DOI: https://doi.org/10.1302/2046-3758.153.bjr-2025-0316.r2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41833304
تاريخ النشر: 2026-03-16
المؤلف: Gan Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: تمثيل العظام والأمراض
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة إمكانية الإرجوثيونين (EGT)، وهو مضاد أكسدة مستهدف للميتوكوندريا، في منع هشاشة العظام، خاصة في سياق نقص الإستروجين بعد استئصال المبيض. تتميز هشاشة العظام بزيادة امتصاص العظام بسبب فرط نشاط الخلايا العظمية، المدفوعة بجذور الأكسجين التفاعلية (ROS) والالتهاب المزمن. تسلط الأبحاث الضوء على قدرة EGT على تثبيط تكوين الخلايا العظمية من خلال قمع مسار الإشارة لعامل النسخ كابا ب (NF-κB)/p65، مما يمنع فقدان العظام في الفئران المستأصلة المبايض. كما يقوم EGT بإزالة ROS الميتوكوندري، مما يثبط الانتقال النووي لـ p65 ويقلل من تنشيط عامل النسخ للخلايا التائية المنشطة 1 (NFATc1). بالإضافة إلى ذلك، يحسن EGT فقدان العظام الالتهابي من خلال تعديل مجموعات خلايا B وتقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل إنترلوكين-6 (IL-6) وCXCL10.
تؤكد النتائج على آلية EGT المزدوجة في الحفاظ على توازن العظام من خلال استهداف كل من تمايز الخلايا العظمية والبيئة الميكروبية الالتهابية لنخاع العظام. هذه الدراسة هي الأولى التي توضح المسارات الجزيئية المعنية، باستخدام تسلسل النسخ وتحليل تدفق الخلايا. ومع ذلك، تشير إلى وجود قيود، بما في ذلك الحاجة إلى مزيد من التحقق من آليات التنظيم العلوية لـ EGT على إشارة NF-κB وتقييم شامل لتأثيراته على تمايز الخلايا العظمية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن EGT يمكن أن يكون استراتيجية وقائية مبكرة واعدة لهشاشة العظام الناتجة عن نقص الإستروجين، مما يقدم تدخلاً غذائيًا جديدًا أو علاجًا مساعدًا لإدارة هذه الحالة.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام نموذج فأر ناقص الإستروجين للتحقيق في التأثيرات الوقائية لـ EGT على فقدان العظام وتدهور البنية الدقيقة. تم إعطاء EGT على الفور بعد إنشاء النموذج. ركزت التحليلات الحية على تقييم معلمات امتصاص العظام، ومجموعات خلايا B السابقة، والحالة الالتهابية لنخاع العظام.
بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تجارب مكملة في المختبر لتقييم تأثير EGT على مستويات جذور الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (ROS)، وفوسفات p65، ونشاط مسار إشارة NF-κB/NFATc1، فضلاً عن تأثيراته على تمايز الخلايا العظمية. كانت هذه المنهجيات المجمعة تهدف إلى توضيح الآليات التي قد يخفف بها EGT من فقدان العظام في سياق نقص الإستروجين.
نتائج
تظهر نتائج الدراسة أن الإدارة الوقائية لـ EGT تخفف بشكل فعال من فقدان العظام الناتج عن استئصال المبيض وتحافظ على بنية العظام الدقيقة. يُعزى هذا التأثير الوقائي إلى قمع نشاط الخلايا العظمية، وتعديل خلايا B السابقة، وعكس بيئة نخاع العظام المؤيدة للالتهابات.
ميكانيكيًا، وُجد أن EGT يقلل من إنتاج جذور الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (ROS) ويثبط فوسفات p65 والانتقال النووي له. تؤدي هذه الإجراءات إلى تعطيل مسار إشارة عامل النسخ كابا ب (NF-κB)/NFATc1، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط تكوين الخلايا العظمية. تشير هذه النتائج إلى أن EGT قد يعمل كعامل علاجي في منع فقدان العظام المرتبط بنقص الإستروجين.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات الإرجوثيونين (EGT) على تمايز الخلايا العظمية وصحة العظام باستخدام نموذج فأر مستأصل المبيض (OVX). أظهرت النتائج أن إدارة EGT (40 ملغ/كغ) خففت بشكل كبير من فقدان العظام المرتبط بـ OVX من خلال تعزيز كثافة المعادن في العظام (BMD) وتقليل نشاط الخلايا العظمية، كما يتضح من تحليل الميكرو-CT والتقييمات النسيجية. على وجه التحديد، أدى علاج EGT إلى انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا العظمية ومساحتها السطحية على العظام، مما يشير إلى تأثير مثبط مستهدف على تكوين الخلايا العظمية بدلاً من تمايز الخلايا العظمية، حيث ظلت مستويات الأوستيوكالسين دون تغيير عبر مجموعات العلاج.
كما أوضحت التجارب في المختبر مزيدًا من الآلية لعمل EGT، كاشفة أنه يثبط تكوين الخلايا العظمية المستحثة بواسطة RANKL بطريقة تعتمد على الجرعة، مع أقصى فعالية لوحظت عند 400 ميكرومتر. سلط تسلسل النسخ الضوء على تغييرات كبيرة في التعبير الجيني المتعلقة بتمايز الخلايا العظمية، وخاصة تقليل التعبير عن الجينات الرئيسية المعنية في مسار إشارة NF-κB، وهو أمر حاسم لتكوين الخلايا العظمية. تم إظهار أن EGT يقلل من فوسفات p65، وهو مكون حاسم في مسار NF-κB، مما يؤكد دوره في تعديل تمايز الخلايا العظمية من خلال هذه السلسلة الإشارية. بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن EGT قد يعمل كعامل علاجي محتمل لمنع اضطرابات العظام التي تتوسطها الخلايا العظمية، خاصة في هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث.
DOI: https://doi.org/10.1302/2046-3758.153.bjr-2025-0316.r2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41833304
Publication Date: 2026-03-16
Author(s): Gan Li et al.
Primary Topic: Bone Metabolism and Diseases
Overview
This study investigates the potential of ergothioneine (EGT), a mitochondria-targeted antioxidant, in preventing osteoporosis, particularly in the context of estrogen deficiency following ovariectomy. Osteoporosis is characterized by excessive bone resorption due to osteoclast overactivation, driven by reactive oxygen species (ROS) and chronic inflammation. The research highlights EGT’s ability to inhibit osteoclast formation by suppressing the nuclear factor kappa B (NF-κB)/p65 signaling pathway, thereby preventing bone loss in ovariectomized mice. EGT also scavenges mitochondrial ROS, which inhibits p65 nuclear translocation and downregulates the activation of nuclear factor of activated T cells 1 (NFATc1). Additionally, EGT ameliorates inflammatory bone loss by modulating B-cell subsets and reducing the production of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6) and CXCL10.
The findings underscore EGT’s dual mechanism in maintaining bone homeostasis by targeting both osteoclast differentiation and the inflammatory microenvironment of the bone marrow. This study is the first to delineate the molecular pathways involved, utilizing transcriptome sequencing and flow cytometry analysis. However, it notes limitations, including the need for further validation of EGT’s upstream regulatory mechanisms on NF-κB signaling and a comprehensive assessment of its effects on osteoblast differentiation. Overall, the results suggest that EGT could serve as a promising early preventive strategy for estrogen-deficient osteoporosis, offering a novel dietary intervention or adjuvant therapy for managing this condition.
Methods
In this study, an oestrogen-deficient mouse model was utilized to investigate the preventive effects of EGT on bone loss and microstructural deterioration. EGT was administered immediately following the establishment of the model. In vivo analyses focused on evaluating bone resorption parameters, B-cell precursor populations, and the inflammatory status of the bone marrow.
Additionally, complementary in vitro experiments were performed to assess the impact of EGT on mitochondrial reactive oxygen species (ROS) levels, p65 phosphorylation, and the activity of the NF-κB/NFATc1 signaling pathway, as well as its effects on osteoclast differentiation. These combined methodologies aimed to elucidate the mechanisms by which EGT may mitigate bone loss in the context of oestrogen deficiency.
Results
The results of the study demonstrate that the preventive administration of EGT effectively mitigates bone loss induced by ovariectomy and preserves bone microstructure. This protective effect is attributed to the suppression of osteoclast activity, modulation of B-cell precursors, and the reversal of a pro-inflammatory bone marrow microenvironment.
Mechanistically, EGT was found to reduce mitochondrial reactive oxygen species (ROS) generation and inhibit the phosphorylation and nuclear translocation of p65. These actions disrupt the nuclear factor κB (NF-κB)/NFATc1 signaling pathway, ultimately leading to the inhibition of osteoclastogenesis. These findings suggest that EGT may serve as a therapeutic agent in preventing bone loss associated with estrogen deficiency.
Discussion
In this study, the effects of ergothioneine (EGT) on osteoclast differentiation and bone health were investigated using an ovariectomized (OVX) mouse model. The results demonstrated that EGT administration (40 mg/kg) significantly mitigated bone loss associated with OVX by enhancing bone mineral density (BMD) and reducing osteoclast activity, as evidenced by micro-CT analysis and histological assessments. Specifically, EGT treatment led to a notable decrease in the number of osteoclasts and their surface area on bone, suggesting a targeted inhibitory effect on osteoclastogenesis rather than on osteoblast differentiation, as osteocalcin levels remained unchanged across treatment groups.
In vitro experiments further elucidated the mechanism of EGT’s action, revealing that it inhibits RANKL-induced osteoclastogenesis in a dose-dependent manner, with maximal efficacy observed at 400 μM. Transcriptome sequencing highlighted significant alterations in gene expression related to osteoclast differentiation, particularly downregulation of key genes involved in the NF-κB signaling pathway, which is crucial for osteoclast formation. EGT was shown to reduce the phosphorylation of p65, a critical component of the NF-κB pathway, thereby confirming its role in modulating osteoclast differentiation through this signaling cascade. Collectively, these findings suggest that EGT may serve as a potential therapeutic agent for preventing osteoclast-mediated bone disorders, particularly in postmenopausal osteoporosis.