تنبؤ هيكل البروتين في مجال واحد ومتعدد المجالات باستخدام D-I-TASSER المعتمد على التعلم العميق

النتائج

معيار D-I-TASSER على البروتينات أحادية المجال

هنا كانت مقارنة المعايير لدينا بشكل رئيسي ضد AlphaFold2.3. ومع ذلك، لاحظنا اختلافات طفيفة بين الإصدارات المختلفة من AlphaFold، بما في ذلك AlphaFold2.0 وAlphaFold2.1 وAlphaFold2.2 وAlphaFold2.3 وAlphaFold3، التي تم تشغيلها على جميع المجالات الاختبارية الـ 500 (الشكل 2d). ومن الجدير بالذكر أن متوسط درجة TM لـ D-I-TASSER (=0.870) أعلى بكثير من جميع إصدارات AlphaFold، أي درجة TM. لـ AlphaFold2.0، درجة TM لـ AlphaFold2.1، درجة TM لـ AlphaFold2.2، درجة TM لـ AlphaFold2.3 ودرجة TM لـ AlphaFold3، مع القيم أدناه لجميع المقارنات (الجدول التكميلي 2). نظرًا لاختلاف بيانات التدريب المستخدمة من قبل إصدارات مختلفة من AlphaFold، وللتعامل بشكل أكبر مع القلق بشأن الإفراط في التدريب، جمعنا مجموعة فرعية من 176 هدفًا من 500 هدف صعب، تم إصدار هياكلها بعد 1 مايو 2022، وهو وقت بعد تاريخ تدريب جميع برامج AlphaFold. أظهرت النتائج على هذه المجموعة الفرعية من البروتينات مرة أخرى أن D-I-TASSER (مع درجة TM ) تفوقت بشكل ملحوظ على جميع النسخ الخمسة من برامج AlphaFold (مع درجة TM = 0.734 لـ AlphaFold2.0، درجة TM = 0.728 لـ AlphaFold2.1، درجة TM = 0.727 لـ AlphaFold2.2، درجة TM = 0.739 لـ AlphaFold2.3 ودرجة TM لـ AlphaFold3)، مع قيم أقل من في جميع الحالات (الجدول التكميلي 3).

نحن نعزو الأداء الدقيق للغاية لـ D-I-TASSER إلى تركيبه الأمثل لمصادر مختلفة من قيود التعلم العميق. في الشكل 2d، نعرض مقارنة درجة TM لمحاكاة I-TASSER مع قيود مختلفة. بينما حسنت خرائط الاتصال الناتجة عن التعلم العميق بواسطة C-I-TASSER درجة TM لـ I-TASSER بـ تزيد الإضافات التدريجية للقيود المسافة الإضافية من DeepPotential وAttentionPotential وAlphaFold2 من النطاق
تحسينات على و على التوالي (الجدول التكميلي 2). من الجدير بالذكر أنه عند استخدام قيود المسافة من AlphaFold2 فقط، فإن متوسط درجة TM للنموذج النهائي هو 0.857، وهو رقم أعلى قليلاً (لكن بشكل ملحوظ، من حيث أقل من درجة TM البالغة 0.870 التي حققتها النماذج التي تتضمن قيودًا من DeepPotential وAttentionPotential وAlphaFold2، مما يبرز الفوائد التي توفرها دمج مصادر مختلفة من قيود التعلم العميق. في الشكل 2e،

أداء D-I-TASSER على البروتينات متعددة المجالات

كنموذج دراسي، نعرض في الشكل 3d مثالاً من بروتين الشوكة الشعاعية لذيل الكلادوموناس رينهاردتي (معرف PDB: 7jtkB)، وهو بروتين ذو مجالين يتكون من 801 بقايا مع تعريف حدود المجال كـ ‘1-202 و203-801’. أنشأ AlphaFold2 نموذج سلسلة كاملة بجودة منخفضة مع درجة TM منخفضة = 0.425 (الشكل 3d، الأعلى)، حيث أن السبب المحتمل هو أن MSA الخاص بـ AlphaFold2 اكتشف عددًا قليلًا جدًا من التسلسلات المتجانسة مع ، مما أدى إلى توقعات ضعيفة لكل من المجالات البينية (MAE ) وداخل النطاق ( MAE و للمجالين، على التوالي) خرائط المسافة (الشكل 3e). بالمقابل، اكتشف D-I-TASSER MSAs كاملة السلسلة مع . بشكل خاص، يسمح عملية تقسيم النطاقات لـ DeepMSA2 بالكشف عن 688 و 15 تسلسل متجانس إضافي للنطاقين 1 و 2، على التوالي، مما ساعد نماذج التعلم العميق على استنتاج معلومات تطورية أكثر موثوقية. ونتيجة لذلك، تصبح خرائط المسافات أكثر دقة بكثير، مع كون MAEn لسلسلة كاملة، للنطاق 1 و للنطاق 2 (الشكل 3f). مسترشدًا بالقيود المشتركة داخل النطاقات وبين النطاقات، أنشأ D-I-TASSER نموذجًا هيكليًا ممتازًا مع درجة TM كاملة تبلغ 0.934 ودرجات TM على مستوى النطاق تبلغ 0.971 و0.910 على التوالي، وهي أعلى بكثير من تلك الخاصة بـ AlphaFold2.

أداء D-I-TASSER في اختبار CASP15 الأعمى

الشكل 4 | نتائج نمذجة D-I-TASSER في CASP15. أ، ب، مجموع الدرجات لمجموعات الخوادم المسجلة البالغ عددها 45 في أقسام ‘النمذجة العادية’ (أ) و’النمذجة بين المجالات’ (ب). تم تمييز D-I-TASSER (المسجل كـ ‘UM-TBM’) والإصدار العام 2.2.0 من خادم AlphaFold2 (المسجل كـ ‘NBIS-AF2-standard’) باللونين الأحمر والأصفر، على التوالي. ج، د، تُظهر المقارنات المباشرة بين D-I-TASSER وAlphaFold2 (ج) أو نماذج Wallner (د) على 112 مجالًا فرديًا و22 هدفًا متعدد المجالات، حيث تم تلوين مجالات FM وTBM والأهداف متعددة المجالات باللون الأحمر والأزرق والأخضر، على التوالي. هـ، مقارنات درجات TM

نمذجة الهيكل والوظيفة للبروتيوم البشري

وفقًا لنموذج التسلسل إلى الهيكل إلى الوظيفة ، قمنا أيضًا بتطبيق بروتوكول COFACTOR المعروف جيدًا لتعليق الوظائف البيولوجية للجينوم البشري استنادًا إلى النماذج المتوقعة بواسطة D-I-TASSER. بينما تكون وظائف البروتينات غالبًا متعددة الأوجه، نركز على ثلاثة جوانب رئيسية لموقع ارتباط الليغاند (LBS) ورقم لجنة الإنزيمات (EC) وعلم الأحياء الجيني (GO)، حيث يتم توسيع GO بشكل أكبر.

الشكل 5 | نتائج نمذجة الهيكل باستخدام D-I-TASSER على البروتينات البشرية. أ، درجة TM مقابل درجة eTM على مجموعة البيانات المرجعية المكونة من 1,492 بروتين مختلط. تمثل الدوائر الزرقاء البروتينات متعددة المجالات، وتمثل الصلبان السوداء البروتينات أحادية المجال. ب، توزيع درجات eTM للبروتينات البشرية. يسارًا، النتائج على 34,968 مجالًا فرديًا في البروتينات البشرية، حيث تمثل الأعمدة الزرقاء الأهداف السهلة، وتمثل الأعمدة الحمراء الأهداف الصعبة، ويعرض الرسم البياني الرمادي التوزيع العام. يمينًا، يتوافق مع النتائج على 19,512 بروتين بشري كامل السلسلة، حيث تمثل الأعمدة الخضراء الفاتحة الأهداف السهلة أحادية المجال، وتمثل الأعمدة الخضراء الداكنة الأهداف الصعبة أحادية المجال، وتمثل الأعمدة الأرجوانية الفاتحة الأهداف السهلة متعددة المجالات، وتمثل الأعمدة الأرجوانية الداكنة الأهداف الصعبة.
أهداف متعددة المجالات ومخطط الكمان الأصفر يعرض التوزيع العام. ج، تحليلات على مستوى الكروموسوم حول توزيعات درجات eTM (المسار الخارجي)، أنواع الأهداف (سهلة أو صعبة؛ المسار الأوسط) واللوغاريتم لـ القيم (المسار الداخلي). د، مقارنة درجات الثقة بين نماذج D-I-TASSER و AlphaFold2 على 19,488 بروتين بشري. تُستخدم درجات eTM و pLDDT كمعايير من قبل D-I-TASSER و AlphaFold2 لتقدير دقة النمذجة، حيث تشير درجات eTM > 0.5 و pLDDT > 0.7 إلى الطي الصحيح من قبل البرنامجين، على التوالي. هـ، مقارنة درجات TM بين نماذج D-I-TASSER و AlphaFold2 لـ 1,907 بروتينات من البروتينات البشرية التي تم حلها تجريبيًا، بما في ذلك 1,147 بروتين أحادي النطاق (أزرق) و 760 بروتين متعدد النطاقات (أحمر).
مصنفة إلى ثلاثة جوانب فرعية من الوظيفة الجزيئية (MF) والعملية البيولوجية (BP) والمكون الخلوي (CC) في الشكل التوضيحي الإضافي 7 والجدول الإضافي 13، قمنا بإدراج أعلى 20 وظيفة تم تعيينها بشكل متكرر في كل جانب من جوانب الوظيفة. لضمان تعليقات وظيفية عالية الثقة، هنا نأخذ في الاعتبار فقط توقع البروتينات البشرية التي يمكن طيها بواسطة D-I-TASSER مع درجة eTM. . بشكل عام، وُجد أن البروتينات البشرية تتسم بأعلى تركيز في ‘عملية الأكسدة والاختزال’ في BP، و’السيتوسول’ و’الإكسوزوم خارج الخلية’ في CC، و’ارتباط أيون المعدن’ في MF و’الليزوزيم’ في EC، وتربط بشكل متكرر
مع ‘أدينيل إيميدوديفوسفات’ (وبالتالي ATP في السياق الخلوي) و ‘دي-مو-سولفيدو-دي-حديد’ (وبالتالي مجموعات الحديد-الكبريت في الجسم الحي). في الشكل 6أ، نقدم قائمة بنماذج وظائف D-I-TASSER/COFACTOR بناءً على الكروموسومات، حيث يتم اختيار أفضل ثلاث وظائف لكل كروموسوم. توجد قائمة مماثلة من الوظائف الغنية لمعظم الكروموسومات، ولكن هناك استثناء واضح في الكروموسوم 11، الذي يحتوي على غنى كبير في التوصيفات المتعلقة بالعيون، مثل ‘الإدراك البصري’ و ‘تطور الشبكية في العين من نوع الكاميرا’ من BP، و ‘الشبكية’ من تفاعل ربط الليغاند. هذا يتماشى مع

نقاش

المحتوى عبر الإنترنت

References

1. Kryshtafovych, A., Schwede, T., Topf, M., Fidelis, K. & Moult, J. Critical assessment of methods of protein structure prediction (CASP)-round XIV. Proteins 89, 1607-1617 (2021).
2. Kryshtafovych, A., Schwede, T., Topf, M., Fidelis, K. & Moult, J. Critical assessment of methods of protein structure prediction (CASP)-round XV. Proteins 91, 1539-1549 (2023).
3. Pearce, R. & Zhang, Y. Deep learning techniques have significantly impacted protein structure prediction and protein design. Curr. Opin. Struct. Biol. 68, 194-207 (2021).
4. Mortuza, S. M. et al. Improving fragment-based ab initio protein structure assembly using low-accuracy contact-map predictions. Nat. Commun. 12, 5011 (2021).
5. Senior, A. W. et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature 577, 706-710 (2020).
6. Greener, J. G., Kandathil, S. M. & Jones, D. T. Deep learning extends de novo protein modelling coverage of genomes using iteratively predicted structural constraints. Nat. Commun. 10, 3977 (2019).
7. Li, Y., Zhang, C., Yu, D. J. & Zhang, Y. Deep learning geometrical potential for high-accuracy ab initio protein structure prediction. iScience 25, 104425 (2022).
8. Yang, J. et al. Improved protein structure prediction using predicted interresidue orientations. Proc. Natl Acad. Sci. USA 117, 1496-1503 (2020).
9. Liu, D. C. & Nocedal, J. On the limited memory BFGS method for large scale optimization. Math. Program. 45, 503-528 (1989).
10. Rohl, C., Strauss, C., Misura, K. & Baker, D. Protein structure prediction using Rosetta. Methods Enzymol. 383, 66-93 (2004).
11. Brunger, A. T. et al. Crystallography & NMR system: a new software suite for macromolecular structure determination. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 54, 905-921 (1998).
12. Jumper, J. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583-589 (2021).
13. Abramson, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold3. Nature 630, 493-500 (2024).
14. Zhang, Y. & Skolnick, J. Automated structure prediction of weakly homologous proteins on a genomic scale. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 7594-7599 (2004).
15. Roy, A., Kucukural, A. & Zhang, Y. I-TASSER: a unified platform for automated protein structure and function prediction. Nat. Protoc. 5, 725-738 (2010).
16. Xu, D. & Zhang, Y. Ab initio protein structure assembly using continuous structure fragments and optimized knowledge-based force field. Proteins 80, 1715-1735 (2012).
17. Pearce, R. & Zhang, Y. Toward the solution of the protein structure prediction problem. J. Biol. Chem. 297, 100870 (2021).
18. Chothia, C., Gough, J., Vogel, C. & Teichmann, S. A. Evolution of the protein repertoire. Science 300, 1701-1703 (2003).
19. Han, J.-H., Batey, S., Nickson, A. A., Teichmann, S. A. & Clarke, J. The folding and evolution of multidomain proteins. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 319-330 (2007).
20. Kryshtafovych, A. & Rigden, D. J. To split or not to split: CASP15 targets and their processing into tertiary structure evaluation units. Proteins 91, 1558-1570 (2023).
21. Ozden, B., Kryshtafovych, A. & Karaca, E. The impact of AI-based modeling on the accuracy of protein assembly prediction: insights from CASP15. Proteins 91, 1636-1657(2023).
22. Yang, J. et al. The I-TASSER Suite: protein structure and function prediction. Nat. Methods 12, 7-8 (2015).
23. Tunyasuvunakool, K. et al. Highly accurate protein structure prediction for the human proteome. Nature 596, 590-596 (2021).
24. Mirdita, M. et al. ColabFold: making protein folding accessible to all. Nat. Methods 19, 679-682 (2022).
25. Li, Y. et al. Protein inter-residue contact and distance prediction by coupling complementary coevolution features with deep residual networks in CASP14. Proteins 89, 1911-1921 (2021).
26. Zheng, W. et al. LOMETS3: integrating deep learning and profile alignment for advanced protein template recognition and function annotation. Nucleic Acids Res 50, W454-W464 (2022).
27. Swendsen, R. H. & Wang, J. S. Replica Monte Carlo simulation of spin glasses. Phys. Rev. Lett. 57, 2607-2609 (1986).
28. Zhang, Y. & Skolnick, J. Scoring function for automated assessment of protein structure template quality. Proteins 57, 702-710 (2004).
29. Xu, J. & Zhang, Y. How significant is a protein structure similarity with TM-score = 0.5? Bioinformatics 26, 889-895 (2010).
30. Zhang, Y. & Skolnick, J. SPICKER: a clustering approach to identify near-native protein folds. J. Comput. Chem. 25, 865-871 (2004).
31. Wallner, B. Improved multimer prediction using massive sampling with AlphaFold in CASP15. Proteins 91, 1734-1746 (2023).
32. Moult, J. A decade of CASP: progress, bottlenecks and prognosis in protein structure prediction. Curr. Opin. Struct. Biol. 15, 285-289 (2005).
33. Zhang, Y. Progress and challenges in protein structure prediction. Curr. Opin. Struct. Biol. 18, 342-348 (2008).
34. UniProt Consortium. UniProt: the universal protein knowledgebase in 2021. Nucleic Acids Res. 49, D480-D489 (2021).
35. Xue, Z., Xu, D., Wang, Y. & Zhang, Y. ThreaDom: extracting protein domain boundary information from multiple threading alignments. Bioinformatics 29, i247-i256 (2013).
36. Zheng, W. et al. FUpred: detecting protein domains through deep-learning-based contact map prediction. Bioinformatics 36, 3749-3757 (2020).
37. Wang, B., Yang, W., McKittrick, J. & Meyers, M. A. Keratin: structure, mechanical properties, occurrence in biological organisms, and efforts at bioinspiration. Prog. Mater. Sci. 76, 229-318 (2016).
38. Parry, D. A. D., Strelkov, S. V., Burkhard, P., Aebi, U. & Herrmann, H. Towards a molecular description of intermediate filament structure and assembly. Exp. Cell. Res. 313, 2204-2216 (2007).
39. Zhang, Y. Protein structure prediction: when is it useful? Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 145-155 (2009).
40. Zhang, C., Freddolino, P. L. & Zhang, Y. COFACTOR: improved protein function prediction by combining structure, sequence and protein-protein interaction information. Nucleic Acids Res 45, W291-W299 (2017).
41. Ashburner, M. et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. Nat. Genet. 25, 25-29 (2000).
42. Mets, M. B. & Maumenee, I. H. The eye and the chromosome. Surv. Ophthalmol. 28, 20-32 (1983).
43. Gilbert, F. Chromosome 11. Genet. Test. 4, 409-426 (2000).
44. Jumper, J. et al. Applying and improving AlphaFold at CASP14. Proteins 89, 1711-1721 (2021).

طرق

مجموعات البيانات

خط أنابيب D-I-TASSER