تنشيط رابطة C-F يمكّن من تخليق ثنائي فلوروميثيل أريلي ثنائي الحلقة كبدائل حيوية من نوع بنزوفينون C−F bond activation enables synthesis of aryl difluoromethyl bicyclopentanes as benzophenone-type bioisosteres

المجلة: Nature Communications، المجلد: 15، العدد: 1
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44653-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38199996
تاريخ النشر: 2024-01-10

تنشيط رابطة C-F يمكّن من تخليق ثنائي فلوروميثيل أريلي ثنائي الحلقة كبدائل حيوية من نوع بنزوفينون

تاريخ الاستلام: 17 سبتمبر 2023
تم القبول: 22 ديسمبر 2023
نُشر على الإنترنت: 10 يناير 2024
(أ) التحقق من التحديثات

مينغشوا تشين يوانغ كوي شياوبينغ تشين (1) روي شانغ (1) & شياهينغ تشانغ ( )

الملخص

لقد أصبح التصميم البيوإيزوستيري نهجًا أساسيًا في تطوير جزيئات الأدوية. لقد مكنت التقدمات الأخيرة في المنهجيات الاصطناعية من التبني السريع لهذه الاستراتيجية في برامج اكتشاف الأدوية. وبالتالي، ستُقدَّر الممارسات الابتكارية المفاهيمية من قبل مجتمع الكيمياء الطبية. هنا نبلغ عن طريقة اصطناعية سريعة لتخليق ثنائي فلوروميثيل أريلي (ADB) كبيوإيزوستير لنواة البنزوفيكون. تتضمن هذه الطريقة دمج تنشيط رابطة C-F المدفوعة بالضوء وكيمياء تحرير الضغط تحت تحفيز تصميم جديد. -محفز ضوئي عضوي قائم على الأنيونات. تتيح هذه المنهجية للربط الخالي من الفلور التحويل المباشر لمجموعة واسعة من المركبات العطرية المتاحة تجارياً التي تحتوي على ثلاثي فلور الميثيل. الروابط (أكثر من 70 مثالاً) إلى ثنائي فلوروميثيل بيكلايكلو[1.1.1]بينتان (BCP) الأرينات/ثنائي فلوروميثيل BCP بورونات في خطوة واحدة. يمكن أيضًا تطبيق الاستراتيجية على أنظمة [3.1.1] و [4.1.1] بروبلان، مما يوفر الوصول إلى نظائر ذات هندسات مختلفة. علاوة على ذلك، لقد استخدمنا هذا البروتوكول بنجاح لتحضير نظائر ADB -المستبدلة من الجزيء النشط حيوياً أديبورون بسرعة. أظهرت الاختبارات البيولوجية أن هيكل ADB لديه القدرة على تعزيز الخصائص الصيدلانية لمرشحي الأدوية من نوع بنزوفينون.

لقد ظهر استبدال نواة دوائية بهيكل بيولوجي مكافئ كاستراتيجية مفيدة لتعديل التوافر البيولوجي والثبات الأيضي في عملية اكتشاف الأدوية. . وبالتالي، تم اعتماد تصميم نظائر حيوية جديدة كوسيلة إبداعية وفعالة لزيادة الإمكانية لتطوير مركبات رائدة وإنشاء أدوية جديدة. على مدى العقود القليلة الماضية، كانت إحدى الاستراتيجيات التي تم استكشافها لتحسين الاستقرار الأيضي مع الحفاظ على النشاط الحيوي هي استبدال مجموعة الكيتون بمجموعة ديفلورو ميثيلين. . بالإضافة إلى ذلك، تم التعرف على الهيدروكربونات الصغيرة ذات الحلقة الهجينة، مثل البيسيكلو- [1.1.1]البنتان (BCP)، كبديل حيوي جذاب لحلقات البنزين، بسبب قدرتها على تحسين الخصائص الدوائية. . بينما تم دراسة كل من هذه البيوإيزوستيرات بشكل مكثف كإيزوستيرات مجموعة وظيفية منفردة في تطوير الأدوية، فإن دمجها من أجل
تركيب ثنائي فلوروميثيل BCP أرين كبديل جديد لمجموعة البنزويل والتقييم اللاحق لخصائصها الدوائية لا يزال غير مستكشف إلى حد كبير (الشكل 1ب) تم الإبلاغ عن سوابق محدودة لتخليق BCPs ثنائية الفلوروميثيل، والتي تعتمد بشكل أساسي على استخدام البرايميد ثنائي الفلوروالكيل المنشط. على سبيل المثال، كشفت مجموعة ديل أميكو عن مثال واحد فقط على تخليق ثنائي فلوروميثيل أريلي ثنائي الحلقة باستخدام بروميد ثنائي فلوروميثيل أريلي كشريك ربط. ومع ذلك، فإن هذه الطرق الحالية تفتقر إلى القابلية للتعميم عبر فئات الركائز المختلفة ولها تطبيق محدود في التعديل الوظيفي في المراحل المتأخرة. وذلك لأن بروميدات الألكيل/الأريلي ثنائي فلوروميثيل المقابلة ليست متاحة على نطاق واسع أو فعالة من حيث التكلفة بعد، مما يمنع استخدامها العملي من قبل المستخدمين النهائيين. نواة البنزوفيكون هي هيكل حيوي حاسم يحدث في العديد من الأدوية والمنتجات الطبيعية (الشكل 1أ) .
الشكل 1 | تطوير استراتيجية تنشيط رابطة C-F من أجل تخليق نظائر حيوية من نوع البنزوفيكون. أ نواة البنزوفيكون التمثيلية في تصميم الأدوية. استبدال نواة البنزوفيون مع أريل ديفلورو ميثيل
هيكل البيسيكلوبنتان. تنشيط رابطة C-F يمكّن من تخليق البيسيكلوألكانات الأريل ديفلورو ميثيل (هذا العمل). BCP بيسيكلوبنتان، PN -محفز ضوئي قائم على الأنيونات، H مانح ذرة الهيدروجين، B مادة كيميائية للتبريز.
إن دمج مجموعة ADB كبديل حيوي جديد سيوفر فرصًا كبيرة للوصول إلى مساحة كيميائية فريدة لتصميم الأدوية من نوع البنزوفيكون. وبالتالي، فإن تصميم تفاعلات جديدة لتركيب ADB بسرعة من مواد أولية متاحة بسهولة (مثل الأريوماتيات ثلاثية الفلوروميثيل) سيكون ذا قيمة كبيرة في تطوير الأدوية.
ال تفعيل ثلاثي فلوروميثيل أرومات تم تحديده كاستراتيجية مثالية لتخليق المركبات ذات الصلة الطبية -المركبات المحتوية على بسبب وفرة ثلاثي فلوروميثيل أرينات وانتشارها في المراحل المتأخرة لقد ظهرت التحفيز الضوئي كمنصة قيمة في السنوات الأخيرة لعمليات تنشيط روابط الكربون-فلور، مما يوفر الوصول إلى أنماط الديفلورو بنزيل التي لها أهمية في الكيمياء الطبية. مؤخراً، تم الإبلاغ عن سلسلة من التقدمات المثيرة للإعجاب من قبل كونيغ. جوي حاكم مولاندر مُجيد تشانغ ياسودا وآخرون، مستفيدين من اختزال الإلكترون الفردي لـ رابطة. عادةً، يتم إضافة الجذير الأريل ثنائي الفلورو ميثيل الناتج عبر -أنظمة الروابط لتشكيل جديد رابطة . بدلاً من ذلك، تساءلنا عما إذا كان من الممكن اعتراض أنواع أخرى من الروابط، مثل نظام البروبلين المتوتر، باستخدام الجذور الحرة الديفلورو بنزيل التي تم توليدها مباشرة من الأرينات التجارية المتاحة ثلاثية الفلور، وهو مسار قد يوفر بروتوكولاً بسيطاً ومباشراً للوصول إلى هياكل ADB الفريدة.
(الشكل 1ج). بشكل محدد، يمكن أن يبدأ اختزال الإلكترون الواحد تفعيلًا انتقائيًا للثلاثي فلوروميثيل أرينات باستخدام محفز ضوئي مثير مختزل. ستُحبس الجذور الديفلورو بنزيل الناتجة بعد ذلك بواسطة [1.1.1] بروبلين، مما يؤدي إلى جذور BCP، التي يمكن أن تشارك في نقل ذرة الهيدروجين أو البوريل، مما ينتج الهياكل المطلوبة من BCP أرين ديفلورو ميثيل / بورونات BCP ديفلورو ميثيل.
يجب معالجة عدة تحديات لتحقيق مثل هذا التحول العام لإزالة الفلور: (1) ضبط القدرة الضوئية الحفازة لتمكين التنشيط الاختزالي لروابط C-F القوية، بغض النظر عن استبدالها الإلكتروني، على الرغم من الجهد الاختزالي العالي عادة. ; (2) منع الإفراط في تفعيل المنتج الناتج من ثنائي فلوروميثيل كقوة لـ الرابطة تقل أثناء إزالة الفلور؛ (3) حصر الجذور الحرة الديفلورو بنزيلية المحبة للإلكترونات بشكل انتقائي باستخدام البروبلان قبل أن يتم إخمادها بواسطة مانح ذرة الهيدروجين ; (4) التحكم في تفاعل أوليغوميرات البروبلان الضار في هذا التقرير، نعرض جهودنا الناجحة لتطوير مسار سريع لتخليق هيكل ADB من الأرينات الثلاثية الفلورية المتاحة بسهولة. تم إثبات نطاق واسع من تفاعل الأرينات الثلاثية الفلورية مع أنظمة [n.1.1]بروبيلان من خلال تفاعل مكونين وثلاثة مكونات (الشكل 1c). سمحت هذه الطريقة بالإعداد السريع لنظائر ADB من الأدوية المعروفة، واحدة منها تم العثور عليها لتكون
الجدول 1 | تحسين الاقتران الخالي من الفلور مع [1.1.1]بروبيلان
تم الأداء باستخدام المحفز الضوئي PCN (1) )، أرين ثلاثي الفلورو ميثيل (5) (1.0 مكافئ)، [1.1.1]بروبيلين في DMF (1.2 م، 1.5 مكافئ)، -تيربينين (5.0 مكافئ) (1.2 مكافئ).
العائد بواسطة تحليل NMR لمخاليط التفاعل الخام باستخدام كمعيار داخلي
الشكل 2 | الآلية المقترحة. التخليق الضوئي التحفيزي للثنائي فلور ميثيل أريل باي سيكلوبنتان. نقل إلكترون فردي SET، نقل ذرة هيدروجين HAT.
أكثر استقرارًا من الناحية الأيضية من سلفه التجاري. نتوقع أن تكون هذه الاستراتيجية أداة قيمة لتخليق وتقييم أنماط ADB كبدائل حيوية جديدة لمشتقات الأدوية من نوع البنزوفيتون، مما يؤدي في النهاية إلى تطوير الأدوية.

النتائج

تحسين التفاعل

بدأ تحقيقنا في تفاعل الاقتران غير الفلوري هذا بتعرض لـ إلى مختلف المحفزات الضوئية في وجود [1.1.1]بروبيلان و -تيربينين كمانحين لذرات الهيدروجين (الجدول 1).
الشكل 3 | نطاق الاقتران الخالي من الفلور مع [1.1.1]بروبيلان .
عائدات معزولة. ظروف التفاعل العامة: ثلاثي فلوروأرينات ( (1.5 مكافئ)، [1.1.1]بروبيلان (1.5 مكافئ)، -تيربينين (5.0 مكافئ)، محفز ضوئي ( ), قاعدة (1.2 مكافئ)، DMSO (0.025 م)، مصابيح LED من Kessil 427 نانومتر (40 واط) لمدة 12 ساعة. اختيار
المحفز الضوئي والقاعدة انظر المعلومات التكميلية. كعامل حفاز ضوئي و كأساس. PBN (3) كعامل محفز ضوئي و كأساس. تمت مع ثلاثي فلوروأرينات الهيدروكلوريد ( قاعدة (2.2 مكافئ). [1.1.1] بروبلان (2.0 مكافئ).
الشكل 4 | نطاق الاقتران الخالي من الفلور مع [3.1.1] و [4.1.1] بروبلان . عائدات معزولة. ظروف التفاعل العامة: ثلاثي فلوروأرينات (0.6 مليمول، 1.0 مكافئ)، [ن.1.1]بروبيلان (2.0 مكافئ)، -تيربينين (5.0 مكافئ)، محفز ضوئي ( القاعدة (1.2 مكافئ)، DMSO (0.025 م)، مصابيح LED من Kessil 427 نانومتر (40 واط)
لمدة 12 ساعة. اختيار المحفز الضوئي والقاعدة انظر المعلومات التكميلية. كعامل محفز ضوئي و كأساس. (3) كعامل حفاز ضوئي و كأساس. تمت مع ثلاثي فلوروأرينات الهيدروكلوريد ( قاعدة (2.2 مكافئ).
لدهشتنا، تم ملاحظة المنتج المطلوب، أريل ديفلورو ميثيل باي سيكلوبتاني 6، في العائد عندما تم استخدام -فينيل فينوتيازيني (PTH) كعامل حفاز ضوئي، جنبًا إلى جنب مع المنتج الجانبي 7، الذي نشأ من تفاعل ثنائي البروبيلين. المحفز الضوئي الأقل اختزالاً fac-Ir(ppy) أدى إلى انخفاض في العائد من – BCP 6 ( العائد). في هذه المرحلة، افترضنا أن اختيار المحفز الضوئي المناسب سيكون مفتاحًا لتحسين كفاءة التفاعل. في الواقع، فإن وجود عامل اختزال قوي -فوسفينوفينولات ( كان المحفز الضوئي أكثر كفاءة من PTH لزيادة العائد إلى استنادًا إلى الدراسات السابقة حول تأثير مجموعة الفوسفين في تسهيل عمليات نقل الإلكترونات المحفزة بالضوء ، افترضنا أن ortho- قد يكون للمجموعة البديلة على الأريل أمين تأثير مشابه لتمكين دورة أكسدة-اختزال ذات قدرة اختزالية قوية. . لهذا الغرض، قمنا بتصميم وتصنيع أنواع مختلفة من -فوسفينايريل أمينات (PNs) كعوامل تحفيز ضوئي قوية الاختزال. بعد ذلك، قمنا بتقييم فعاليتها في تحفيز إزالة الفلوراalkylation من 5، حيث تم عرض مجموعة منها في الجدول 1 (انظر الشكل التكميلية 14 لقائمة جميع المحفزات الضوئية التي تم تقييمها). تم الحصول على أفضل النتائج باستخدام المحفز القائم على الكاربازول PCN (1)، وهو محفز ضوئي قوي الاختزال. مقابل قطب الزئبق المشبع (SCE) في DMSO) (انظر المعلومات التكميلية للقياس)، والذي قدم المنتج المطلوب 6 بعائد 74% (الدخول 1). كما قام PCN (2) المرتبط هيكليًا بتحفيز إزالة الفلوراalkylation ولكن بعائد أقل ( العائد). اعتبرنا أن عملية الانتقال بين الأنظمة المعجلة للوصول إلى حالة الثلاثي ذات العمر الطويل والحماية الستيرية من خلال إدخال الجار الثاني- تفسير كفاءة المحفز المحسنة. ومن المثير للاهتمام أن 2-(ثنائي الفينيل فوسفينو) ثنائي الفينيل أمين PBN (3)، وهو ligand محتمل لتحفيز المعادن الانتقالية، كان فعالًا أيضًا في تحفيز التفاعل مما أعطى العائد. بالمقابل، كان الأمين الثانوي المحمي بالفينيل PBN (4) الأقل فعالية (12% عائد). للأسف، كان الأمين الثلاثي المحمي بالدايميثيل diMe-PBN (I) وأمين البيفينيل BN (II) بدون ortho-PPh الاستبدال، ثبت أنه غير فعال على الإطلاق. تشير هذه النتائج إلى أن كلا من -أنيون و أورثو- المجموعات الفرعية حاسمة للتفاعل الضوئي التحفيزي. زيادة كمية [1.1.1]بروبيلان
إلى 3.0 أو 5.0 مكافئ أدى إلى انخفاض كبير في كفاءات التفاعل بسبب تفاعل الديميراز غير المنتج الذي يؤدي إلى الديمير 7 (المدخلات 2-3). أخيرًا، كشفت تجارب التحكم أن المحفز الضوئي، والقاعدة، والضوء المرئي كانت جميعها ضرورية لنجاح هذا التحول (المدخلات 5-7). تم تنفيذ التفاعل بشكل سيء في غياب -تيربينين (الدخول 4). المحفز PCN (1) هو مادة صلبة بيضاء مستقرة في الهواء. من الجدير بالذكر أنه يمكن تحضيره على نطاق جرامي وتخزينه في ظروف محيطة لعدة أشهر دون ملاحظة أي تحلل.
آلية معقولة للاقتراح بإزالة الفلوراكرين مع [1.1.1]بروبيلان موضح في الشكل 2. التحفيز الضوئي باستخدام الضوء المرئي للالكترونات الغنية -محفز أنيوني سأولد حالة مثارة شديدة الاختزال II. نقل إلكترون واحد إلى ثلاثي فلوروميثيل أرين 5 ( مقابل SCE في DMSO) (انظر المعلومات التكميلية للقياس) يؤدي إلى الجذري الديفلورو بنزيلي المقابل 8، والذي يجب أن يتم اعتراضه بسرعة بواسطة [1.1.1]بروبيلان لتشكيل الجذري BCP الناتج 9. ثم سيقوم الجذري الكهربي 9 بانتزاع ذرة هيدروجين من -تيربينين، مما يمكّن من الحصول على المنتج المطلوب ADB 6 والجذير السيكلوهكسايديني. . أخيرًا، نقل إلكترون واحد بين وستعيد المحفز الضوئي المؤكسد III المحفز الضوئي I، وبالتالي تكمل الدورة الحفازة.

نطاق ركيزة التفاعل

قمنا بعد ذلك بتقييم عمومية تفاعل الاقتران الذي يزيل الفلور. كما هو موضح في الشكل 3، يمكن استخدام مجموعة متنوعة من المركبات العطرية غير المنشطة التي تحتوي على ثلاثي فلوروميثيل تحت هذه الظروف. وُجد أن مجموعة متنوعة من ثلاثي فلوروميثيل أرومات تحمل بدائل مانحة وإلكترونية سلبية كانت مواد أولية فعالة (6، 12-29، العائد). ومن الجدير بالذكر أن المجموعات الوظيفية مثل الأميدات، والإيثرات، والإسترات، والأنيلينات، والألكينات، والألكاينات، وكلوريدات الألكيل، وبورونات الأريل، والأمينات غير المحمية، والكحوليات، كانت جميعها متوافقة بشكل جيد، مما أتاح وسائل عملية لمزيد من التعديل. نظرًا لأهمية الحلقات غير المتجانسة المحتوية على النيتروجين في إنتاج الجزيئات النشطة بيولوجيًا، كنا سعداء لاكتشاف أن مجموعة واسعة
الشكل 5|نطاق التفاعل الثلاثي المكون لإزالة الفلور . عائدات معزولة. ظروف التفاعل العامة: ثلاثي فلوروميثيل أرومات. بروبيلان (1.5 مكافئ) (3.0 مكافئ)، DMAP (3.0 مكافئ)، المحفز الضوئي PCN (1)
( ) ، ( 0.8 مكافئ )، MeCN ( 0.05 م )، مصابيح LED من Kessil 390 نانومتر ( 40 واط ) لمدة 6 ساعات. انظر المعلومات التكميلية للحصول على تفاصيل التجربة الكاملة. (10.0 مكافئ)، بدون DMAP.
لركائز البيريدين مع مجموعات ثلاثي فلوروميثيل في “، وتمت معالجة المواقع الأربعة بسهولة (عائد 30-35، 50-85%). علاوة على ذلك، يمكن توسيع هذه التفاعلية لتشمل الهيدروكربونات الحلقية الثنائية، مما يوفر عوائد جيدة (36-39، عائد 51-72%). بشكل خاص، تم استخدام البيرفلوروألكيل أرين بسهولة للربط الانتقائي بدون فلور مع [1.1.1]بروبيلان (40، العائد). بالإضافة إلى ذلك، أعطت مركبات البيس(ثلاثي فلوروميثيل) بنزين تنشيطًا انتقائيًا لواحد فقط من روابط C-F مما أدى إلى عوائد مفيدة صناعيًا (41-52، 32-71% عائد). من المهم ملاحظة أن المقابل ليس متاحًا بسهولة ويصعب تصنيعه . هذا يبرز الميزة الفريدة لنهجنا من حيث الوصول والعملية في تخليق هذه المركبات المهمة مقارنة بالدراسات السابقة. أخيرًا، تم أيضًا فحص توافق بروتوكول إزالة الفلورا الكيل مع الجزيئات ذات الصلة الحيوية. لفرحتنا، تم استخدام مجموعة كبيرة من الأنظمة ذات الصلة البيولوجية بنجاح لتركيب جزء ADB (53-58، العائد). من الجدير بالذكر أن النظائر الصيدلانية، بما في ذلك الفلوكستين، السيناكالسيت، والتريفلوبرومازين، كانت ركائز فعالة لتعديل C-F في المراحل المتأخرة، حيث تم الحصول على المنتجات المضافة ADB المقابلة بسلاسة (56-58، 32-73% عائد). هذه
تُبرز النتائج بشكل أكبر الفائدة العملية لهذه التقنية في الربط الخالية من الفلور.
أصبح تركيب هياكل bicyclo[3.1.1]heptane (BCH) كبديل حيوي للبينزينات المترابطة في الجزيئات النشطة حيوياً مجال بحث شائع بشكل متزايد. أعمال بايونير بواسطة أندرسون وأوتشياما أنشأت المجموعة بروتوكولًا عمليًا للوصول إلى BCHs المفعلة باستخدام نهج قائم على الجذور. من المفرح أن بروتوكولنا لهذا الاقتران الخالي من الفلور يمكن أن يمتد إلى نظام [3.1.1]هيبتان (الشكل 4). يمكن استخدام مجموعة من الأريومات الثلاثية الفلورو، بما في ذلك العوامل الصيدلانية، للحصول على منتجات بعوائد متوسطة إلى جيدة (59-69، 35-80% عائد). علاوة على ذلك، يمكن أيضًا استخدام نظام [4.1.1]أوكتان الأقل إجهادًا بنفس الطريقة لتوليد المنتجات (64-68، عائد حسب علمنا، هذه هي المرة الأولى التي يشارك فيها نظام [4.1.1]أوكتان في عملية إضافة جذرية ضوئية حتى الآن.

نطاق الربط ثلاثي المكونات

لزيادة مرونة تقنيتنا للوصول إلى الأطر، استكشفنا إمكانية استخدام مكون متعدد
الشكل 6 | تحضير نظائر دوائية مع ديفلورو ميثيل وBCP كبدائل حيوية وخصائص دوائية. أ تم تصنيع بدائل حيوية للأديبورون بنجاح؛ الخصائص الدوائية للأديبورون ومشتقاته البيوإيستر.
استراتيجية الاقتران للاقتراب من التنوع الاصطناعي البورونات، التي يمكن أن تُفعّل في مجموعة واسعة من أحداث تشكيل الروابط لتلبية متطلبات الكيمياء الطبية . في الواقع، وجدنا أنه عند تعريض و [1.1.1] بروبلان مع كمستقبل جذري لمصابيح LED التي تعمل عند 390 نانومتر في وجود محفز ضوئي PCN عند درجة حرارة الغرفة، تمكنا من الحصول على المطلوب -منتجات بورونات BCP 69 في العائد المعزول (الشكل 5). يمكن دمج مجموعة واسعة من الأريومات الثلاثية الفلورية، بما في ذلك البنزينات أحادية (ثلاثية الفلورية) والبنزينات ثنائية (ثلاثية الفلورية) والبيريدينات ثلاثية الفلورية والأريومات غير المتجانسة ثنائية الحلقة التي تحمل مجموعات وظيفية مختلفة تحت هذه الظروف التفاعلية (69-74، 50-67% عائد). يمكن أيضًا استخدام أنظمة [3.1.1]بروبيلان و[4.1.1]بروبيلان لتوليد الأدوات المضافة من البورونات ثنائية الفلورية الأريلية مع هندسات مختلفة. و 76، 27% و 12% عائد، على التوالي) على الرغم من الكفاءة المنخفضة. أخيرًا، وجدنا أن هذه التحويلة يمكن أن تستوعب نظائر شبيهة بالأدوية بمستويات كفاءة مفيدة (77 و 78، 48% و 41% عائد، على التوالي)، حيث يمكن أن تعمل مجموعة Bpin كحلقة وصل عالمية للتوظيف في المراحل المتأخرة. على سبيل المثال، أدت أكسدة بورونات BCP 69 إلى الكحول ذو الأهمية الطبية 79 ( عائد) يمكن أيضًا تحويل مجموعة Bpin إلى أملاح أورغانو ثلاثي فلوروبورات ( العائد)، وحدة بناء متعددة الاستخدامات يمكن استخدامها في التوظيف الضوئي اللاحق للتنويع في المراحل التالية، مثل تفاعل مينيزي (81، 31% عائد) إضافة غيزي (82، 34% عائد) اقتران تشان-لام التأريل وهكذا .

تحضير النظائر الصيدلانية

لإظهار إمكانيات هذه – تم استخدام نوى BCP كبدائل حيوية للأدوية من نوع البنزوفيكون، ولتطبيق إجراءاتنا في بيئات اكتشاف الأدوية، قمنا بإجراء تفاعلات الاقتران لإزالة الفلور لتوليف سريع لنظائر ADB المستبدلة من Adiporon، وهو منبه معروف لمستقبلات الأديبونيكتين. كما هو موضح في الشكل 6، يتم تطبيق تسلسل من خطوتين يستخدم التكثيف والربط غير الفلوري المحفز بالضوء لإنتاج ثلاثة نظائر حيوية متميزة من أديبورون (83 [1.1.1]BCP-Adiporon، 84 [3.1.1]BCH
-أديبورون و 85 [4.1.1]BCO-أديبورون). ثم قمنا باختبار هذه النظائر الدوائية ADB مقارنةً بنظائرها التي تحتوي على البنزوفيكون. ومن المثير للاهتمام أن النظير 83 المستبدل بـ [1.1.1]BCP وُجد أنه مستقر من الناحية الأيضية، مع معدلات تصفية منخفضة في الميكروسومات الكبدية البشرية، على الرغم من أن نفاذيته عبر الغشاء (Caco-2) كانت منخفضة قليلاً مقارنةً بالدواء الأصلي. تؤكد هذه النتائج على إمكانيات هيكل ADB كعنصر مفيد لتعزيز الخصائص الصيدلانية لمرشحي الأدوية التي تحتوي على نواة البنزوفيكون.
باختصار، نصف هنا أن يمكن دمج تفعيل الروابط مع اقتران تحرير الشد لتسريع تخليق أرينات BCP ثنائي الفلورو ميثيل / بورونات BCP ثنائي الفلورو ميثيل. يمكن استخدام مجموعة متنوعة من الأرينات ثلاثية الفلورو ميثيل للربط مع [1.1.1]بروبيلان وكذلك أنظمة حلقات الشد [3.1.1]هيبتان و[4.1.1]أوكتان مما يوفر تنوعًا قابلًا للتنوع. دبوس اصطناعي. نحن نوضح قابلية تطبيق هذا التحول في تخليق الركائز الدوائية المعقدة، مما يبرز دوره المحتمل في اكتشاف الأدوية. أظهرت الاختبارات البيولوجية لمركبات ADB المماثلة لمركب حيوي معروف قيمة واعدة لصناعة الأدوية كبديل لنواة البنزوفيكون.

طرق

الإجراء العام للربط بدون فلور مع [n.1.1]بروبيلان

إلى قنينة سعة 40 مل مزودة بعصا تحريك، محفز ضوئي مناسب PCN (1) أو PBN (3) , ) تم إضافتها، تلتها أرينات ثلاثية الفلور المبدلة ( 0.60 ملليمول، 1.0 مكافئ)، ( المعادل ) أو ما يعادل ذلك، -تيربينين ( “، 3.0 مليمول ، 5.0 مكافئ)، DMSO خالي من الماء ومفكوك (24.0 مل) في صندوق القفازات مع التحريك لمدة 30 ثانية. تم إضافة محلول [n.1.1]بروبيلين (1.5-2.0 مكافئ) في النهاية، وتم إغلاق القارورة بسرعة باستخدام بارافيلم وشريط PVC. بعد ذلك، تم تحريك المحلول لمدة دقيقتين لتسريع ذوبان القاعدة. تم تحريك التفاعل وإشعاعه باستخدام مصابيح LED زرقاء بقوة 40 واط وطول موجي 427 نانومتر (على بعد 5 سم، مع مروحة تبريد وتكييف هواء). للحفاظ على
تفاعل في درجة حرارة الغرفة) لمدة 12 ساعة. تم إزالة خليط التفاعل من الضوء، وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة، وتم إيقاف التفاعل بالتعرض للهواء. تم تخفيفه بالماء وEA، وتم استخراج الطبقة المائية بثلاثة أجزاء من EA. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي، وتجفيفها. تم تصفيته وتركيزه. تم تنقية المتبقي بواسطة الكروماتوغرافيا السريعة على هلام السيليكا للحصول على المنتج المطلوب.

الإجراء العام للتوصيل الثلاثي غير الفلوري

إلى قنينة سعة 40 مل مزودة بعصا تحريك، المحفز الضوئي PCN (1) ( ) تم إضافته، تلاه استبدال ثلاثي فلوروميثيل أرينات ( ما يعادل ذلك، , ما يعادل ذلك، ( 4-دايميثيل أمينوبيريدين ( ماء خالي من الماء ومفكوك الغاز MeCN (24.0 مل) تحت جو من النيتروجين (أو فقاعات النيتروجين) مع التحريك لمدة 30 ثانية. محلول [1.1.1] بروبلين في DMF (2.5 م) ( تمت إضافة (ما يعادل) في النهاية، وتم إغلاق القارورة بسرعة باستخدام بارافيلم وشريط PVC. بعد ذلك، تم السماح للمحلول بالتحريك لمدة دقيقتين لتسريع ذوبان القاعدة. تم تحريك التفاعل وإشعاعه باستخدام مصابيح LED بنفسجية بقوة 40 واط وطول موجي 390 نانومتر (على بعد 5 سم، مع مروحة تبريد وتكييف هواء). للحفاظ على التفاعل في درجة حرارة الغرفة) لمدة 6 ساعات. تم إزالة خليط التفاعل من الضوء، وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة، وتم إيقاف التفاعل بالتعرض للهواء. تم تخفيفه بالماء وEA، وتم استخراج الطبقة المائية بثلاثة أجزاء من EA. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي، وتجفيفها. تم تصفيته وتركيزه. تم تنقية المتبقي بواسطة الكروماتوغرافيا السريعة على هلام السيليكا للحصول على بورونات BCP ثنائية الفلورا.

توفر البيانات

البيانات التي تدعم نتائج الدراسة متاحة في الورقة والمعلومات التكميلية. جميع البيانات متاحة من المؤلفين المقابلين عند الطلب.

References

  1. Meanwell, N. A. Improving drug design: an update on recent applications of efficiency metrics, strategies for replacing problematic elements, and compounds in nontraditional drug space. Chem. Res. Toxicol. 29, 564-616 (2016).
  2. Thornber, C. W. Isosterism and molecular modification in drug design. Chem. Soc. Rev. 8, 563-580 (1979).
  3. Wermuth, C. G. Similarity in drugs: reflections on analogue design. Drug Discov. Today 11, 348-354 (2006).
  4. Lovering, F., Bikker, J. & Humblet, C. Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success. J. Med. Chem. 52, 6752-6756 (2009).
  5. Kumari, S., Carmona, A. V., Tiwari, A. K. & Trippier, P. C. Amide bond bioisosteres: strategies, synthesis, and successes. J. Med. Chem. 63, 12290-12358 (2020).
  6. Meanwell, N. A. Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design. J. Med. Chem. 54, 2529-2591 (2011).
  7. Subbaiah, M. A. M. & Meanwell, N. A. Bioisosteres of the phenyl ring: recent strategic applications in lead optimization and drug design. J. Med. Chem. 64, 14046-14128 (2021).
  8. Measom, N. D. et al. Investigation of a bicyclo[1.1.1]pentane as a phenyl replacement within an LpPLA inhibitor. ACS Med. Chem. Lett. 8, 43-48 (2017).
  9. Stepan, A. F. et al. Application of the bicyclo[1.1.1]pentane motif as a nonclassical phenyl ring bioisostere in the design of a potent and orally active -secretase inhibitor. J. Med. Chem. 55, 3414-3424 (2012).
  10. Pu, Q. et al. Discovery of potent and orally available bicyclo[1.1.1] Pentane-derived Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors. ACS Med. Chem. Lett. 11, 1548-1554 (2020).
  11. Shire, B. R. & Anderson, E. A. Conquering the synthesis and functionalization of bicyclo[1.1.1]pentanes. JACS Au 3, 1539-1553 (2023).
  12. Zhang, X. et al. Copper-mediated synthesis of drug-like bicyclopentanes. Nature 580, 220-226 (2020).
  13. Nugent, J. et al. A general route to bicyclo[1.1.1]pentanes through photoredox catalysis. ACS Catal. 9, 9568-9574 (2019).
  14. Kraemer, Y. et al. Strain-release pentafluorosulfanylation and tetrafluoro(aryl)sulfanylation of [1.1.1]propellane: reactivity and structural insight. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202211892 (2022).
  15. Wu, S.-B., Long, C. & Kennelly, E. J. Structural diversity and bioactivities of natural benzophenones. Nat. Prod. Rep. 31, 1158-1174 (2014).
  16. Rentería-Gómez, A. et al. General and practical route to diverse 1-(difluoro)alkyl-3-aryl Bicyclo[1.1.1]pentanes enabled by an Fecatalyzed multicomponent radical cross-coupling reaction. ACS Catal. 12, 11547-11556 (2022).
  17. Cuadros, S. et al. A general organophotoredox strategy to difluoroalkyl bicycloalkane (CF2-BCA) Hybrid Bioisosteres. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202303585 (2023).
  18. Mandal, D., Gupta, R., Jaiswal, A. K. & Young, R. D. Frustrated Lewis-Pair-meditated selective single fluoride substitution in trifluoromethyl groups. J. Am. Chem. Soc. 142, 2572-2578 (2020).
  19. Yang, R.-Y. et al. Synthesis of and via cleavage of the trifluoromethylsulfonyl group. Org. Lett. 24, 164-168 (2022).
  20. Santos, L. et al. Deprotonative functionalization of the difluoromethyl group. Org. Lett. 22, 8741-8745 (2020).
  21. Acuna, U. M., Jancovski, N. & Kennelly, E. J. Polyisoprenylated benzophenones from clusiaceae: potential drugs and lead compounds. Curr. Top. Med. Chem. 9, 1560-1580 (2009).
  22. Surana, K., Chaudhary, B., Diwaker, M. & Sharma, S. Benzophenone: a ubiquitous scaffold in medicinal chemistry. MedChemComm 9, 1803-1817 (2018).
  23. Wang, G. et al. Design, synthesis, and anticancer evaluation of benzophenone derivatives bearing naphthalene moiety as novel tubulin polymerization inhibitors. Bioorg. Chem. 104, 104265 (2020).
  24. Simur, T. T., Ye, T., Yu, Y.-J., Zhang, F.-L. & Wang, Y.-F. C-F bond functionalizations of trifluoromethyl groups via radical intermediates. Chin. Chem. Lett. 33, 1193-1198 (2022).
  25. Yoshida, S., Shimomori, K., Kim, Y. & Hosoya, T. Single C-F bond cleavage of trifluoromethylarenes with an ortho-silyl group. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 10406-10409 (2016).
  26. Mandal, D., Gupta, R. & Young, R. D. Selective monodefluorination and Wittig functionalization of gem-difluoromethyl groups to generate monofluoroalkenes. J. Am. Chem. Soc. 140, 10682-10686 (2018).
  27. Idogawa, R., Kim, Y., Shimomori, K., Hosoya, T. & Yoshida, S. Single C-F transformations of o-hydrosilyl benzotrifluorides with trityl compounds as all-in-one reagents. Org. Lett. 22, 9292-9297 (2020).
  28. Utsumi, S., Katagiri, T. & Uneyama, K. Cu-deposits on Mg metal surfaces promote electron transfer reactions. Tetrahedron 68, 1085-1091 (2012).
  29. Dang, H., Whittaker, A. M. & Lalic, G. Catalytic activation of a single C-F bond in trifluoromethyl arenes. Chem. Sci. 7, 505-509 (2016).
  30. Munoz, S. B. et al. Selective late-stage hydrodefluorination of trifluoromethylarenes: a facile access to difluoromethylarenes. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2322-2326 (2017).
  31. Wright, S. E. & Bandar, J. S. A base-promoted reductive coupling platform for the divergent defluorofunctionalization of trifluoromethylarenes. J. Am. Chem. Soc. 144, 13032-13038 (2022).
  32. Zhou, F.-Y. & Jiao, L. Asymmetric defluoroallylation of 4-trifluoromethylpyridines enabled by umpolung C-F bond activation. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202201102 (2022).
  33. Shen, Z.-J. et al. Organoboron reagent-controlled selective (deutero)hydrodefluorination. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202217244 (2023).
  34. Box, J. R., Avanthay, M. E., Poole, D. L. & Lennox, A. J. J. Electronically ambivalent hydrodefluorination of aryl-CF3 groups enabled by electrochemical deep-reduction on a Ni cathode. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202218195 (2023).
  35. Yu, Y.-J. et al. Sequential C-F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts. Science 371, 1232-1240 (2021).
  36. Zhang, X. et al. A carbene strategy for progressive (Deutero) hydrodefluorination of fluoroalkyl ketones. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202116190 (2022).
  37. Li, L. et al. Carbodefluorination of fluoroalkyl ketones via a carbeneinitiated rearrangement strategy. Nat. Commun. 13, 4280 (2022).
  38. Chen, K., Berg, N., Gschwind, R. & König, B. Selective single bond cleavage in trifluoromethylarenes: merging visible-light catalysis with lewis acid activation. J. Am. Chem. Soc. 139, 18444-18447 (2017).
  39. Wang, H. & Jui, N. T. Catalytic defluoroalkylation of trifluoromethylaromatics with unactivated alkenes. J. Am. Chem. Soc. 140, 163-166 (2018).
  40. Vogt, D. B., Seath, C. P., Wang, H. & Jui, N. T. Selective C-F functionalization of unactivated trifluoromethylarenes. J. Am. Chem. Soc. 141, 13203-13211 (2019).
  41. Sap, J. B. I. et al. Organophotoredox hydrodefluorination of trifluoromethylarenes with translational applicability to drug discovery. J. Am. Chem. Soc. 142, 9181-9187 (2020).
  42. Campbell, M. W. et al. Photochemical C-F activation enables defluorinative alkylation of trifluoroacetates and -acetamides. J. Am. Chem. Soc. 143, 19648-19654 (2021).
  43. Shreiber, S. T. et al. Visible-light-induced C-F bond activation for the difluoroalkylation of indoles. Org. Lett. 24, 8542-8546 (2022).
  44. Ye, J.-H., Bellotti, P., Heusel, C. & Glorius, F. Photoredox-catalyzed defluorinative functionalizations of polyfluorinated aliphatic amides and esters. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202115456 (2022).
  45. Luo, Y.-C., Tong, F.-F., Zhang, Y., He, C.-Y. & Zhang, X. Visible-lightinduced palladium-catalyzed selective defluoroarylation of trifluoromethylarenes with arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 143, 13971-13979 (2021).
  46. Sugihara, N., Suzuki, K., Nishimoto, Y. & Yasuda, M. Photoredoxcatalyzed C-F bond allylation of perfluoroalkylarenes at the benzylic position. J. Am. Chem. Soc. 143, 9308-9313 (2021).
  47. Yan, S.-S. et al. Visible-light photoredox-catalyzed selective carboxylation of C(sp3)-F bonds with CO2. Chem 7, 3099-3113 (2021).
  48. Ghosh, S. et al. HFIP-assisted single C-F bond activation of trifluoromethyl ketones using visible-light photoredox catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202115272 (2022).
  49. Liu, C., Li, K. & Shang, R. Arenethiolate as a dual function catalyst for photocatalytic defluoroalkylation and hydrodefluorination of trifluoromethyls. ACS Catal. 12, 4103-4109 (2022).
  50. Liu, C., Shen, N. & Shang, R. Photocatalytic defluoroalkylation and hydrodefluorination of trifluoromethyls using o-phosphinophenolate. Nat. Commun. 13, 354 (2022).
  51. Wang, J. et al. Late-stage modification of drugs via alkene formal insertion into benzylic C-F bond. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202215062 (2023).
  52. Xu, J. et al. Construction of C-X ( ) bonds via Lewis acidpromoted functionalization of trifluoromethylarenes. ACS Catal. 13, 7339-7346 (2023).
  53. Xu, P. et al. Defluorinative alkylation of trifluoromethylbenzimidazoles enabled by spin-center shift: a
    synergistic photocatalysis/thiol catalysis process with . Org. Lett. 24, 4075-4080 (2022).
  54. Wiberg, K. B. & Waddell, S. T. Reactions of [1.1.1]propellane. J. Am. Chem. Soc. 112, 2194-2216 (1990).
  55. Li, M. et al. Transition-metal-free radical and coupling enabled by 2 -azaallyls as super-electron-donors and coupling-partners. J. Am. Chem. Soc. 139, 16327-16333 (2017).
  56. Bortolato, T. et al. The rational design of reducing organophotoredox catalysts unlocks proton-coupled electron-transfer and atom transfer radical polymerization mechanisms. J. Am. Chem. Soc. 145, 1835-1846 (2023).
  57. Schweitzer-Chaput, B., Horwitz, M. A., de Pedro Beato, E. & Melchiorre, P. Photochemical generation of radicals from alkyl electrophiles using a nucleophilic organic catalyst. Nat. Chem. 11, 129-135 (2019).
  58. Mykhailiuk, P. K. Saturated bioisosteres of benzene: where to go next? Org. Biomol. Chem. 17, 2839-2849 (2019).
  59. Frank, N. et al. Synthesis of meta-substituted arene bioisosteres from [3.1.1]propellane. Nature 611, 721-726 (2022).
  60. lida, T. et al. Practical and facile access to bicyclo[3.1.1]heptanes: potent bioisosteres of meta -substituted benzenes. J. Am. Chem. Soc. 144, 21848-21852 (2022).
  61. Zheng, Y. et al. Photochemical intermolecular -cycloaddition for the construction of aminobicyclo[3.1.1]heptanes. J. Am. Chem. Soc. 144, 23685-23690 (2022).
  62. Kleinmans, R. et al. ortho -Selective dearomative [ ] photocycloadditions of bicyclic aza-arenes. J. Am. Chem. Soc. 145, 12324-12332 (2023).
  63. Fuchs, J. & Szeimies, G. Synthese von [ .1.1]propellanen ( ). Chem. Ber. 125, 2517-2522 (1992).
  64. Kondo, M. et al. Silaboration of [1.1.1]propellane: a storable feedstock for bicyclo[1.1.1]pentane derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 1970-1974 (2020).
  65. Shelp, R. A. et al. Strain-release 2-azaallyl anion addition/borylation of [1.1.1]propellane: synthesis and functionalization of benzylamine bicyclo[1.1.1]pentyl boronates. Chem. Sci. 12, 7066-7072 (2021).
  66. Dong, W. et al. Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane. Nat. Chem. 14, 1068-1077 (2022).
  67. VanHeyst, M. D. et al. Continuous flow-enabled synthesis of benchstable Bicyclo[1.1.1]pentane trifluoroborate salts and their utilization in metallaphotoredox cross-couplings. Org. Lett. 22, 1648-1654 (2020).
  68. Yang, Y. et al. An intramolecular coupling approach to alkyl bioisosteres for the synthesis of multisubstituted bicycloalkyl boronates. Nat. Chem. 13, 950-955 (2021).
  69. Nicolas, S. et al. Adiporon, an adiponectin receptor agonist acts as an antidepressant and metabolic regulator in a mouse model of depression. Transl. Psychiatry 8, 159 (2018).
  70. Manley, S. J. et al. Synthetic adiponectin-receptor agonist, AdipoRon, induces glycolytic dependence in pancreatic cancer cells. Cell Death Dis. 13, 114 (2022).

شكر وتقدير

نحن ممتنون للدعم المالي من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (22171049)، ومؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة تشجيانغ (LDQ23BO20001)، ومشروع فريق الابتكار وريادة الأعمال الرائد في هانغتشو (TD2022002)، وصناديق البحث من معهد هانغتشو للدراسات المتقدمة، UCAS. نشكر Y. Liang (أسترازينيكا)، وJ.M. Lipshultz (جامعة ستوني بروك) على المناقشات المفيدة. نشكر S. Cao وG. Tu وZ. Li وK. Wei على مساعدتهم في إعداد الركيزة. نشكر B. Zhan وJ. Xu على مساعدتهم في فصل المنتج. نشكر X. Shi وD. Gu وX. Li وK. Wang من
مركز الأدوات والخدمات للعلوم الجزيئية في جامعة ويستليك لدعم المنشأة. M.C. ممتن لـ S. Cao على إرشاده التجريبي.

مساهمات المؤلفين

تصور X.Z. الفكرة وقاد المشروع. صمم M.C. وY.C. وX.C. وX.Z. وأجروا وحللوا التجارب. تصور X.Z. وM.C. وY.C. وX.C. وR.S. تصميم المحفز الضوئي. كتب X.Z. الورقة بمساهمات من جميع المؤلفين.

المصالح المتنافسة

X.Z. و X.C. و M.C. و R.S. هم مخترعون في طلب براءة اختراع صيني (رقم الطلب CN2O231O6O2778.9). يعلن المؤلفون الآخرون عدم وجود مصالح متنافسة.

معلومات إضافية

معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على
المواد التكميلية متاحة على
https://doi.org/10.1038/s41467-023-44653-6.
يجب توجيه المراسلات والطلبات للحصول على المواد إلى شياهينغ تشانغ.
تُشكر مجلة Nature Communications المراجعين المجهولين على مساهمتهم في مراجعة هذه العمل. يتوفر ملف مراجعة الأقران.
معلومات إعادة الطبع والتصاريح متاحة على http://www.nature.com/reprints
ملاحظة الناشر تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.
الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد أُجريت. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلفون 2024
  1. مدرسة الكيمياء وعلوم المواد، معهد هانغتشو للدراسات المتقدمة، جامعة الأكاديمية الصينية للعلوم، 1 زقاق فرعي شيانغشان، 310024 هانغتشو، جمهورية الصين الشعبية. قسم الكيمياء، جامعة طوكيو، طوكيو 113-0033، اليابان. البريد الإلكتروني: xiahengz@ucas.ac.cn

Journal: Nature Communications, Volume: 15, Issue: 1
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44653-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38199996
Publication Date: 2024-01-10

C-F bond activation enables synthesis of aryl difluoromethyl bicyclopentanes as benzophenone-type bioisosteres

Received: 17 September 2023
Accepted: 22 December 2023
Published online: 10 January 2024
(A) Check for updates

Mingshuo Chen , Yuang Cui , Xiaoping Chen (1) , Rui Shang (1) & Xiaheng Zhang ( )

Abstract

Bioisosteric design has become an essential approach in the development of drug molecules. Recent advancements in synthetic methodologies have enabled the rapid adoption of this strategy into drug discovery programs. Consequently, conceptionally innovative practices would be appreciated by the medicinal chemistry community. Here we report an expeditous synthetic method for synthesizing aryl difluoromethyl bicyclopentane (ADB) as a bioisostere of the benzophenone core. This approach involves the merger of lightdriven C-F bond activation and strain-release chemistry under the catalysis of a newly designed -anionic-based organic photocatalyst. This defluorinative coupling methodology enables the direct conversion of a wide variety of commercially available trifluoromethylaromatic bonds (more than 70 examples) into the corresponding difluoromethyl bicyclo[1.1.1]pentanes (BCP) arenes/difluoromethyl BCP boronates in a single step. The strategy can also be applied to [3.1.1]and [4.1.1]propellane systems, providing access to analogues with different geometries. Moreover, we have successfully used this protocol to rapidly prepare ADB -substituted analogues of the bioactive molecule Adiporon. Biological testing has shown that the ADB scaffold has the potential to enhance the pharmacological properties of benzophenone-type drug candidates.

The replacement of a pharmaceutical core with a corresponding bioisostere scaffold has emerged as a useful strategy for modulating bioavailability and metabolic stability in the drug discovery process . Consequently, the design of new bioisosteres has been adopted as a creative and effective manner to increase the potential for developing lead compounds and creating new drugs. Over the last few decades, one tactic that has been explored to improve metabolic stability while maintaining bioactivity is the substitution of the ketone functional group with a difluoromethylene moiety . In addition, -hybridized small-ring cage hydrocarbons, such as bicyclo- [1.1.1]pentane (BCP), have been recognized as an attractive bioisostere for benzene rings, due to their ability to improve pharmacokinetic properties . While each of these bioisosteres has been extensively studied as a sole functional group isostere in drug development, their merger for the
synthesis of difluoromethyl BCP arene as a new surrogate of the benzoyl group and the subsequent evaluation of their pharmacokinetic properties remain largely underexplored (Fig. 1b) . Limited precedents have been reported for the synthesis of difluoromethyl BCPs, primarily relying on the use of activated precursor difluoroalkyl bromide . For instance, the Dell’Amico group disclosed a single example of aryl difluoromethyl bicycloalkane synthesis using aryl difluoromethyl bromide as a coupling partner. However, these current methods lack generalizability across different substrate classes and have limited application to late-stage functionalization. This is because the corresponding alkyl/aryl difluoromethyl bromides are not widely accessible or cost-effective yet, which prevents their practical use by end users . The benzophenone core is a crucial scaffold that occurs in numerous pharmaceuticals and natural products (Fig. 1a) .
Fig. 1 | Development of a C-F bond activation strategy for the synthesis of benzophenone-type bioisosteres. a Representative benzophenone core in drug design. Replacement of benzophenone core with aryl difluoromethyl
bicyclopentane scaffold. c C-F bond activation enables the synthesis of aryl difluoromethyl bicycloalkanes (this work). BCP bicyclopentane, PN -anionic-based photocatalyst, H hydrogen atom donor, B borylation reagent.
Incorporating the ADB moiety as a new bioisostere would create significant opportunities to access a unique chemical space for benzophenone-type drug design. As such, new reaction designs for the rapid installation of the ADB from readily available starting materials (e.g., trifluoromethylaromatics), would be of considerable value in developing pharmaceuticals.
The functionalization of trifluoromethylarenes ( ) has been identified as an ideal strategy for synthesizing medicinally relevant -containing compounds due to the abundance of trifluoromethylarenes and their prevalence in late-stage settings . Photoredox catalysis has emerged as a valuable platform in recent years for the C-F bond activation processes, thereby providing access to difluorobenzylic motifs of importance in medicinal chemistry . Recently, a series of impressive advancements have been reported by König , Jui , Gouverneur , Molander , Glorius , Zhang , Yasuda , and others, utilizing single-electron reduction of the bond. Typically, the generated aryl difluoromethyl radical is added across -bond systems to form a new bond . Alternatively, we wondered whether it would be possible to intercept other types of bonds, such as the strained propellane system, with difluorobenzylic radicals generated directly from commercially available trifluoromethylarenes, a pathway that might provide a simple, direct protocol to access unique ADB scaffolds
(Fig. 1c). Specifically, a single-electron reduction can initiate the selective activation of trifluoromethylarenes by using a reducing excited photocatalyst. The resulting difluorobenzylic radicals would then be trapped by [1.1.1]propellane leading to BCP radicals, which could be engaged in hydrogen atom transfer or borylation generating the desired difluoromethyl BCP arene/difluoromethyl BCP boronate scaffolds.
Several challenges must be addressed to achieve such a general defluorinative coupling transformation: (1) tuning the photocatalytic ability to enable the reductive activation of strong C-F bonds, regardless of their electronic substitution, despite typically high reductive potential ; (2) preventing overfunctionalization of the resulting difluoromethyl product as the strength of bond decreases during defluorination; (3) selectively trapping the electronphilic difluorobenzylic radicals with propellane before being quenched by the hydrogen atom donor ; (4) controlling deleterious propellane oligomerization . Herein, we report our successful efforts to develop an expedient route to ADB scaffold synthesis from readily accessible trifluoromethylarenes. A broad scope of trifluoromethylarenes coupling with [n.1.1]propellane systems has been demonstrated through two-component and three-component coupling (Fig. 1c). This method allowed for the rapid preparation of ADB analogs of known drugs, one of which is found to be
Table 1 | Optimization of the defluorinative coupling of with [1.1.1]propellane
Performed with photocatalyst PCN (1) ( ), trifluomethyl arene (5) (1.0 equiv.), [1.1.1]propellane in DMF (1.2 M, 1.5 equiv.), -terpinene (5.0 equiv.), (1.2 equiv.).
Yield by -NMR analysis of the crude reaction mixtures using as internal standard
Fig. 2 | Proposed mechanism. Photocatalytic synthesis of aryl difluoromethyl bicyclopentane. SET single-electron transfer, HAT hydrogen atom transfer.
more metabolically stable than its commercial progenitor. We anticipate this strategy would serve as a valuable tool for the synthesis and evaluation of ADB motifs as new bioisosteres of benzophenonetype drug derivatives, ultimately leading to the development of pharmaceuticals.

Results

Reaction optimization

Our investigation into this defluoronative coupling reaction began with the exposure of to various photocatalysts in the presence of [1.1.1]propellane and -terpinene as hydrogen atom donors (Table 1).
Fig. 3 | Scope of defluorinative coupling of with [1.1.1]propellane .
Isolated yields. General reaction conditions: trifluoroarenes ( equiv.), [1.1.1]propellane ( 1.5 equiv.), -terpinene ( 5.0 equiv.), photocatalyst ( ), base (1.2 equiv.), DMSO ( 0.025 M), Kessil LEDs 427 nm ( 40 W ) for 12 h . Selection of
photocatalyst & base see Supplementary Information. as photocatalyst and as base. PBN (3) as photocatalyst and as base. Performed with trifluoroarenes hydrochloride ( equiv.), base (2.2 equiv.). [1.1.1] propellane (2.0 equiv.).
Fig. 4 | Scope of defluorinative coupling of with [3.1.1] and [4.1.1] propellane . Isolated yields. General reaction conditions: trifluoroarenes ( 0.6 mmol , 1.0 equiv.), [n.1.1]propellane (2.0 equiv.), -terpinene ( 5.0 equiv.), photocatalyst ( ), base ( 1.2 equiv.), DMSO ( 0.025 M ), Kessil LEDs 427 nm ( 40 W )
for 12 h . Selection of photocatalyst & base see Supplementary Information. as photocatalyst and as base. (3) as photocatalyst and as base. Performed with trifluoroarenes hydrochloride ( equiv.), base (2.2 equiv.).
To our delight, the desired product, aryl difluoromethyl bicyclopetane 6, was observed in yield when -phenylphenothiazine (PTH) was used as the photocatalyst, along with a side-product 7, that arose from propellane dimerization. The less reducing photocatalyst fac-Ir(ppy) led to a decreased yield of – BCP 6 ( yield). At this stage, we surmised that selecting the appropriate photocatalyst would be key to improving reaction efficiency. Indeed, a highly reducing -phosphinophenolate ( ) photocatalyst was more efficient than PTH to increase the yield to . Based on previous studies on the effect of phosphine group facilitating photo-induced electron transfer processes , we hypothesized that an ortho- substituent on arylamine might have a similar effect to enable a redox cycle of strong reductive ability . To this end, we designed and synthesized different types of -phosphinoarylamines (PNs) as strongly reductive photocatalysts. Next, we evaluated their effectiveness in catalyzing the defluoroalkylation of 5, a selection of which is shown in Table 1 (see Supplementary Fig. 14 for a list of all evaluated photocatalysts). The best results were obtained with carbazole-based catalyst PCN (1), a highly reducing photocatalyst ( vs. the saturated calomel electrode (SCE) in DMSO) (see Supplementary Information for measurement), which provided the desired product 6 in 74% yield (entry 1). Structurally related PCN (2) also catalyzed the defluoroalkylation but with diminished yield ( yield). We considered that the accelerated intersystem crossing process to access triplet state of long lifetime and steric protection by introducing the second adjacent- account for the improved catalyst efficiency. Interestingly, 2-(diphenylphosphino)biphenyl amine PBN (3), a potential ligand for transition metal catalysis, was also effective to catalyze the reaction giving a yield. In contrast, the structurally similar phenyl-protected secondary amine PBN (4) was less effective (12% yield). Unfortunately, dimethyl-protected tertiary amine diMe-PBN (I) and biphenyl amine BN (II) without ortho-PPh substitution, proved to be ineffective at all. These results suggest that both of the -anion and ortho- substituent are crucial for the photocatalytic reactivity. Increasing the amount of [1.1.1]propellane
to 3.0 or 5.0 equiv. resulted in a significant decrease in reaction efficiencies due to the unproductive propellane dimerization leading to dimer 7(entries 2-3). Finally, control experiments revealed that the photocatalyst, base and visible-light were all essential for the success of this transformation (entries 5-7). The reaction proceeded poorly in the absence of -terpinene (entry 4). Catalyst PCN (1) is an air-stable white solid. Of note, it can be prepared on gram-scale and stored under ambient conditions for months without observing any decomposition.
A plausible mechanism for the proposed defluoroalkylation of with [1.1.1]propellane is shown in Fig. 2. Visible-light photoexcitation of electron-rich -anionic catalyst I would generate a highly reducing excited state II. Single-electron transfer to the trifluoromethylarene 5 ( vs. SCE in DMSO) (see Supplementary Information for measurement) gives rise to the corresponding difluorobenzylic radical 8, which should be rapidly intercepted by [1.1.1]propellane to form the resulting BCP radical 9. The electrophilic radical 9 would then abstract a hydrogen atom from -terpinene, thus enabling the desired ADB product 6 and the cyclohexadienyl radical . Finally, a single-electron transfer between and oxidized photocatalyst III would regenerate photocatalyst I, thus completing the catalytic cycle.

Reaction substrate scope

We next evaluated the generality of this defluorinative coupling reaction. As shown in Fig. 3, a myriad of unactivated trifluoromethylaromatics could be engaged under these conditions. A diverse range trifluoromethylarenes bearing electron-donating and electronwithdrawing substituents were found to be competent substrates (6, 12-29, yield). Notably, functional groups such as amides, ethers, esters, anilines, alkenes, alkynes, alkyl chlorides, aryl boronates, unprotected amines, and alcohols, were all well compatible, allowing for practical handles for further derivatization. Given the significance of nitrogen-containing heterocycles in bioactive molecule production, we were pleased to discover that a wide range
Fig. 5|Scope for the defluorinative three-component coupling . Isolated yields. General reaction conditions: trifluoromethylarenes ( equiv.), [n.1.1] propellane (1.5 equiv.), (3.0 equiv.), DMAP (3.0 equiv.), photocatalyst PCN (1)
( ), ( 0.8 equiv.), MeCN ( 0.05 M ), Kessil LEDs 390 nm ( 40 W ) for 6 h . See Supplementary Information for full experimental details. (10.0 equiv.), w/o DMAP.
of pyridine substrates with trifluoromethyl groups at , and 4-positions were easily accommodated (30-35, 50-85% yield). Moreover, this reactivity could be extended to bicyclic heteroaromatics affording good yields (36-39, 51-72% yield). Particularly, perfluoroalkylarene was readily employed for selectively defluorinative coupling with [1.1.1]propellane (40, yield). Additionally, bis(trifluoromethyl) benzenes yielded selective activation of only one of the C-F bonds giving synthetically useful yields (41-52, 32-71% yield). It is important to note that the corresponding is not readily available and is challenging to synthesize . This highlights the unique advantage of our approach in terms of accessibility and practicality in the synthesis of these important compounds compared with previous studies. Finally, the compatibility of the defluoroalkylation protocol with biorelevant molecules was also examined. To our delight, a large variety of biologically relevant systems were successfully employed to install the ADB moiety (53-58, yield). It is worth noting that pharmaceutical analogs, including fluoxetine, cinacalcet, and triflupromazine, were effective substrates for the late-stage C-F functionalization, delivering the corresponding ADB adducts smoothly (56-58, 32-73% yield). These
results further highlight the real-world utility of this defluorinative coupling technology.
The installation of bicyclo[3.1.1]heptane (BCH) scaffolds as a bioisostere of meta-substituted benzenes in bioactive molecules has become an increasingly popular research area . Pioneer works by Anderson and Uchiyama group have established a practical protocol for accessing functionalized BCHs employing a radical-based approach . Gratifyingly, our protocol for this defluorinative coupling can be extended to [3.1.1]heptane system (Fig. 4). An array of trifluoromethylaromatics, including pharmaceutical agents, can be utilized to afford products in moderate to good yields (59-69, 35-80% yield). Furthermore, the less-strained [4.1.1]octane system can also be employed in the same way to generate products (64-68, yield) . To our knowledge, this is the first instance of the [4.1.1]octane system engaging in a photocatalytic radical addition process to date.

Scope for three-component coupling

To increase the modularity of our technique for accessing frameworks, we explored the possibility of using a multi-component
Fig. 6 | Preparation of pharmaceutical analogs with difluoromethyl and BCP as bioisosteres and pharmacological properties. a Successfully synthesized bioisosteres of adiporon; Pharmacological Properties of Adiporon and its bioisosteres.
coupling strategy to approach synthetically versatile boronates, which can be functionalized in a wide range of bond-forming events to fulfill the demands of medicinal chemistry . Indeed, we found that, upon exposing and [1.1.1]propellane with as radical acceptor to 390 nm light-emitting diodes (LEDs) in the presence of PCN photocatalyst at ambient temperature, we could obtain the desired -BCP boronate products 69 in isolated yield (Fig. 5). A wide variety of trifluoromethylaromatics, including mono(trifluoromethyl) benzenes, bis(trifluoromethyl) benzenes, trifluoromethyl pyridines and bicyclic heteroaromatics bearing various functional groups can be incorporated under these reaction conditions (69-74, 50-67% yield). [3.1.1]propellane and [4.1.1]propellane systems can also be employed to generate the corresponding aryl difluoromethyl bicycloalkane boronate adducts with different geometries ( and 76, 27% and 12% yield, respectively) albeit with diminished efficiency. Lastly, we found that this transformation can accommodate drug-like analogs with useful levels of efficiency (77 and 78, 48% and 41% yield, respectively), in which the Bpin group can serve as a universal late-stage functionalization linchpin. For example, the oxidation of BCP boronates 69 led to the medicinally interesting alcohol 79 ( yield) . The Bpin group can also be converted into organotrifluoroborate salts ( yield), a versatile building block that can be utilized in subsequent photoredox functionalization for downstream diversification, such as Minisci reaction (81, 31% yield) , Giese addition (82, 34% yield) , Chan-Lam coupling , arylation and so on .

Preparation of pharmaceutical analogs

To demonstrate the potential of these – BCP cores as bioisosteres for benzophenone-type drugs and the applicability of our procedures in drug discovery settings, we conducted defluoronative coupling reactions to the rapid synthesis of ADB-substituted analogs of Adiporon, an established adiponectin receptor agonist . As shown in Fig. 6, a two-step sequence employing condensation and photocatalytic defluorinative coupling is applied to produce three structurally distinct bioisosteres of Adiporon (83 [1.1.1]BCP-Adiporon, 84 [3.1.1]BCH
-Adiporon and 85 [4.1.1]BCO-Adiporon). We then tested these ADB pharmaceutical analogs in comparison to their benzophenonecontaining counterparts. Interestingly, [1.1.1]BCP substituted analog 83 was found to be metabolically stable, with reduced clearance rates in human liver microsomes, although its membrane permeability (Caco-2) was slightly decreased compared to its parent drug. These findings underline the potential of the ADB scaffold as a beneficial motif for enhancing the pharmacological properties of drug candidates containing a benzophenone core.
In summary, we describe herein that bond functionalization can be merged with strain-release coupling for the expeditous synthesis of difluoromethyl BCP arenes/difluoromethyl BCP boronates. A diverse array of trifluoromethylaromatics can be employed to couple with [1.1.1]propellane as well as [3.1.1]heptane and [4.1.1]octane strain ring systems delivering a diversifiable synthetic linchpin. We demonstrate the applicability of this transformation in synthesizing complex drug substrates, showcasing its potential role in drug discovery. Biological testing of ADB analogs of a known bioactive compound exhibited promising value to the pharmaceutical industry as a substitute for the benzophenone core.

Methods

General procedure for defluorinative coupling of with [n.1.1]Propellane

To a 40 mL vial equipped with a stir bar, suitable photocatalyst PCN (1) or PBN (3) , ) were added, followed by substituted trifluoromethylarenes ( 0.60 mmol , 1.0 equiv.), ( equiv.) or equiv.), -terpinene ( , 3.0 mmol , 5.0 equiv.), anhydrous and degassed DMSO ( 24.0 mL ) in the glovebox and stirring for 30 seconds. A solution of [n.1.1]propellane (1.5-2.0 equiv.) was added at last, and the vial was quickly sealed with Parafilm and PVC tape. Subsequently, the solution was stirred 2 min to accelerate the dissolution of the base. The reaction was stirred and irradiated using 40 W 427 nm blue LED lamps ( 5 cm away, with a cooling fan & refrigeration air-conditioning at to maintain the
reaction at room temperature) for 12 hours. The reaction mixture was removed from the light, cooled to ambient temperature, and quenched by exposure to air. diluted with water and EA , and the aqueous layer was extracted with three portions of EA . The combined organic layers were washed with brine, dried over , filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to afford the desired product.

General procedure for defluorinative three-component coupling

To a 40 mL vial equipped with a stir bar, photocatalyst PCN (1) ( ) was added, followed by substituted trifluoromethylarenes ( equiv.), , equiv.), ( equiv.), 4-dimethylaminopyridine ( equiv.) anhydrous and degassed MeCN ( 24.0 mL ) under nitrogen atmosphere (or nitrogen bubbling) and stirring for 30 s . A Solution of [1.1.1]propellane in DMF ( 2.5 M ) ( equiv.) was added at last, and the vial was quickly sealed with Parafilm and PVC tape. Subsequently, the solution was allowed to be stirred for 2 min to accelerate the dissolution of the base. The reaction was stirred and irradiated using a 40 W 390 nm purple LED lamps ( 5 cm away, with a cooling fan & refrigeration air-conditioning at to maintain the reaction at room temperature) for 6 h . The reaction mixture was removed from the light, cooled to ambient temperature, and quenched by exposure to air. diluted with water and EA , and the aqueous layer was extracted with three portions of EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over , filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to afford the desired difluoromethyl BCP boronates.

Data availability

The data supporting the findings of the study are available in the paper and its Supplementary Information. All data are available from the corresponding authors upon request.

References

  1. Meanwell, N. A. Improving drug design: an update on recent applications of efficiency metrics, strategies for replacing problematic elements, and compounds in nontraditional drug space. Chem. Res. Toxicol. 29, 564-616 (2016).
  2. Thornber, C. W. Isosterism and molecular modification in drug design. Chem. Soc. Rev. 8, 563-580 (1979).
  3. Wermuth, C. G. Similarity in drugs: reflections on analogue design. Drug Discov. Today 11, 348-354 (2006).
  4. Lovering, F., Bikker, J. & Humblet, C. Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success. J. Med. Chem. 52, 6752-6756 (2009).
  5. Kumari, S., Carmona, A. V., Tiwari, A. K. & Trippier, P. C. Amide bond bioisosteres: strategies, synthesis, and successes. J. Med. Chem. 63, 12290-12358 (2020).
  6. Meanwell, N. A. Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design. J. Med. Chem. 54, 2529-2591 (2011).
  7. Subbaiah, M. A. M. & Meanwell, N. A. Bioisosteres of the phenyl ring: recent strategic applications in lead optimization and drug design. J. Med. Chem. 64, 14046-14128 (2021).
  8. Measom, N. D. et al. Investigation of a bicyclo[1.1.1]pentane as a phenyl replacement within an LpPLA inhibitor. ACS Med. Chem. Lett. 8, 43-48 (2017).
  9. Stepan, A. F. et al. Application of the bicyclo[1.1.1]pentane motif as a nonclassical phenyl ring bioisostere in the design of a potent and orally active -secretase inhibitor. J. Med. Chem. 55, 3414-3424 (2012).
  10. Pu, Q. et al. Discovery of potent and orally available bicyclo[1.1.1] Pentane-derived Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors. ACS Med. Chem. Lett. 11, 1548-1554 (2020).
  11. Shire, B. R. & Anderson, E. A. Conquering the synthesis and functionalization of bicyclo[1.1.1]pentanes. JACS Au 3, 1539-1553 (2023).
  12. Zhang, X. et al. Copper-mediated synthesis of drug-like bicyclopentanes. Nature 580, 220-226 (2020).
  13. Nugent, J. et al. A general route to bicyclo[1.1.1]pentanes through photoredox catalysis. ACS Catal. 9, 9568-9574 (2019).
  14. Kraemer, Y. et al. Strain-release pentafluorosulfanylation and tetrafluoro(aryl)sulfanylation of [1.1.1]propellane: reactivity and structural insight. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202211892 (2022).
  15. Wu, S.-B., Long, C. & Kennelly, E. J. Structural diversity and bioactivities of natural benzophenones. Nat. Prod. Rep. 31, 1158-1174 (2014).
  16. Rentería-Gómez, A. et al. General and practical route to diverse 1-(difluoro)alkyl-3-aryl Bicyclo[1.1.1]pentanes enabled by an Fecatalyzed multicomponent radical cross-coupling reaction. ACS Catal. 12, 11547-11556 (2022).
  17. Cuadros, S. et al. A general organophotoredox strategy to difluoroalkyl bicycloalkane (CF2-BCA) Hybrid Bioisosteres. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202303585 (2023).
  18. Mandal, D., Gupta, R., Jaiswal, A. K. & Young, R. D. Frustrated Lewis-Pair-meditated selective single fluoride substitution in trifluoromethyl groups. J. Am. Chem. Soc. 142, 2572-2578 (2020).
  19. Yang, R.-Y. et al. Synthesis of and via cleavage of the trifluoromethylsulfonyl group. Org. Lett. 24, 164-168 (2022).
  20. Santos, L. et al. Deprotonative functionalization of the difluoromethyl group. Org. Lett. 22, 8741-8745 (2020).
  21. Acuna, U. M., Jancovski, N. & Kennelly, E. J. Polyisoprenylated benzophenones from clusiaceae: potential drugs and lead compounds. Curr. Top. Med. Chem. 9, 1560-1580 (2009).
  22. Surana, K., Chaudhary, B., Diwaker, M. & Sharma, S. Benzophenone: a ubiquitous scaffold in medicinal chemistry. MedChemComm 9, 1803-1817 (2018).
  23. Wang, G. et al. Design, synthesis, and anticancer evaluation of benzophenone derivatives bearing naphthalene moiety as novel tubulin polymerization inhibitors. Bioorg. Chem. 104, 104265 (2020).
  24. Simur, T. T., Ye, T., Yu, Y.-J., Zhang, F.-L. & Wang, Y.-F. C-F bond functionalizations of trifluoromethyl groups via radical intermediates. Chin. Chem. Lett. 33, 1193-1198 (2022).
  25. Yoshida, S., Shimomori, K., Kim, Y. & Hosoya, T. Single C-F bond cleavage of trifluoromethylarenes with an ortho-silyl group. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 10406-10409 (2016).
  26. Mandal, D., Gupta, R. & Young, R. D. Selective monodefluorination and Wittig functionalization of gem-difluoromethyl groups to generate monofluoroalkenes. J. Am. Chem. Soc. 140, 10682-10686 (2018).
  27. Idogawa, R., Kim, Y., Shimomori, K., Hosoya, T. & Yoshida, S. Single C-F transformations of o-hydrosilyl benzotrifluorides with trityl compounds as all-in-one reagents. Org. Lett. 22, 9292-9297 (2020).
  28. Utsumi, S., Katagiri, T. & Uneyama, K. Cu-deposits on Mg metal surfaces promote electron transfer reactions. Tetrahedron 68, 1085-1091 (2012).
  29. Dang, H., Whittaker, A. M. & Lalic, G. Catalytic activation of a single C-F bond in trifluoromethyl arenes. Chem. Sci. 7, 505-509 (2016).
  30. Munoz, S. B. et al. Selective late-stage hydrodefluorination of trifluoromethylarenes: a facile access to difluoromethylarenes. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2322-2326 (2017).
  31. Wright, S. E. & Bandar, J. S. A base-promoted reductive coupling platform for the divergent defluorofunctionalization of trifluoromethylarenes. J. Am. Chem. Soc. 144, 13032-13038 (2022).
  32. Zhou, F.-Y. & Jiao, L. Asymmetric defluoroallylation of 4-trifluoromethylpyridines enabled by umpolung C-F bond activation. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202201102 (2022).
  33. Shen, Z.-J. et al. Organoboron reagent-controlled selective (deutero)hydrodefluorination. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202217244 (2023).
  34. Box, J. R., Avanthay, M. E., Poole, D. L. & Lennox, A. J. J. Electronically ambivalent hydrodefluorination of aryl-CF3 groups enabled by electrochemical deep-reduction on a Ni cathode. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202218195 (2023).
  35. Yu, Y.-J. et al. Sequential C-F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts. Science 371, 1232-1240 (2021).
  36. Zhang, X. et al. A carbene strategy for progressive (Deutero) hydrodefluorination of fluoroalkyl ketones. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202116190 (2022).
  37. Li, L. et al. Carbodefluorination of fluoroalkyl ketones via a carbeneinitiated rearrangement strategy. Nat. Commun. 13, 4280 (2022).
  38. Chen, K., Berg, N., Gschwind, R. & König, B. Selective single bond cleavage in trifluoromethylarenes: merging visible-light catalysis with lewis acid activation. J. Am. Chem. Soc. 139, 18444-18447 (2017).
  39. Wang, H. & Jui, N. T. Catalytic defluoroalkylation of trifluoromethylaromatics with unactivated alkenes. J. Am. Chem. Soc. 140, 163-166 (2018).
  40. Vogt, D. B., Seath, C. P., Wang, H. & Jui, N. T. Selective C-F functionalization of unactivated trifluoromethylarenes. J. Am. Chem. Soc. 141, 13203-13211 (2019).
  41. Sap, J. B. I. et al. Organophotoredox hydrodefluorination of trifluoromethylarenes with translational applicability to drug discovery. J. Am. Chem. Soc. 142, 9181-9187 (2020).
  42. Campbell, M. W. et al. Photochemical C-F activation enables defluorinative alkylation of trifluoroacetates and -acetamides. J. Am. Chem. Soc. 143, 19648-19654 (2021).
  43. Shreiber, S. T. et al. Visible-light-induced C-F bond activation for the difluoroalkylation of indoles. Org. Lett. 24, 8542-8546 (2022).
  44. Ye, J.-H., Bellotti, P., Heusel, C. & Glorius, F. Photoredox-catalyzed defluorinative functionalizations of polyfluorinated aliphatic amides and esters. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202115456 (2022).
  45. Luo, Y.-C., Tong, F.-F., Zhang, Y., He, C.-Y. & Zhang, X. Visible-lightinduced palladium-catalyzed selective defluoroarylation of trifluoromethylarenes with arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 143, 13971-13979 (2021).
  46. Sugihara, N., Suzuki, K., Nishimoto, Y. & Yasuda, M. Photoredoxcatalyzed C-F bond allylation of perfluoroalkylarenes at the benzylic position. J. Am. Chem. Soc. 143, 9308-9313 (2021).
  47. Yan, S.-S. et al. Visible-light photoredox-catalyzed selective carboxylation of C(sp3)-F bonds with CO2. Chem 7, 3099-3113 (2021).
  48. Ghosh, S. et al. HFIP-assisted single C-F bond activation of trifluoromethyl ketones using visible-light photoredox catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202115272 (2022).
  49. Liu, C., Li, K. & Shang, R. Arenethiolate as a dual function catalyst for photocatalytic defluoroalkylation and hydrodefluorination of trifluoromethyls. ACS Catal. 12, 4103-4109 (2022).
  50. Liu, C., Shen, N. & Shang, R. Photocatalytic defluoroalkylation and hydrodefluorination of trifluoromethyls using o-phosphinophenolate. Nat. Commun. 13, 354 (2022).
  51. Wang, J. et al. Late-stage modification of drugs via alkene formal insertion into benzylic C-F bond. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202215062 (2023).
  52. Xu, J. et al. Construction of C-X ( ) bonds via Lewis acidpromoted functionalization of trifluoromethylarenes. ACS Catal. 13, 7339-7346 (2023).
  53. Xu, P. et al. Defluorinative alkylation of trifluoromethylbenzimidazoles enabled by spin-center shift: a
    synergistic photocatalysis/thiol catalysis process with . Org. Lett. 24, 4075-4080 (2022).
  54. Wiberg, K. B. & Waddell, S. T. Reactions of [1.1.1]propellane. J. Am. Chem. Soc. 112, 2194-2216 (1990).
  55. Li, M. et al. Transition-metal-free radical and coupling enabled by 2 -azaallyls as super-electron-donors and coupling-partners. J. Am. Chem. Soc. 139, 16327-16333 (2017).
  56. Bortolato, T. et al. The rational design of reducing organophotoredox catalysts unlocks proton-coupled electron-transfer and atom transfer radical polymerization mechanisms. J. Am. Chem. Soc. 145, 1835-1846 (2023).
  57. Schweitzer-Chaput, B., Horwitz, M. A., de Pedro Beato, E. & Melchiorre, P. Photochemical generation of radicals from alkyl electrophiles using a nucleophilic organic catalyst. Nat. Chem. 11, 129-135 (2019).
  58. Mykhailiuk, P. K. Saturated bioisosteres of benzene: where to go next? Org. Biomol. Chem. 17, 2839-2849 (2019).
  59. Frank, N. et al. Synthesis of meta-substituted arene bioisosteres from [3.1.1]propellane. Nature 611, 721-726 (2022).
  60. lida, T. et al. Practical and facile access to bicyclo[3.1.1]heptanes: potent bioisosteres of meta -substituted benzenes. J. Am. Chem. Soc. 144, 21848-21852 (2022).
  61. Zheng, Y. et al. Photochemical intermolecular -cycloaddition for the construction of aminobicyclo[3.1.1]heptanes. J. Am. Chem. Soc. 144, 23685-23690 (2022).
  62. Kleinmans, R. et al. ortho -Selective dearomative [ ] photocycloadditions of bicyclic aza-arenes. J. Am. Chem. Soc. 145, 12324-12332 (2023).
  63. Fuchs, J. & Szeimies, G. Synthese von [ .1.1]propellanen ( ). Chem. Ber. 125, 2517-2522 (1992).
  64. Kondo, M. et al. Silaboration of [1.1.1]propellane: a storable feedstock for bicyclo[1.1.1]pentane derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 1970-1974 (2020).
  65. Shelp, R. A. et al. Strain-release 2-azaallyl anion addition/borylation of [1.1.1]propellane: synthesis and functionalization of benzylamine bicyclo[1.1.1]pentyl boronates. Chem. Sci. 12, 7066-7072 (2021).
  66. Dong, W. et al. Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane. Nat. Chem. 14, 1068-1077 (2022).
  67. VanHeyst, M. D. et al. Continuous flow-enabled synthesis of benchstable Bicyclo[1.1.1]pentane trifluoroborate salts and their utilization in metallaphotoredox cross-couplings. Org. Lett. 22, 1648-1654 (2020).
  68. Yang, Y. et al. An intramolecular coupling approach to alkyl bioisosteres for the synthesis of multisubstituted bicycloalkyl boronates. Nat. Chem. 13, 950-955 (2021).
  69. Nicolas, S. et al. Adiporon, an adiponectin receptor agonist acts as an antidepressant and metabolic regulator in a mouse model of depression. Transl. Psychiatry 8, 159 (2018).
  70. Manley, S. J. et al. Synthetic adiponectin-receptor agonist, AdipoRon, induces glycolytic dependence in pancreatic cancer cells. Cell Death Dis. 13, 114 (2022).

Acknowledgements

We are grateful for financial support from the National Natural Science Foundation of China (22171049), the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LDQ23BO20001), the Hangzhou leading innovation and entrepreneurship team project (TD2022002), and Research Funds of Hangzhou Institute for Advanced Study, UCAS. We thank Y. Liang (AstraZeneca), and J.M. Lipshultz (Stony Brook University) for helpful discussions. We thank S. Cao, G. Tu, Z. Li, and K. Wei for their help in substrate preparation. We thank B. Zhan, J. Xu for their help in product separation. We thank X. Shi, D. Gu, X. Li, and K. Wang from
Instrumentation and Service Center for Molecular Sciences at Westlake University for the facility support. M.C. is grateful to S. Cao for his experimental guidance.

Author contributions

X.Z. conceived the idea and guided the project. M.C., Y.C., X.C., X.Z. designed, performed, and analyzed experiments. X.Z., M.C., Y.C., X.C., and R.S. conceived the photocatalyst design. X.Z. wrote the paper with contributions from all authors.

Competing interests

X.Z., X.C., M.C., and R.S. are inventors on a Chinese patent application (Application No. CN2O231O6O2778.9). The remaining authors declare no competing interests.

Additional information

Supplementary information The online version contains
supplementary material available at
https://doi.org/10.1038/s41467-023-44653-6.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Xiaheng Zhang.
Peer review information Nature Communications thanks the anonymous reviewers for their contribution to the peer review of this work. A peer review file is available.
Reprints and permissions information is available at http://www.nature.com/reprints
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024
  1. School of Chemistry and Materials Science, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, 1 Sub-lane Xiangshan, 310024 Hangzhou, People’s Republic of China. Department of Chemistry, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan. e-mail: xiahengz@ucas.ac.cn