البيانات (مثل، Open Science Framework، Dryad، Figshare).

3 المناقشة

تم تصميم إرشادات READUS-PV لتحسين تقارير تحليلات عدم التناسب باستخدام قواعد بيانات ICSR. تعتبر اكتمال ودقة تقارير البحث متطلبات أخلاقية معتمدة من قبل بيانات وتوصيات دولية رائدة [33، 34]. في الواقع، يتيح التقرير الكامل للقراء تقييم ملاءمة الأساليب، وبالتالي صلاحية نتائج البحث. علاوة على ذلك، من خلال تحسين شفافية التقرير، تحمل هذه الإرشادات القدرة على تعزيز قابلية التكرار وإعادة الإنتاج لتحليل عدم التناسب.
لقد أظهرت إرشادات التقرير أنها تحسن من اكتمال وجودة التقرير (انظر المعايير الموحدة لتقارير التجارب [CONSORT] لتقارير التجارب العشوائية المضبوطة) [35، 36]. ومع ذلك،
الجدول 1 قائمة مراجعة READUS-PV
القسم والموضوع رقم العنصر عنصر قائمة المراجعة
العنوان
1أ إذا كانت تحليلات عدم التناسب عنصرًا بارزًا في الدراسة المنشورة، يجب تحديد الدراسة على أنها “تحليل عدم التناسب.” يجب تحديد نوع البيانات واسم قاعدة البيانات (قواعد البيانات) المعنية.
المقدمة
الخلفية 2أ وصف الدواء (الأدوية) واستخدامه، وطبيعة الأحداث السلبية (الأحداث الضارة) قيد الدراسة وتكرارها، والمعرفة الحالية حول مجموعة الدواء-الحدث.
2ب تحديد المبرر لإجراء التحليل، على سبيل المثال، كجزء من اليقظة الدوائية الروتينية، للتحقيق في ملف السلامة العام، أو لتقييم فرضية محددة مسبقًا.
2ج شرح لماذا تعتبر قواعد بيانات تقارير السلامة الفردية وتحليل عدم التناسب مناسبة لسد فجوة المعرفة.
الأهداف 3 حدد الأهداف المحددة، مع تحديد الأحداث السلبية (الأحداث الضارة)، والأدوية، ومجموعة المرجع، بما في ذلك أي فرضية محددة مسبقًا، إذا كان ذلك مناسبًا.
الطرق
تصميم الدراسة 4أ تحديد الدراسة (أي، “تحليل عدم التناسب”) ونوع البيانات المستخدمة (على سبيل المثال، “تقارير السلامة الفردية”).
4ب تقديم مخطط لتصميم الدراسة بالكامل، بما في ذلك التحليلات الأولية والحساسية التي تم إجراؤها، وتصاميم أخرى مثل التحليل حالة بحالة أو مراجعة الأدبيات.
وصف البيانات، الوصول، والمعالجة المسبقة 5أ تحديد اسم قاعدة البيانات (قواعد البيانات)، وصاحب قاعدة البيانات، والتغطية. تحديد نوع/عدد الأدوية المدرجة ضمن قاعدة البيانات والمفردات، والضرائب، أو الأنطولوجيات المستخدمة لترميز الأدوية والأحداث.
5ب تحديد تواريخ الاستخراج ووصف وتبرير جميع الخيارات المستخدمة في معالجة البيانات المسبقة، بما في ذلك أي تحويل أو استبعاد للبيانات، إذا كان ذلك مناسبًا.
تعريف المتغيرات 6أ وصف السكان المدروسين، بما في ذلك أي قيود.
6ب وصف طبيعة ومعنى المتغيرات الرئيسية التي تم تقييمها في العمل.
6ج تحديد وتبرير أي تجميع للأدوية أو الأحداث. بالنسبة للأدوية، تحديد وتبرير ما إذا كانت المكونات النشطة/الأسماء التجارية/الأملاح قد تم اعتبارها و/أو الدور المحدد.
6د وصف أي مصدر بيانات إضافي تم استخدامه، ونوع البيانات، وكيفية تفاعلها مع تقارير السلامة الفردية.
الطرق الإحصائية 7أ تقديم أي تحليل وصفي تم إجراؤه، مع تحديد المتغيرات التي تم التحقيق فيها، والاختبارات الإحصائية، وعتبات الدلالة.
7ب وصف القياس (القياسات) المختارة لتحليل عدم التناسب بما في ذلك أي عتبة مستخدمة لتحديد إشارات التقرير غير المتناسب. شرح سبب هذا الاختيار إذا كان ذلك مناسبًا.
7ج وصف بوضوح أي تحليل حساسية وأي أداة للتحكم في التداخل، بما في ذلك أي قيود، أو تقسيم فرعي، أو تصنيف، أو تعديل، أو تفاعل.
7د تحديد المتغيرات والأساليب المستخدمة في التحليل حالة بحالة، بما في ذلك أي خوارزمية أو معايير مستخدمة لتقييم السببية، إذا تم إجراؤها.
7هـ تحديد أي طرق إحصائية مستخدمة لمصادر البيانات الأخرى.
النتائج
المشاركون 8أ تحديد عدد تقارير السلامة الفردية المدرجة في كل مرحلة، بما في ذلك أسباب الاستبعاد.
8ب تقديم الخصائص الديموغرافية والسريرية الرئيسية للحالات، إذا كان ذلك ممكنًا مقارنةً بالحالات مع أي مجموعة مرجعية مناسبة.
تحليل عدم التناسب 9 تقديم جميع النتائج بما في ذلك فترات الثقة. تقديم أيضًا نتائج تحليلات الحساسية، إذا تم إجراؤها.
التحليل حالة بحالة 10 تقديم التحليل حالة بحالة للمتغيرات الرئيسية. تقديم تقييم السببية، إذا كان ذلك مناسبًا.
المناقشة
النتائج الرئيسية 11 مناقشة النتائج الرئيسية مع الإشارة إلى أهداف الدراسة ووضعها في سياق الأدبيات الحالية والمصادر الأخرى المستشارة. التمييز بوضوح بين ردود الفعل المتوقعة وإشارات السلامة الناشئة.
الصلاحية الخارجية 12أ مناقشة الصلاحية الخارجية للنتائج بالنسبة للسكان العامين.
12ب مناقشة الأهمية المحتملة للنتائج في الممارسة السريرية
12ج اقتراح تصاميم دراسات إضافية إذا كان ذلك مناسبًا
القيود 13 تقديم القيود العامة، مع توضيح أن تحليل عدم التناسب وحده لا يمكن أن يثبت السببية أو يقيس الحدوث، والقيود المحددة، بما في ذلك التداخل والتحيز في التقرير والجهود المبذولة للتخفيف منها.
الجدول 1 (مستمر)
القسم والموضوع رقم العنصر عنصر قائمة المراجعة
الإعلانات
14أ تقديم مصدر التمويل/الرعاية ودور الممولين/الرعاة للدراسة الحالية وأي دراسة أصلية تستند إليها المقالة الحالية.
14ب تحديد بوضوح أي تضارب محتمل في المصالح التجارية والفكرية (على سبيل المثال، الارتباط بأي دواء/حدث تم التحقيق فيه، سواء كان ماليًا، أو إجراء قانونيًا، أو برنامجًا مستخدمًا).
14ج إعلان أي موافقة مؤسسية مطلوبة أو ممنوحة في التحقيق.
14د تضمين بيان حول توفر البيانات، وتوفر الشيفرة (بما في ذلك إصدار البرنامج الإحصائي المستخدم)، وتسجيل البروتوكول.
تقرير READUS-PV لتحليل عدم التناسب للكشف عن إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية
الجدول 2 قائمة مراجعة READUS-PV للملخصات للدراسات المستقلة
القسم والموضوع رقم العنصر عنصر قائمة المراجعة
الخلفية 1أ حدد الهدف/المبرر لإجراء الدراسة.
1ب تحديد الأحداث السلبية (الأحداث الضارة) و/أو الأدوية قيد الدراسة، عند الاقتضاء.
1ج تحديد السكان أو الإعداد المحدد، عند الاقتضاء.
الطرق 2أ تحديد الدراسة كـ “تحليل عدم التناسب” وتحديد نوع البيانات المستخدمة.
2ب تحديد اسم قاعدة البيانات (قواعد البيانات) المستخدمة ونوع الوصول.
2ج تحديد الإطار الزمني والمنطقة الجغرافية، عند الاقتضاء.
2د تحديد قياس عدم التناسب المستخدم وعتبة دلالته الإحصائية.
2هـ تحديد ما إذا كان تم إجراء تحليل حالة بحالة.
النتائج 3 تقرير النتائج الرئيسية بما في ذلك دقتها (على سبيل المثال، فترات الثقة)، مع ملخص قصير للتحليل حالة بحالة.
استنتاج 4أ قم بتقرير الاستنتاجات الرئيسية بوضوح.
4ب اعترف بأن تحليل عدم التناسب هو نهج لتوليد الفرضيات أو تحسينها.
4c حدد الآثار والملاءمة السريرية للنتائج.
تقرير READUS-PV عن تحليل عدم التناسب للكشف عن إشارات سلامة الأدوية باستخدام تقارير السلامة الفردية في اليقظة الدوائية
إن الامتثال لهذه الإرشادات دون المستوى الأمثل حتى في المجلات التي تدعمها بنشاط. لذلك، تم اقتراح استراتيجيات متنوعة لزيادة استخدام إرشادات التقرير، مثل التدريب، والتشجيع والتحقق من الالتزام، وتقديم الملاحظات، أو إشراك الخبراء. علاوة على ذلك، يجب تصور دعم الجمعيات العلمية والشبكات المهنية وإدراجها في مناهج اليقظة الدوائية. لم يتم تقييم معظم هذه الاستراتيجيات بتصاميم قوية، بينما تشير الأدلة المقنعة إلى دور محوري لمشاركة محرري المجلات. لذلك، نشجع محرري المجلات والناشرين على زيادة الوعي بـ READUS-PV، ودعم استخدامه (على سبيل المثال، بالإشارة إليه في قسم “تعليمات المؤلفين” في المجلة)، وننصح المحررين والمراجعين النظر في قوائم التحقق الخاصة بـ READUS-PV. يتم توفير إرشادات لمحرري المجلات لدعم إرشادات READUS-PV على الموقع الإلكتروني. علاوة على ذلك، نوصي المؤلفين بتقديم نموذج التقرير (القابل للتنزيل من https://)
readus-statement.org/) مع تقديمهم، مشيرين إلى المكان الذي يتم فيه الإبلاغ عن المعلومات لكل عنصر.
على الرغم من أن هذه الإرشادات تركز بشكل أساسي على تحليلات عدم التناسب، إلا أن تقارير السلامة الفردية وحدها لا يمكن أن تشكل إشارات سلامة ويجب تقييمها بدلاً من ذلك من خلال تحليل كل حالة على حدة وتفسيرها مع الأدلة من مصادر وطرق بيانات أخرى. العناصر المدرجة في قائمة التحقق قابلة للتطبيق جزئيًا على دراسات الكشف عن الإشارات الأخرى في قواعد بيانات تقارير السلامة الفردية، مثل تحليلات الملاحظات مقابل المتوقعة الأخرى (أي، حيث يتم تعريف العدد المتوقع من تقارير السلامة الفردية باستخدام بيانات وبائية)، أو الأساليب المختلطة مع التحليلات التلوية، أو الدراسات الصيدلانية الوبائية، ولكن يجب استخدامها بالتزامن مع إرشادات الإبلاغ الأخرى عند الاقتضاء.

3.1 القيود

في تطوير إرشادات READUS-PV، قمنا بتشكيل لجنة كبيرة من الخبراء الدوليين في اليقظة الدوائية، وتحليل عدم التناسب، وتقييم السلامة.
تشمل الإشارات باحثين من الجامعات، وصناعة الأدوية، والوكالات التنظيمية. على الرغم من أننا حاولنا نشر دعواتنا للمشاركة على نطاق واسع، قد نكون قد فاتنا أشخاصًا ذوي خبرة في هذا المجال، خاصة في الدول غير الأوروبية، لكننا نأمل أن يشارك المزيد من الخبراء في مراجعة أو توسيع الإرشادات. نحن نعترف بأن التحديثات الدورية والتنقيحات ستكون ضرورية لضمان أن تشمل إرشادات READUS-PV أحدث التطورات في هذا المجال، وقد يتم إعادة مناقشة تضمين العناصر (انظر الجدول التكميلي 3 في المواد التكميلية الإلكترونية للعناصر المستبعدة). نشجع جميع مستخدمي هذه القائمة المرجعية على مشاركة التعليقات والاقتراحات للتحسين من خلال المنصة المخصصة على موقع READUS-PV. أخيرًا، فإن التأثير الفعلي لهذه الإرشادات يستحق دراسات محددة وسيتم تقييمه بعد التنفيذ والنشر ذي الصلة داخل المجتمع العلمي. نظرًا لأن ترجمة قوائم إرشادات التقرير إلى أنظمة تقييم قد أظهرت تباينًا بين دراسات البحث الشامل وسوء الإبلاغ، سيتم تطوير أداة موحدة لتقييم الالتزام بإرشادات READUS-PV.

4 الخاتمة

تم تقديم بيان READUS-PV لفائدة المؤلفين والمحررين والمراجعين الأقران ومستخدمي تحليلات عدم التناسب على قواعد بيانات ICSR. في النهاية، نأمل أن يؤدي اعتماد هذه الإرشادات إلى تقارير وتفسيرات أكثر شفافية واكتمالاً ودقة لتحليلات عدم التناسب، مما يسهل دمج الأدلة من تحليلات عدم التناسب مع الأدلة من مصادر بيانات أخرى وقابلية النقل السريرية الفعلية لاتخاذ قرارات مستندة إلى الأدلة.
معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على مواد إضافية متاحة علىhttps://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9.
شكر وتقدير نود أن نشكر أليكس هلافاتي على مساعدته في تصميم وتحديث الـwww.readus-statement.orgموقع الويب. انضم إميليو ج. سانز إلى اجتماع التوافق وشارك في تحديد العناصر.

الإعلانات

تمويل تمويل الوصول المفتوح المقدم من جامعة ألبا ماتر ستوديوروم بولونيا ضمن اتفاقية CRUI-CARE.
تضارب المصالح جيانماريو كاندوري وكاترينا مانليك هما موظفان بدوام كامل في باير AG. أوليفيا ماهو وأندرو بات هم موظفان بدوام كامل في GSK ويمتلكان أسهم مقيدة في GSK. مانفريد هاوبن كان موظفًا بدوام كامل في فايزر عندما تم إجراء دلفي ويمتلك أسهم/خيارات أسهم في شركات الأدوية التي
قد تقوم بتصنيع/تسويق الأدوية المذكورة في هذه الورقة. يعلن المؤلفون المتبقون عدم وجود تضارب في المصالح يتعلق بهذا البحث.
موافقة الأخلاقيات لقد أكدت لجنة الأخلاقيات البحثية في مستشفى جامعة بوردو أن الدراسة لا تحتاج إلى تقديمها إلى لجنة الأخلاقيات البحثية وفقًا للتشريعات الفرنسية.
الموافقة على المشاركة غير قابلة للتطبيق.
لا ينطبق إذن النشر.
توفر البيانات والمواد تم توفير بيانات إضافية في المواد التكميلية الإلكترونية لهذه الورقة ومقالها المرافق [30].
توفر الشيفرة غير قابل للتطبيق.
تسجيل البروتوكول تم تسجيل الدراسة مسبقًا في سجل EQUATOR، وتم إتاحة البروتوكول فيhttps://readus-state ment.org/.
مساهمات المؤلفين: قام MF وCK وER وFS بتصميم الدراسة وتطوير المنهجية. قام MF بتلخيص جميع الإجابات في كل خطوة. كتب CK المسودة الأصلية. شارك جميع المؤلفين في دلفي وساهموا في تفسير النتائج ومراجعة وتحرير المسودة. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة النهائية.
تنبيه: إن أي آراء أو نتائج أو استنتاجات أو توصيات معبر عنها في هذا المادة هي آراء المؤلفين ولا تعكس بالضرورة وجهات نظر منظماتهم.
الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي النسب-غير التجاري 4.0 الدولية، التي تسمح بأي استخدام غير تجاري، ومشاركة، وتكييف، وتوزيع، واستنساخ في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح إذا ما تم إجراء تغييرات. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمواد. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فسيتعين عليك الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

References

  1. CIOMS-Cumulative-PV-Glossary-v1.0.pdf [Internet]. [cited 2023 Jul 11]. Available from https://cioms.ch/wp-content/ uploads/2021/03/CIOMS-Cumulative-PV-Glossary-v1.0.pdf. Accessed 6 Mar 2024.
  2. Croteau D, Pinnow E, Wu E, Muñoz M, Bulatao I, Dal Pan G. Sources of evidence triggering and supporting safety-related labeling changes: a 10-year longitudinal assessment of 22 new molecular entities approved in 2008 by the US Food and Drug Administration. Drug Saf. 2022;45:169-80.
  3. Insani WN, Pacurariu AC, Mantel-Teeuwisse AK, Gross-Martirosyan L. Characteristics of drugs safety signals that predict
    safety related product information update. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:789-96.
  4. Tau N, Shochat T, Gafter-Gvili A, Tibau A, Amir E, Shepshelovich D. Association between data sources and US Food and Drug Administration drug safety communications. JAMA Intern Med. 2019;179:1590-2.
  5. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature. BMC Med. 2016;14:1-11.
  6. Pham M, Cheng F, Ramachandran K. A Comparison study of algorithms to detect drug-adverse event associations: frequentist, Bayesian, and machine-learning approaches. Drug Saf. 2019;42:743-50.
  7. Faillie J-L. Case-non-case studies: principle, methods, bias and interpretation. Therapie. 2019;74:225-32.
  8. Raschi E, Moretti U, Salvo F, Pariente A, Antonazzo IC, Ponti FD, et al. Evolving roles of spontaneous reporting systems to assess and monitor drug safety. Pharmacovigilance [Internet]. 2018 [cited 2020 Dec 1]; Available from https://www.intec hopen.com/books/pharmacovigilance/evolving-roles-of-spont aneous-reporting-systems-to-assess-and-monitor-drug-safety. Accessed 6 Mar 2024.
  9. Hauben M, Aronson JK. Defining ‘signal’ and its subtypes in pharmacovigilance based on a systematic review of previous definitions. Drug Saf. 2009;32:99-110.
  10. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Clin Pharmacol Ther. 2023;114:745-6.
  11. Bate A, Evans SJW. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18:427-36.
  12. Council for International Organizations of Medical Sciences, editor. Practical aspects of signal detection in pharmacovigilance: report of CIOMS Working Group VIII. Geneva: CIOMS; 2010.
  13. Fusaroli M, Salvo F, Bernardeau C, Idris M, Dolladille C, Pariente A, et al. Mapping strategies to assess and increase the validity of published disproportionality signals: a meta-research study. Drug Saf. 2023;46:857-66. https://doi.org/10.1007/ s40264-023-01329-w.
  14. Farcaş A, Măhălean A, Bulik NB, Leucuta D, Mogoșan C. New safety signals assessed by the pharmacovigilance risk assessment committee at EU level in 2014-2017. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11:1045-51.
  15. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther. 2012;91:1010-21.
  16. Dhodapkar MM, Shi X, Ramachandran R, Chen EM, Wallach JD, Ross JS. Characterization and corroboration of safety signals identified from the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, 2008-19: cross sectional study. BMJ. 2022;379: e071752.
  17. Khouri C, Revol B, Lepelley M, Mouffak A, Bernardeau C, Salvo F, et al. A meta-epidemiological study found lack of transparency and poor reporting of disproportionality analyses for signal detection in pharmacovigilance databases. J Clin Epidemiol. 2021;139:191-8.
  18. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Transparency and robustness of safety signals. BMJ. 2022;379: o2588.
  19. Mouffak A, Lepelley M, Revol B, Bernardeau C, Salvo F, Pariente A, et al. High prevalence of spin was found in pharmacovigilance studies using disproportionality analyses to detect safety signals: a meta-epidemiological study. J Clin Epidemiol. 2021;138:73-9.
  20. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet Lond Engl. 2014;383:267-76.
  21. Boutron I, Ravaud P. Misrepresentation and distortion of research in biomedical literature. Proc Natl Acad Sci. 2018;115:2613-9.
  22. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet Lond Engl. 2009;374:86-9.
  23. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. Ann Intern Med. 2010;152:726-32.
  24. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372: n71.
  25. Langan SM, Schmidt SA, Wing K, Ehrenstein V, Nicholls SG, Filion KB, et al. The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology (RECORD-PE). BMJ. 2018;363: k3532.
  26. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP, et al. The strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-9.
  27. European Medicines Agency. Good pharmacovigilance practices [Internet]. Eur. Med. Agency. 2018 [cited 2021 Dec 6]. Available from https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-autho risation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practices. Accessed 6 Mar 2024.
  28. Wisniewski AFZ, Bate A, Bousquet C, Brueckner A, Candore G, Juhlin K, et al. Good signal detection practices: evidence from IMI PROTECT. Drug Saf. 2016;39:469-90.
  29. Best Practices in Drug and Biological Product Postmarket Safety Surveillance for FDA Staff. Available from https://www.fda.gov/ media/130216/download?attachment. Accessed 6 Mar 2024.
  30. Fusaroli M, Salvo F, Begaud B, AlShammari TM, Bate A, Battini V, et al. The reporting of a disproportionality analysis for drug Safety signal detection using individual case safety reports in pharmacovigilance (READUS-PV): explanation and elaboration. Drug Saf. https://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7.
  31. Bégaud B, Judith KJ. Assessing causality from case reports. In: Strom BL, Kimmel SE, Hennessy S, editors. Textbook of pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: Wiley; 2021. p. 246-56.
  32. Moher D, Schulz KF, Simera I, Altman DG. Guidance for developers of health research reporting guidelines. PLOS Med. 2010;7:e1000217.
  33. Nicholls SG, Langan SM, Benchimol EI, Moher D. Reporting transparency: making the ethical mandate explicit. BMC Med. 2016;14:44.
  34. ICMJE | Recommendations | Browse [Internet]. [cited 2023 Jul 19]. Available from https://www.icmje.org/recommendations/ browse/. Accessed 6 Mar 2024.
  35. Turner L, Shamseer L, Altman DG, Schulz KF, Moher D. Does use of the CONSORT Statement impact the completeness of reporting of randomised controlled trials published in medical journals? A Cochrane review. Syst Rev. 2012;1:60.
  36. Plint AC, Moher D, Morrison A, Schulz K, Altman DG, Hill C, et al. Does the CONSORT checklist improve the quality of reports of randomised controlled trials? A systematic review. Med J Aust. 2006;185:263-7.
  37. Stevens A, Shamseer L, Weinstein E, Yazdi F, Turner L, Thielman J, et al. Relation of completeness of reporting of health research to journals’ endorsement of reporting guidelines: systematic review. BMJ. 2014;348: g3804.
  38. Blanco D, Altman D, Moher D, Boutron I, Kirkham JJ, Cobo E. Scoping review on interventions to improve adherence to reporting guidelines in health research. BMJ Open. 2019;9:e026589.
  39. van Eekeren R, Rolfes L, Koster AS, Magro L, Parthasarathi G, Al Ramimmy H, et al. What future healthcare professionals need to know about pharmacovigilance: introduction of the WHO PV core curriculum for university teaching with focus on clinical aspects. Drug Saf. 2018;41:1003-11.
  40. Pandis N, Shamseer L, Kokich VG, Fleming PS, Moher D. Active implementation strategy of CONSORT adherence by a dental specialty journal improved randomized clinical trial reporting. J Clin Epidemiol. 2014;67:1044-8.
  41. Heus P, Damen JAAG, Pajouheshnia R, Scholten RJPM, Reitsma JB, Collins GS, et al. Uniformity in measuring adherence to reporting guidelines: the example of TRIPOD for assessing completeness of reporting of prediction model studies. BMJ Open. 2019;9: e025611.
  42. Dal Santo T, Rice DB, Amiri LSN, Tasleem A, Li K, Boruff JT, et al. Methods and results of studies on reporting guideline adherence are poorly reported: a meta-research study. J Clin Epidemiol. 2023;159:225-34.

المؤلفون والانتماءات

ميشيل فوسارولي • فرانشيسكو سالفو برنارد بيغو ثامر م. الشمري أندرو بيت فيرا باتيني أندرياس بروكنر جيانماريو كاندوري كارلا كارنوالي سالفاتور كريسا فوللي باولا ماريا كوتroneo تشارلز دولاديلي . ميلو-دانييل دريسي جان-لوك فايلي آدم جولدمان مانفريد هاوبن ماريا تيريزا هيردييرو أوليفيا ماهو . كاترينا مانليك فرانسوا مونتاستروك يوشihيرو نوجوتشي . ج. نيكلاس نورين • روبرتا نوزيدا • إيغو ج. أوناكبويا • أنطوان باريانتي • إليزابيتا بولوتزي مريم سالم دانييل سارتوري نغونغ ت. هـ. ترين ماركو توكوري فلورنس فان هونسيل يوجين فان بويينبروك إيمانويل راش تشارلز خوري (د)

إيمانويل راش
emanuel.raschi@unibo.it
تشارلز خوري
ckhouri@chu-grenoble.fr
فرانشيسكو سالفو
francesco.salvo@u-bordeaux.fr
قسم العلوم الطبية والجراحية، جامعة ألبا ماتر ستوديوروم، جامعة بولونيا، بولونيا، إيطاليا
جامعة بوردو، INSERM، BPH، فريق AHeaD، U1219، 33000 بوردو، فرنسا
3 خدمة الصيدلة الطبية، المركز الاستشفائي الجامعي في بوردو، INSERM، U1219، 33000 بوردو، فرنسا
4 كلية الصيدلة، جامعة المعارف، الرياض، المملكة العربية السعودية
5 السلامة العالمية، GSK، برينتفورد، المملكة المتحدة
قسم وبائيات الأمراض غير السارية، كلية لندن للصحة العامة والطب الاستوائي، لندن، المملكة المتحدة
اليقظة الدوائية والبحث السريري، المركز الدولي لمبيدات الآفات والوقاية من مخاطر الصحة، قسم العلوم الطبية الحيوية والسريرية (DIBIC)، مستشفى ASST فاتيبينفرتيلي-ساكو الجامعي، جامعة الدراسات في ميلانو، ميلانو، إيطاليا
8 نوفارتس، بازل، سويسرا
9 باير إيه جي، الشؤون الطبية واليقظة الدوائية، برلين، ألمانيا
10 قسم الطب، جامعة فيرونا، فيرونا، إيطاليا
11 وحدة علم الأدوية السريرية، مركز اليقظة الدوائية الإقليمي في صقلية، مستشفى جامعة ميسينا، ميسينا، إيطاليا
12 يونيكايين، EA4650 SEILIRM، مركز المستشفى الجامعي في كاين نورماندي، جامعة نورماندي، كاين، فرنسا
13 قسم علم الأدوية، مستشفى جامعة كاين نورماندي، كاين، فرنسا
14 قسم الصيدلة السريرية، مركز جامعة كوت دازور الطبي، نيس، فرنسا
15 معهد ديسبريست لعلم الأوبئة والصحة العامة، قسم الصيدلة الطبية وعلم السموم، إنسيرم، جامعة مونبلييه، مركز اليقظة الدوائية الإقليمي، مستشفى جامعة مونبلييه، مونبلييه، فرنسا
16 قسم الطب الباطني، مركز شيبا الطبي، رامات غان، إسرائيل
17 قسم علم الأوبئة والطب الوقائي، كلية الصحة العامة، كلية ساكلر للطب، جامعة تل أبيب، تل أبيب، إسرائيل
18 فايزر إنك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية
19 قسم الطب العائلي والمجتمعي، كلية الطب في نيويورك، فالهالا، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية
20 قسم العلوم الطبية، معهد IBIMED للطب الحيوي، جامعة أفييرو، 3810-193 أفييرو، البرتغال
21 قسم الصيدلة الطبية والسريرية، مركز اليقظة الدوائية وعلم الأوبئة الدوائية، كلية الطب، مستشفى تولوز الجامعي (CHU)، تولوز، فرنسا
22 CIC 1436، فريق PEPSS (علم الأدوية في مجموعات سكانية ومراكز البيوبنك)، مستشفى جامعة تولوز، تولوز، فرنسا
23 مختبر الصيدلة السريرية، جامعة غيفو للصيدلة، غيفو، اليابان
24 مركز أوبسالا للمراقبة، أوبسالا، السويد
25 معهد العلوم الصيدلانية في جنوب سويسرا، قسم الصيدلة السريرية وعلم السموم، هيئة المستشفيات الكانتونية، لوغانو، سويسرا
26 قسم التعليم المستمر، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة
27 الصحة كندا، أوتاوا، كندا
28 مركز الطب القائم على الأدلة، قسم نوفيلد لعلوم صحة الرعاية الأولية، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة
29 مجموعة أبحاث علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية، قسم الصيدلة، جامعة أوسلو، أوسلو، النرويج
30 مركز توسكانا الإقليمي، وحدة مراقبة ردود الفعل السلبية للأدوية، مستشفى جامعة بيزا، بيزا، إيطاليا
31 مركز اليقظة الدوائية في هولندا لاريب، ‘س-هيرتوغنبوش، هولندا
32 جامعة غرونينغن، معهد غرونينغن للأبحاث في الصيدلة، العلاج الدوائي، علم الأوبئة والاقتصاد، غروينينغن، هولندا
قسم اليقظة الدوائية، جامعة غرونوبل ألب، مستشفى جامعة غرونوبل ألب، غرونوبل، فرنسا
34 UMR 1300-HP2 مختبر، جامعة غرونوبل ألب، INSERM، جامعة غرونوبل ألب، غرونوبل، فرنسا

Journal: Drug Safety, Volume: 47, Issue: 6
DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38713346
Publication Date: 2024-05-07

The Reporting of a Disproportionality Analysis for Drug Safety Signal Detection Using Individual Case Safety Reports in PharmacoVigilance (READUS-PV): Development and Statement

Michele Fusaroli • Francesco Salvo Bernard Begaud Thamir M. AlShammari Andrew Bate Vera Battini Andreas Brueckner Gianmario Candore Carla Carnovale Salvatore Crisafulli Paola Maria Cutroneo Charles Dolladille . Milou-Daniel Drici . Jean-Luc Faillie . Adam Goldman . Manfred Hauben . Maria Teresa Herdeiro . Olivia Mahaux . Katrin Manlik . François Montastruc Yoshihiro Noguchi . G. Niklas Norén . Roberta Noseda . Igho J. Onakpoya . Antoine Pariente . Elisabetta Poluzzi . Myriam Salem . Daniele Sartori . Nhung T. H. Trinh . Marco Tuccori . Florence van Hunsel . Eugène van Puijenbroek . Emanuel Raschi . Charles Khouri (D)

Accepted: 7 March 2024 / Published online: 7 May 2024
© The Author(s) 2024

Abstract

Background and aim Disproportionality analyses using reports of suspected adverse drug reactions are the most commonly used quantitative methods for detecting safety signals in pharmacovigilance. However, their methods and results are generally poorly reported in published articles and existing guidelines do not capture the specific features of disproportionality analyses. We here describe the development of a guideline (REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance [READUS-PV]) for reporting the results of disproportionality analyses in articles and abstracts. Methods We established a group of 34 international experts from universities, the pharmaceutical industry, and regulatory agencies, with expertise in pharmacovigilance, disproportionality analyses, and assessment of safety signals. We followed a three-step process to develop the checklist: (1) an open-text survey to generate a first list of items; (2) an online Delphi method to select and rephrase the most important items; (3) a final online consensus meeting. Results Among the panel members, 33 experts responded to round 1 and 30 to round 2 of the Delphi and 25 participated to the consensus meeting. Overall, 60 recommendations for the main body of the manuscript and 13 recommendations for the abstracts were retained by participants after the Delphi method. After merging of some items together and the online consensus meeting, the READUS-PV guidelines comprise a checklist of 32 recommendations, in 14 items, for the reporting of disproportionality analyses in the main body text and four items, comprising 12 recommendations, for abstracts. Conclusions The READUS-PV guidelines will support authors, editors, peer-reviewers, and users of disproportionality analyses using individual case safety report databases. Adopting these guidelines will lead to more transparent, comprehensive, and accurate reporting and interpretation of disproportionality analyses, facilitating the integration with other sources of evidence.

Please also see the companion article available at https://doi.org/10. .
Extended author information available on the last page of the article

Key Points

Misreported and misinterpreted disproportionality analyses contribute to poor research quality.
The REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance (READUS-PV) guidelines will help researchers to adequately report their study and interpret the results.

1 Introduction

Pharmacovigilance is the science and activities relating to the detection, assessment, understanding, and prevention of adverse drug reactions (ADRs) or any other possible drug-related problems [1]. The main data source for detecting new ADRs after drug marketing approval consists of databases of individual case safety reports (ICSRs) recording suspected ADRs-whether spontaneous or generated within active surveillance activities [2-5]. A range of methods have been developed for mining these databases [6]. Disproportionality analyses are statistical methods that aim at quantifying the association between drug(s) and adverse event(s) comparing the number of observed ICSRs recording both the drug(s) and the event(s) with the number of ICSRs that would be expected in the absence of any association between the drug and the event, based on the underlying drug and event rates within the same ICSR database [7]. These analyses generate a signal of disproportionate reporting (SDR) when the statistic significantly exceeds a predefined threshold , 9]. Because of the lack of exposure data and the unquantified under- and selective reporting, SDRs cannot be interpreted in themselves as conclusive scientific evidence of a causal relationship between a drug and an adverse event . Consistently, a signal of suspected causality [11, 12] should only be presented after the SDR has undergone an initial triage including, whenever possible, a case-bycase assessment of the ICSRs and the contextualization within knowledge already accrued from other sources of evidence (e.g., clinical trials, observational studies, case reports/series, literature, and animal experiments) [3, 4, 13, 14].
Nowadays, disproportionality analyses are increasingly used by multiple stakeholders, including pharmaceutical companies, regulatory agencies, and researchers. Their findings are frequently published in both specialized pharmacology journals and general medical journals [15-18]. However, they are often poorly reported and interpreted [17, 19]. Indeed, over 75% of published disproportionality studies failed to report essential elements needed to understand and reproduce the analyses and results, and more than two thirds of authors overor misinterpreted their findings, notably in the abstract [17, 19]. Poor reporting and interpretation hamper the use and ability to assess research findings and contribute to research waste (i.e., avoidable inappropriate conduct
and dissemination of research) [20-22]. Reporting guidelines, representing a minimum standard of items that should be reported in published articles, have therefore been developed for a range of study designs [23-26]. However, the design of disproportionality analyses has specific features that are not covered by existing reporting guidelines for observational and pharmacoepidemiological studies such as Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) and REporting of studies Conducted using Observational Routinely collected health Data statement for PharmacoEpidemiology (RECORD-PE) [25, 26]. We have therefore developed a guideline specifically tailored to the reporting and interpretation of disproportionality analyses: the REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance (READUS-PV).
The READUS-PV guidelines are intended as a guidance to support the reporting (and the publication) of disproportionality analyses to ensure that readers can easily determine what was planned (i.e., the research question), done (i.e., the methodology used), and found (i.e., the results and drawn conclusions). They should therefore not be considered as a tool to explicitly assess the quality of a published manuscript or the validity of an SDR as a true safety signal, which also requires considering additional methodological aspects. Nonetheless, these guidelines can indirectly improve the quality of research by pointing to items that should be already addressed during study design and reducing the risk of misinterpretation of results. In this regard, these guidelines should be viewed in conjunction with other recommendations on signal detection practices, such as those promoted by pharmacovigilance experts, the Innovative Medicine Initiative Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European ConsorTium (IMI PROTECT) for methodological considerations on disproportionality analyses, and by regulatory agencies for assessment of safety signals [12, 27-29]. The READUSPV statement comprises a checklist of 14 items recommended for reporting disproportionality analyses, and four additional items for the abstract. Box 1 includes a glossary of terms used throughout the READUS-PV statement. This article is simultaneously published with an “explanation and elaboration” article providing additional reporting guidance for each item, along with examples of good reporting [30].
Box 1 Glossary of terms
Term Definition
Adverse event* Any untoward (i.e., noxious and unintended) medical occurrence that develops in an individual exposed to a medicinal product. Possible conditions of exposure include appropriate medical use, medication errors, off-label use, overdose, misuse, abuse, and occupational exposure. The medical occurrence does not necessarily have a causal relationship with the exposure.
Adverse drug reaction (ADR)* Any adverse event characterized by an at least reasonable possibility that the medicinal product has caused the event.
Causality assessment* The process of evaluating and assigning a causal judgment to an observed association between a medicinal product and an adverse event, at the level of either individual ICSRs or case series. Causality assessment can rely on expert judgment/ global introspection, structured guidelines and algorithms, or probabilistic approaches [31].
Drug A drug is usually defined as any chemical substance that causes a change in an organism’s physiology or psychology when consumed. To be consistent with pharmacovigilance terminology (e.g., drug-related problem, adverse drug reaction, drug-event combination) we adopted the use of the term drug, but these guidelines are valid for disproportionality analyses on any medicinal product used in the prevention, diagnosis, or cure of diseases (e.g., vaccine, medical device, gene therapy, cell therapy, supplements).
Drug-event combination The specific combination of medicinal product(s) and event(s) of interest.
Individual case safety reports (ICSRs)** Format and content for the reporting of one or several adverse events occurred in a single individual at a specific point of time. It accommodates clinical phenotypes involving multiple events that may manifest sequentially over time.
Box 1 Glossary of terms
Term Definition
Pharmacovigilance* The science and activities relating to the detection, assessment, understanding, and prevention of ADRs or any other drug-related problem.
Case-by-case analysis Analysis of each ICSR recording the drug-event combination to collect further information useful for the causality assessment.
Safety signal* Information that arises from one or multiple sources (including observations and experiments), which suggests a new potentially causal association or a new aspect of a known association between medicinal product(s) and adverse event(s). The information is judged to be sufficient to justify verificatory actions.
ICSR database A surveillance database that relies on ICSRs submitted by multiple stakeholders (healthcare providers, consumers, and pharmaceutical companies) because of spontaneous initiative or mandatory reasons).
Signal of disproportionate reporting (SDR)* A statistical association between medicinal product(s) and event(s) identified by any disproportionality analysis within an ICSR database.
  • Definitions adapted from the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) cumulative glossary with a focus on pharmacovigilance (version 2.1)
    **Definition adapted from the European Medicines Agency (EMA) definition of ICSR

2 The READUS-PV Checklist

2.1 Conception and Development of the Checklist

We followed the recommendations by the Enhancing the QUality And Transparency Of health Research (EQUATOR) Network for the development of reporting guidelines [32]. The protocol was registered with the EQUATOR Network website on March 7, 2022, and published on a dedicated website (https://readus-statement.org/).
Based on a bibliometric analysis and taking into account expertise and geographical provenance, we established a diverse group of international individuals from universities, the pharmaceutical industry, and regulatory agencies, with
expertise in pharmacovigilance, disproportionality analyses, and assessment of safety signals. Of the 70 invitations sent out, 34 experts agreed to take part in the project. We followed a three-step process to develop the checklist: (1) an open-text survey to generate a first list of items to be potentially included in the checklist, (2) a modified Delphi method to select and rephrase items important for the reporting, and (3) a final online consensus meeting.

2.2 Open-Text Survey

We first used an open-text survey in which the participants were asked to suggest items that they thought should be included in articles reporting disproportionality analysis results. To guide participants in their suggestions, we used the same subsection of the STROBE and RECORD-PE checklists (e.g., background/objective/study design/data source). Among the panel members, 32 participants compiled the open-text survey. The steering committee (MF, ) then summarized the comments retaining all unique ideas (regardless of frequency) and proposed an initial list of 97 items.

2.2.1 The Delphi Method

Panel members were asked to decide whether they believed the proposed items should be included in the READUS-PV reporting guideline, using an online modified Delphi method through Sphinx Online © software version 4.30. We used a logical algorithm to select items to be included in the following steps (Supplementary Figure 1, see the electronic supplementary material). Briefly, items were included in the checklist if more than of participants agreed, with no major comments on wording or concept. In the case of major comments, independently of the agreement rate, items were modified and proposed to the second round, in which the agreement on both the phrasing and the inclusion of the item in the checklist were assessed. Among the panel members, 33 experts responded to round 1 and 30 to round 2 of the Delphi. Overall, 60 recommendations for the main body of the manuscript and 13 recommendations for the abstracts were retained by participants after the Delphi method.

2.2.2 Online Consensus Meeting

Before the meeting, the steering committee merged related items, harmonized terminologies, and shared with all participants the draft version of the checklist. All participants were also asked to review the final list of items and share comments to be discussed in the final meeting through a shared online document. There were 25 attendees from 14 countries participating in the online consensus meeting (https://rea-dus-statement.org/). Each item selected in previous rounds
of the Delphi method was discussed, and participants were invited to share their views on the proposal and vote for final decisions about wording of items. In this step, minor comments collected in previous rounds were considered. Decisions were adopted by vote, and items were rediscussed and rephrased, if necessary, until at least of participants agreed. The panel agreed on 14 items for manuscript body, and four items for the abstract.

2.2.3 Post-Meeting Activities

Following the online consensus meeting, the steering committee of READUS-PV prepared the first draft of the two manuscripts: the statement and the explanation and elaboration. The manuscripts were shared with the entire panel for two rounds of revisions.

2.3 Using the READUS-PV Checklist

The READUS-PV checklist templates for the manuscript body (Table 1) and the abstract (Table 2) can be downloaded from either the electronic supplementary material (Supplementary Tables 1 and 2) or the READUS-PV statement website (http://www.readus-statement.org/). We recommend authors refer to READUS-PV already when designing the study to achieve a more complete and transparent documentation. Journals and publishers may impose restriction on word count, manuscript structure, and number of tables and figures allowed. The recommendation for placing information in specific manuscript sections should not be viewed as mandatory, but relevant information should still be presented, if not in the manuscript body, at least in properly referenced supplementary materials, protocols, and/ or data repositories (e.g., Open Science Framework, Dryad, Figshare).

3 Discussion

The READUS-PV guidelines were designed to improve the reporting of disproportionality analyses using ICSR databases. The completeness and accuracy of research reporting are ethical requirements endorsed by leading international statements and recommendations [33, 34]. Indeed, complete reporting enables readers to assess the appropriateness of methods, and thus the validity of research results. Moreover, improving the transparency of the reporting, these guidelines bear the potential to enhance the reproducibility and replicability of disproportionality analysis.
Reporting guidelines have been shown to improve the completeness and quality of reporting (cf. Consolidated Standards of Reporting Trials [CONSORT] for the reporting of randomized controlled trials) [35, 36]. However,
Table 1 The READUS-PV checklist
Section and topic Item # Checklist item
Title
1a If disproportionality analyses are a prominent component of the published study, the study should be identified as a “disproportionality analysis.” The type of data and name of the database(s) should be specified.
Introduction
Background 2a Describe the drug(s) and its utilization, the nature of the adverse event(s) under study and its frequency, and the existing knowledge on the drug-event combination.
2b Specify the rationale for performing the analysis, e.g., as part of routine pharmacovigilance, to investigate an overall safety profile, or to assess a pre-specified hypothesis.
2c Explain why individual case safety report databases and disproportionality analysis are suitable to fill the knowledge gap.
Objectives 3 State specific objectives, identifying the adverse event(s), the drug(s), and the reference group, including any pre-specified hypothesis, if applicable.
Methods
Study design 4a Identify the study (i.e., “disproportionality analysis”) and the type of data used (e.g., “individual case safety reports”).
4b Provide an outline of the entire study design, including primary and sensitivity analyses performed, and other designs such as case-by-case analysis or literature review.
Data description, access, and pre-processing 5a Specify the name of the database(s), the database(s) custodian, and the coverage. Specify the type/number of drugs included within the database and the thesaurus, taxonomies, or ontologies used for coding drugs and events.
5b Specify the extraction dates and describe and justify all choices used for data pre-processing, including any data transformation or exclusion, if appropriate.
Variables definition 6a Describe the study population, including any restriction.
6b Describe the nature and the meaning of key variables assessed in the work.
6c Specify and justify any grouping of drugs or events. For drugs, specify and justify whether active ingredients/trade names/salts were considered and/or the selected role.
6d Describe any additional data source used, the type of data, and how they interact with individual case safety reports.
Statistical methods 7a Present any descriptive analysis performed, specifying variables investigated, statistical tests, and significance thresholds.
7b Describe the measure(s) selected for the disproportionality analysis including any threshold used to identify signals of disproportionate reporting. Explain the reason for this choice if applicable.
7c Clearly describe any sensitivity analysis and any tool to control confounding, including any restriction, subgroup, stratification, adjustment, or interaction.
7d Specify the variables and methods used for the case-by-case analysis, including any algorithm or criteria used to assess causality, if performed.
7e Specify any statistical methods used for other data sources.
Results
Participants 8a Specify the number of individual case safety reports included at each stage, including reasons for exclusion.
8b Provide key demographic and clinical characteristics of cases, if possible comparing cases with any appropriate reference group.
Disproportionality analysis 9 Present all results including confidence intervals. Present also results of sensitivity analyses, if performed.
Case-by-case analysis 10 Present the case-by-case analysis of key variables. Present the causality assessment, if applicable.
Discussion
Key results 11 Discuss key results with reference to study objectives and contextualize them within the current literature and other consulted sources. Clearly discriminate between expected reactions and emerging safety signals.
External validity 12a Discuss the external validity of the results to the general population.
12b Discuss the potential relevance of results in clinical practice
12c Propose further study designs if applicable
Limitations 13 Present general limitations, making clear that disproportionality analysis alone cannot prove causation or measure incidence, and specific limitations, including confounding and reporting bias and efforts to mitigate them.
Table 1 (continued)
Section and topic Item # Checklist item
Declarations
14a Provide the source of funding/sponsorship and the role of the funders/sponsors for the present study and for any original study on which the present article is based.
14b Clearly identify potential commercial and intellectual conflicts of interest (e.g., link to any drug/event investigated, whether financial, legal action, or software used).
14c Declare any institutional approval needed or granted in the investigation.
14d Include a statement on data availability, code availability (including the version of the statistical software used), and protocol registration.
READUS-PV REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance
Table 2 The READUS-PV checklist for abstracts for standalone studies
Section and topic Item # Checklist item
Background 1a State the aim/rationale for performing the study.
1b Specify the adverse event(s) and/or the drug(s) under study, when applicable.
1c Specify the specific population or setting, when applicable.
Methods 2a Identify the study as a “disproportionality analysis” and specify the type of data used.
2b Specify the name of the database(s) used and the type of access.
2c Specify the timeframe and geographical region, when applicable.
2 d Specify the disproportionality measure(s) used and their statistical significance threshold(s).
2e Specify if a case-by-case analysis is performed.
Results 3 Report main findings including their precision (e.g., confidence intervals), together with a short summary of the case-by-case analysis.
Conclusion 4a Clearly report key conclusions.
4b Acknowledge that the disproportionality analysis is a hypothesis generating or refinement approach.
4c State the implications and clinical relevance of the findings.
READUS-PV REporting of A Disproportionality analysis for drUg Safety signal detection using individual case safety reports in PharmacoVigilance
compliance with these guidelines is suboptimal even in journals that actively endorse them [37]. Various strategies to increase the use of reporting guidelines have therefore been proposed, e.g., training, encouraging and checking adherence, providing feedback, or involving experts [38]. Moreover, endorsement by scientific societies and professional networks and inclusion in pharmacovigilance curricula should be envisioned [39]. Most of these strategies have not been evaluated by robust designs, while convincing evidence suggests a pivotal role for the involvement of journal editors [32, 38, 40]. We therefore encourage journal editors and publishers to raise awareness of READUS-PV, endorse its use (for example, by referring to it in the “Instructions for authors” section of the journal), and advise editors and peer reviewers to consider the READUS-PV checklists. Guidance for journal editors for endorsing READUS-PV guidelines is provided on the website. Moreover, we recommend authors submit the reporting template (downloadable from https://
readus-statement.org/) along with their submission, indicating where information for each item is reported.
Although these guidelines primarily focus on disproportionality analyses, SDRs alone cannot constitute safety signals and should instead be assessed through a case-by-case analysis and contextualized with evidence from other data sources and methods [13]. The checklist items are partly applicable to other signal detection studies on ICSR databases, such as other observed-to-expected analyses (i.e., where the expected number of ICSRs is defined using epidemiological data), mixed approaches with meta-analyses, or pharmacoepidemiologic studies, but should be used in concomitance with other reporting guidelines when appropriate.

3.1 Limitations

In developing the READUS-PV guidelines, we have set up a large panel of international experts in pharmacovigilance, disproportionality analysis, and assessment of safety
signals, including researchers from universities, the pharmaceutical industry, and regulatory agencies. Although we have tried to widely spread our invitations to participate, we may have missed out on people with expertise in the field, particularly in non-European countries, but we hope that more experts will be involved in revising or extending the guidelines. We acknowledge that periodic updates and refinements will be necessary to ensure the READUS-PV guidelines encompass the latest advancements in the field, and item inclusion may be rediscussed (see Supplementary Table 3 in the electronic supplementary material for excluded items). We encourage all users of this checklist to share comments and suggestions for improvement through the dedicated platform in the READUS-PV website. Finally, the actual impact of these guidelines deserves specific studies and will be assessed after relevant implementation and dissemination within the scientific community. Given translation of reporting guideline checklists to scoring systems has been shown to be heterogenous among meta-research studies and poorly reported, the development of a uniform adherence-scoring tool to evaluate adherence to READUS-PV guidelines will be developed [41, 42].

4 Conclusion

The READUS-PV statement is provided to benefit authors, editors, peer-reviewers, and users of disproportionality analyses on ICSR databases. Ultimately, we hope that the uptake of these guidelines will lead to more transparent, complete, and accurate reporting and interpretation of disproportionality analyses, thus facilitating integration of evidence from disproportionality analyses with evidence from other data sources and actual clinical transferability for evidence-based decision-making.
Supplementary Information The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1007/s40264-024-01421-9.
Acknowledgement We would like to thank Alex Hlavaty for his help in designing and updating the www.readus-statement.org website. Emilio J. Sanz joined the consensus meeting and participated in the definition of the items.

Declarations

Funding Open access funding provided by Alma Mater Studiorum Università di Bologna within the CRUI-CARE Agreement.
Conflict of Interest Gianmario Candore and Katrin Manlik are fulltime employees at Bayer AG. Olivia Mahaux and Andrew Bate are full-time employees at GSK and own GSK restricted shares. Manfred Hauben was a full-time employee at Pfizer when the Delphi was conducted and owns stock/stock options in pharmaceutical companies that
may manufacture/market drugs mentioned in this paper. The remaining authors declare no conflict of interest specific for this research.
Ethics Approval The Research Ethics Committee of the University Hospital of Bordeaux have certified that the study does not need to be submitted to a Research Ethics Committee according to French regulations.
Consent to Participate Not applicable.
Consent for Publication Not applicable.
Availability of Data and Material Additional data have been made available in the electronic supplementary material of the present paper and its companion article [30].
Code Availability Not applicable.
Protocol Registration The study was preregistered on the EQUATOR registry, and the protocol was made available at https://readus-state ment.org/.
Author Contributions MF, CK, ER, and FS conceptualized and designed the study and developed the methodology. MF synthetized all answers at each step. CK wrote the original draft. All the authors participated in the Delphi and contributed to the interpretation of results and to the review and editing of the draft. All the authors read and approved the final version.
Disclaimer Any opinions, findings, conclusions, or recommendations expressed in this material are those of the authors and do not necessarily reflect the views of their organizations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attri-bution-NonCommercial 4.0 International License, which permits any non-commercial use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

References

  1. CIOMS-Cumulative-PV-Glossary-v1.0.pdf [Internet]. [cited 2023 Jul 11]. Available from https://cioms.ch/wp-content/ uploads/2021/03/CIOMS-Cumulative-PV-Glossary-v1.0.pdf. Accessed 6 Mar 2024.
  2. Croteau D, Pinnow E, Wu E, Muñoz M, Bulatao I, Dal Pan G. Sources of evidence triggering and supporting safety-related labeling changes: a 10-year longitudinal assessment of 22 new molecular entities approved in 2008 by the US Food and Drug Administration. Drug Saf. 2022;45:169-80.
  3. Insani WN, Pacurariu AC, Mantel-Teeuwisse AK, Gross-Martirosyan L. Characteristics of drugs safety signals that predict
    safety related product information update. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:789-96.
  4. Tau N, Shochat T, Gafter-Gvili A, Tibau A, Amir E, Shepshelovich D. Association between data sources and US Food and Drug Administration drug safety communications. JAMA Intern Med. 2019;179:1590-2.
  5. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature. BMC Med. 2016;14:1-11.
  6. Pham M, Cheng F, Ramachandran K. A Comparison study of algorithms to detect drug-adverse event associations: frequentist, Bayesian, and machine-learning approaches. Drug Saf. 2019;42:743-50.
  7. Faillie J-L. Case-non-case studies: principle, methods, bias and interpretation. Therapie. 2019;74:225-32.
  8. Raschi E, Moretti U, Salvo F, Pariente A, Antonazzo IC, Ponti FD, et al. Evolving roles of spontaneous reporting systems to assess and monitor drug safety. Pharmacovigilance [Internet]. 2018 [cited 2020 Dec 1]; Available from https://www.intec hopen.com/books/pharmacovigilance/evolving-roles-of-spont aneous-reporting-systems-to-assess-and-monitor-drug-safety. Accessed 6 Mar 2024.
  9. Hauben M, Aronson JK. Defining ‘signal’ and its subtypes in pharmacovigilance based on a systematic review of previous definitions. Drug Saf. 2009;32:99-110.
  10. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Interpretation of pharmacovigilance disproportionality analyses. Clin Pharmacol Ther. 2023;114:745-6.
  11. Bate A, Evans SJW. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18:427-36.
  12. Council for International Organizations of Medical Sciences, editor. Practical aspects of signal detection in pharmacovigilance: report of CIOMS Working Group VIII. Geneva: CIOMS; 2010.
  13. Fusaroli M, Salvo F, Bernardeau C, Idris M, Dolladille C, Pariente A, et al. Mapping strategies to assess and increase the validity of published disproportionality signals: a meta-research study. Drug Saf. 2023;46:857-66. https://doi.org/10.1007/ s40264-023-01329-w.
  14. Farcaş A, Măhălean A, Bulik NB, Leucuta D, Mogoșan C. New safety signals assessed by the pharmacovigilance risk assessment committee at EU level in 2014-2017. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11:1045-51.
  15. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther. 2012;91:1010-21.
  16. Dhodapkar MM, Shi X, Ramachandran R, Chen EM, Wallach JD, Ross JS. Characterization and corroboration of safety signals identified from the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, 2008-19: cross sectional study. BMJ. 2022;379: e071752.
  17. Khouri C, Revol B, Lepelley M, Mouffak A, Bernardeau C, Salvo F, et al. A meta-epidemiological study found lack of transparency and poor reporting of disproportionality analyses for signal detection in pharmacovigilance databases. J Clin Epidemiol. 2021;139:191-8.
  18. Khouri C, Fusaroli M, Salvo F, Raschi E. Transparency and robustness of safety signals. BMJ. 2022;379: o2588.
  19. Mouffak A, Lepelley M, Revol B, Bernardeau C, Salvo F, Pariente A, et al. High prevalence of spin was found in pharmacovigilance studies using disproportionality analyses to detect safety signals: a meta-epidemiological study. J Clin Epidemiol. 2021;138:73-9.
  20. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet Lond Engl. 2014;383:267-76.
  21. Boutron I, Ravaud P. Misrepresentation and distortion of research in biomedical literature. Proc Natl Acad Sci. 2018;115:2613-9.
  22. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet Lond Engl. 2009;374:86-9.
  23. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. Ann Intern Med. 2010;152:726-32.
  24. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372: n71.
  25. Langan SM, Schmidt SA, Wing K, Ehrenstein V, Nicholls SG, Filion KB, et al. The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology (RECORD-PE). BMJ. 2018;363: k3532.
  26. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP, et al. The strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-9.
  27. European Medicines Agency. Good pharmacovigilance practices [Internet]. Eur. Med. Agency. 2018 [cited 2021 Dec 6]. Available from https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-autho risation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practices. Accessed 6 Mar 2024.
  28. Wisniewski AFZ, Bate A, Bousquet C, Brueckner A, Candore G, Juhlin K, et al. Good signal detection practices: evidence from IMI PROTECT. Drug Saf. 2016;39:469-90.
  29. Best Practices in Drug and Biological Product Postmarket Safety Surveillance for FDA Staff. Available from https://www.fda.gov/ media/130216/download?attachment. Accessed 6 Mar 2024.
  30. Fusaroli M, Salvo F, Begaud B, AlShammari TM, Bate A, Battini V, et al. The reporting of a disproportionality analysis for drug Safety signal detection using individual case safety reports in pharmacovigilance (READUS-PV): explanation and elaboration. Drug Saf. https://doi.org/10.1007/s40264-024-01423-7.
  31. Bégaud B, Judith KJ. Assessing causality from case reports. In: Strom BL, Kimmel SE, Hennessy S, editors. Textbook of pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: Wiley; 2021. p. 246-56.
  32. Moher D, Schulz KF, Simera I, Altman DG. Guidance for developers of health research reporting guidelines. PLOS Med. 2010;7:e1000217.
  33. Nicholls SG, Langan SM, Benchimol EI, Moher D. Reporting transparency: making the ethical mandate explicit. BMC Med. 2016;14:44.
  34. ICMJE | Recommendations | Browse [Internet]. [cited 2023 Jul 19]. Available from https://www.icmje.org/recommendations/ browse/. Accessed 6 Mar 2024.
  35. Turner L, Shamseer L, Altman DG, Schulz KF, Moher D. Does use of the CONSORT Statement impact the completeness of reporting of randomised controlled trials published in medical journals? A Cochrane review. Syst Rev. 2012;1:60.
  36. Plint AC, Moher D, Morrison A, Schulz K, Altman DG, Hill C, et al. Does the CONSORT checklist improve the quality of reports of randomised controlled trials? A systematic review. Med J Aust. 2006;185:263-7.
  37. Stevens A, Shamseer L, Weinstein E, Yazdi F, Turner L, Thielman J, et al. Relation of completeness of reporting of health research to journals’ endorsement of reporting guidelines: systematic review. BMJ. 2014;348: g3804.
  38. Blanco D, Altman D, Moher D, Boutron I, Kirkham JJ, Cobo E. Scoping review on interventions to improve adherence to reporting guidelines in health research. BMJ Open. 2019;9:e026589.
  39. van Eekeren R, Rolfes L, Koster AS, Magro L, Parthasarathi G, Al Ramimmy H, et al. What future healthcare professionals need to know about pharmacovigilance: introduction of the WHO PV core curriculum for university teaching with focus on clinical aspects. Drug Saf. 2018;41:1003-11.
  40. Pandis N, Shamseer L, Kokich VG, Fleming PS, Moher D. Active implementation strategy of CONSORT adherence by a dental specialty journal improved randomized clinical trial reporting. J Clin Epidemiol. 2014;67:1044-8.
  41. Heus P, Damen JAAG, Pajouheshnia R, Scholten RJPM, Reitsma JB, Collins GS, et al. Uniformity in measuring adherence to reporting guidelines: the example of TRIPOD for assessing completeness of reporting of prediction model studies. BMJ Open. 2019;9: e025611.
  42. Dal Santo T, Rice DB, Amiri LSN, Tasleem A, Li K, Boruff JT, et al. Methods and results of studies on reporting guideline adherence are poorly reported: a meta-research study. J Clin Epidemiol. 2023;159:225-34.

Authors and Affiliations

Michele Fusaroli • Francesco Salvo Bernard Begaud Thamir M. AlShammari Andrew Bate Vera Battini Andreas Brueckner Gianmario Candore Carla Carnovale Salvatore Crisafulli Paola Maria Cutroneo Charles Dolladille . Milou-Daniel Drici . Jean-Luc Faillie . Adam Goldman . Manfred Hauben . Maria Teresa Herdeiro . Olivia Mahaux . Katrin Manlik . François Montastruc Yoshihiro Noguchi . G. Niklas Norén • Roberta Noseda • Igho J. Onakpoya • Antoine Pariente • Elisabetta Poluzzi • Myriam Salem . Daniele Sartori . Nhung T. H. Trinh . Marco Tuccori . Florence van Hunsel . Eugène van Puijenbroek . Emanuel Raschi . Charles Khouri (D)

Emanuel Raschi
emanuel.raschi@unibo.it
Charles Khouri
ckhouri@chu-grenoble.fr
Francesco Salvo
francesco.salvo@u-bordeaux.fr
Department of Medical and Surgical Sciences, Alma Mater Studiorum, University of Bologna, Bologna, Italy
Université de Bordeaux, INSERM, BPH, Team AHeaD, U1219, 33000 Bordeaux, France
3 Service de Pharmacologie Médicale, CHU de Bordeaux, INSERM, U1219, 33000 Bordeaux, France
4 College of Pharmacy, Almaarefa University, Riyadh, Saudi Arabia
5 Global Safety, GSK, Brentford, UK
Department of Non-Communicable Epidemiology, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK
Pharmacovigilance and Clinical Research, International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Department of Biomedical and Clinical Sciences (DIBIC), ASST Fatebenefratelli-Sacco University Hospital, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy
8 Novartis, Basel, Switzerland
9 Bayer AG, Medical Affairs and Pharmacovigilance, Berlin, Germany
10 Department of Medicine, University of Verona, Verona, Italy
11 Unit of Clinical Pharmacology, Sicily Pharmacovigilance Regional Centre, University Hospital of Messina, Messina, Italy
12 UNICAEN, EA4650 SEILIRM, CHU de Caen Normandie, Normandie University, Caen, France
13 Department of Pharmacology, CHU de Caen Normandie, Caen, France
14 Department of Clinical Pharmacology, Université Côte d’Azur Medical Center, Nice, France
15 Desbrest Institute of Epidemiology and Public Health, Department of Medical Pharmacology and Toxicology, INSERM, Univ Montpellier, Regional Pharmacovigilance Centre, CHU Montpellier, Montpellier, France
16 Department of Internal Medicine, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israel
17 Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School of Public Health, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
18 Pfizer Inc., New York, USA
19 Department of Family and CommunityMedicine, New York Medical College, Valhalla, New York, USA
20 Department of Medical Sciences, IBIMED-Institute of Biomedicine, University of Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal
21 Department of Medical and Clinical Pharmacology, Centre of PharmacoVigilance and Pharmacoepidemiology, Faculty of Medicine, Toulouse University Hospital (CHU), Toulouse, France
22 CIC 1436, Team PEPSS (Pharmacologie En Population cohorteS et biobanqueS), Toulouse University Hospital, Toulouse, France
23 Laboratory of Clinical Pharmacy, Gifu Pharmaceutical University, Gifu, Japan
24 Uppsala Monitoring Centre, Uppsala, Sweden
25 Institute of Pharmacological Sciences of Southern Switzerland, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland
26 Department for Continuing Education, University of Oxford, Oxford, UK
27 Health Canada, Ottawa, Canada
28 Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford, Oxford, UK
29 PharmacoEpidemiology and Drug Safety Research Group, Department of Pharmacy, University of Oslo, Oslo, Norway
30 Tuscany Regional Centre, Unit of Adverse Drug Reaction Monitoring, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy
31 Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, ‘s-Hertogenbosch, the Netherlands
32 University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, PharmacoTherapy, Epidemiology and Economics, Groningen, the Netherlands
33 Pharmacovigilance Department, Univ. Grenoble Alpes, Grenoble Alpes University Hospital, Grenoble, France
34 UMR 1300-HP2 Laboratory, Univ. Grenoble Alpes, INSERM, Grenoble Alpes University, Grenoble, France