DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1722463
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601636
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Li Ma وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تلعب الميتوكوندريا دورًا حاسمًا في تنظيم الأيض الخلوي والاستجابات المناعية، ويُعترف بشكل متزايد بأن خللها هو عامل مهم في المضاعفات الأيضية والالتهابات المزمنة المرتبطة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). يسلط هذا البحث الضوء على أن كل من عدوى HIV/SIV وART يمكن أن تضر بسلامة الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA)، مما يؤدي إلى ضعف الفسفرة التأكسدية، وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتغير الديناميات الميتوكوندرية. تسهم هذه التغيرات في فشل الطاقة الحيوية لخلايا المناعة وإرهاق خلايا T، بينما يؤدي الإفراج السيتوزولي عن mtDNA إلى تنشيط مسارات المناعة الفطرية مثل cGAS-STING وNLRP3، مما ي perpetuates الالتهاب المزمن. من الجدير بالذكر أن بعض أدوية ART، وخاصة مثبطات النسخ العكسي النوكلوسيدية، تزيد من تلف mtDNA، مما يؤدي إلى سموم مثل داء الشحوم وشيخوخة متسارعة.
تشير النتائج إلى أن تلف mtDNA هو محور دورة ذاتية الاستمرار تربط بين عدوى HIV، وسمية ART، والخلل الأيضي المناعي المزمن. قد يكون مراقبة عدد نسخ mtDNA وحمل الطفرات بمثابة علامات حيوية قيمة لتقييم استعادة المناعة والمضاعفات المرتبطة بالعلاج. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الديناميات المكانية الزمنية لتلف mtDNA في أنواع خلايا المناعة المحددة، والدور السببي لـ mtDNA في الالتهاب والإرهاق، وفعالية التدخلات الحامية للميتوكندريا. في النهاية، يمكن أن يؤدي الفهم الشامل لصحة الميتوكوندريا إلى تحويل أهداف علاج HIV لتشمل ليس فقط قمع الفيروس ولكن أيضًا استعادة الصحة الأيضية والمناعية، مما يحسن نوعية الحياة للأفراد الذين يعيشون مع HIV.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التقدمات الكبيرة في إدارة فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) من خلال العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART)، الذي نجح في قمع تكاثر الفيروس واستعادة متوسط العمر المتوقع القريب من الطبيعي للأشخاص الذين يعيشون مع HIV (PLWH). ومع ذلك، أدت هذه النجاحات إلى تحديات جديدة، لا سيما زيادة حدوث الأمراض المصاحبة المرتبطة بالعمر بين PLWH، مثل الأمراض القلبية الوعائية، ومتلازمة الأيض، والاضطرابات العصبية المعرفية. تُعزى هذه القضايا إلى حالة مستمرة من تنشيط المناعة المزمن والالتهاب، وغالبًا ما يُشار إليها باسم “التهاب الشيخوخة”، والتي تتأثر بعوامل مختلفة، بما في ذلك الأيض المناعي – التفاعل بين المسارات الأيضية ووظيفة خلايا المناعة.
محور النقاش هو دور الميتوكوندريا، التي تعتبر حاسمة لإنتاج الطاقة والعمليات الخلوية المختلفة، بما في ذلك الاستجابات المناعية. تحتوي الميتوكوندريا على جينوم دائري خاص بها (mtDNA)، وهو ضروري لنظام الفسفرة التأكسدية (OXPHOS). ومع ذلك، فإن mtDNA عرضة للتلف الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وبعض أدوية ART، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا. يمكن أن يؤدي هذا الخلل إلى أزمة طاقة حيوية في خلايا المناعة، مما يدفعها نحو الأيض الجلايكولي غير الفعال، مما يعيق وظائفها، ويعزز الموت الخلوي المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تطلق الميتوكوندريا التالفة mtDNA إلى السيتوبلازم، مما ينشط المسارات الالتهابية التي تسهم في الالتهاب المزمن في PLWH. تهدف المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية حول تلف mtDNA كعامل ميكانيكي للمضاعفات الأيضية المناعية في عدوى HIV واستكشاف إمكانيته كهدف علاجي لتحسين نتائج الصحة لـ PLWH.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للميتوكوندريا في الأيض الخلوي ووظيفة المناعة، لا سيما في سياق عدوى HIV/SIV. تمتلك الميتوكوندريا جينومًا فريدًا يشفر بروتينات أساسية للفسفرة التأكسدية (OXPHOS) وتعتمد بشكل كبير على الحمض النووي النووي لمعظم بروتينات الميتوكوندريا. يبرز هذا التحكم الجيني المزدوج أهمية التنسيق بين الوظائف النووية والميتوكوندرية للحفاظ على توازن الخلايا. تعتبر الميتوكوندريا ليست فقط محورية لإنتاج ATP ولكن أيضًا لعمليات حيوية متنوعة ومسارات إشارات تؤثر على تنشيط خلايا المناعة وتمايزها. في سياق عدوى HIV/SIV، يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى إعادة برمجة أيضية كبيرة لخلايا المناعة، مما يؤدي إلى عجز في الطاقة وإرهاق مناعي.
تتوسع الورقة في كيفية تعطيل عدوى HIV/SIV لديناميات الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ضعف الطاقة الحيوية والالتهاب المزمن. يُعتبر الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA) هدفًا للتلف الناتج عن الفيروس ومساهمًا في خلل المناعة، حيث يؤدي إطلاقه إلى السيتوبلازم إلى تنشيط مسارات المناعة الفطرية التي perpetuate الالتهاب. تؤكد الدراسة أنه بينما ينجح العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) في قمع تكاثر الفيروس، إلا أنه يمكن أن يؤدي أيضًا إلى سمية ميتوكوندرية، مما يؤدي إلى عواقب أيضية طويلة الأمد وشيخوخة متسارعة لدى الأفراد الذين يعيشون مع HIV. تسلط تراكم طفرات mtDNA والأزمات الحيوية الناتجة في خلايا المناعة الضوء على التفاعل المعقد بين مسببات مرض HIV وصحة الميتوكوندريا، مما يشير إلى أن الاستراتيجيات للتخفيف من خلل الميتوكوندريا قد تكون ضرورية لتحسين إعادة تكوين المناعة والصحة العامة في هذه الفئة السكانية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1722463
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601636
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Li Ma et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
Mitochondria play a crucial role in regulating cellular metabolism and immune responses, and their dysfunction is increasingly recognized as a significant factor in the metabolic complications and chronic inflammation associated with HIV infection and antiretroviral therapy (ART). This research highlights that both HIV/SIV infection and ART can compromise mitochondrial DNA (mtDNA) integrity, leading to impaired oxidative phosphorylation, increased reactive oxygen species (ROS), and altered mitochondrial dynamics. These changes contribute to immune cell bioenergetic failure and T cell exhaustion, while the cytosolic release of mtDNA activates innate immune pathways such as cGAS-STING and NLRP3, perpetuating chronic inflammation. Notably, certain ART drugs, particularly nucleoside reverse transcriptase inhibitors, exacerbate mtDNA damage, resulting in toxicities like lipodystrophy and accelerated aging.
The findings suggest that mtDNA damage is central to a self-perpetuating cycle linking HIV infection, ART toxicity, and chronic immunometabolic dysfunction. Monitoring mtDNA copy number and mutation load may serve as valuable biomarkers for assessing immune recovery and treatment-related complications. Future research should focus on the spatiotemporal dynamics of mtDNA damage in specific immune cell types, the causal role of mtDNA in inflammation and exhaustion, and the efficacy of mitoprotective interventions. Ultimately, a comprehensive understanding of mitochondrial health could transform HIV treatment goals to include not only viral suppression but also the restoration of metabolic and immunological health, thereby improving the quality of life for individuals living with HIV.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant advancements in the management of the human immunodeficiency virus (HIV) through antiretroviral therapy (ART), which has successfully suppressed viral replication and restored near-normal life expectancy for people living with HIV (PLWH). However, this success has led to new challenges, particularly the increased incidence of age-related comorbidities among PLWH, such as cardiovascular diseases, metabolic syndrome, and neurocognitive disorders. These issues are attributed to a persistent state of chronic immune activation and inflammation, often referred to as “inflammaging,” which is influenced by various factors, including immunometabolism—the interplay between metabolic pathways and immune cell function.
Central to the discussion is the role of mitochondria, which are crucial for energy production and various cellular processes, including immune responses. Mitochondria contain their own circular genome (mtDNA), essential for the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system. However, mtDNA is susceptible to damage from reactive oxygen species (ROS) and certain ART drugs, leading to mitochondrial dysfunction. This dysfunction can trigger a bioenergetic crisis in immune cells, pushing them towards inefficient glycolytic metabolism, impairing their functions, and promoting apoptosis. Additionally, damaged mitochondria can release mtDNA into the cytosol, activating inflammatory pathways that contribute to chronic inflammation in PLWH. The review aims to synthesize current knowledge on mtDNA damage as a mechanistic driver of immunometabolic complications in HIV infection and explore its potential as a therapeutic target to improve the health outcomes of PLWH.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of mitochondria in cellular metabolism and immune function, particularly in the context of HIV/SIV infection. Mitochondria possess a unique genome that encodes essential proteins for oxidative phosphorylation (OXPHOS) and relies heavily on nuclear DNA for the majority of mitochondrial proteins. This dual genetic control underscores the importance of coordination between nuclear and mitochondrial functions to maintain cellular homeostasis. Mitochondria are not only pivotal for ATP production but also for various biosynthetic processes and signaling pathways that influence immune cell activation and differentiation. In the context of HIV/SIV infection, mitochondrial dysfunction leads to significant metabolic reprogramming of immune cells, resulting in energy deficits and immune exhaustion.
The paper further elaborates on how HIV/SIV infection disrupts mitochondrial dynamics, leading to impaired bioenergetics and chronic inflammation. Mitochondrial DNA (mtDNA) is both a target of viral-induced damage and a contributor to immune dysregulation, as its release into the cytoplasm activates innate immune pathways that perpetuate inflammation. The study emphasizes that while antiretroviral therapy (ART) effectively suppresses viral replication, it can also induce mitochondrial toxicity, leading to long-term metabolic consequences and accelerated aging in individuals living with HIV. The accumulation of mtDNA mutations and the resulting bioenergetic crises in immune cells highlight the complex interplay between HIV pathogenesis and mitochondrial health, suggesting that strategies to mitigate mitochondrial dysfunction may be essential for improving immune reconstitution and overall health in this population.