تاريخ الاستلام: 31 أكتوبر 2023 / تاريخ المراجعة: 9 ديسمبر 2023 / تاريخ القبول: 20 ديسمبر 2023
© المؤلف(ون) 2024

Wnt/ -كاتين هو مسار محفوظ تطوريًا ضروري لتطور الجنين وتنظيم الخلايا الجذعية البالغة، والتوازن، وتجديد الأنسجة [1-5]. وقد أكدت الأدلة السريرية وما قبل السريرية الدور الحيوي لـ Wnt في بدء وتطور الأمراض البشرية، وخاصة السرطان [6]. حتى الآن، تم تحديد 19 بروتين سكري في عائلة ليفاند Wnt ليعمل بطريقة باراكرين أو أوتوكارين ويظهر تعبيرًا مكانيًا وزمانيًا متنوعًا. عند تخليقها، يتم نقل بروتينات Wnt إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية (ER) لت undergo palmitoylation بواسطة PORCN في ER. ثم، يتفاعل ليفاند Wnt مع Wntless (WLS) لتسريع إطلاق بروتينات Wnt [4]. الانتشار السلبي أو الإفراز في الحويصلات المحاطة بالغشاء أو السفر عبر السيطونيمات مسؤول عن نقل ليفاندات Wnt بين الخلايا [5، 7]. يحتوي Wnt على مسارين بما في ذلك المسار الكنسي وغير الكنسي. يحدث المسار الكنسي في حالة التجديد الذاتي وغير المتمايز التي يتم تحفيزها بإضافة Wnt3a إلى ثقافة الخلايا [8-11]، بينما في المسار غير الكنسي، يكون ليفاند Wnt5 قادرًا على تعزيز التمايز والهجرة، وتقليل التكاثر.
تفاعل مستقبل Wnt مع الروابط مسؤول عن تحفيزه الذي يحسب لنقل معلومات الإشارات الخلوية من البيئة خارج الخلوية إلى الحُجرات داخل الخلوية والأهداف السفلية. يتم التحكم في Wnt بشكل صارم في الخلايا وهو مشارك مهم في العمليات الفسيولوجية بما في ذلك تمايز محور الكائن الحي، وتكوين الأنسجة، وتكوين الدماغ، وصيانة الخلايا الجذعية. أظهرت البيانات المتراكمة ارتباط عدم تنظيم Wnt بتطور الأحداث المرضية. على سطح الخلية، توجد مستقبلات بما في ذلك LRP5/6 وFZD التي يمكن أن تتفاعل مع روابط Wnt لتحفيز بروتين Dishevelled، وهو عضو في معقد مع بروتينات أخرى بما في ذلك GSK-3. ، أكسين2 و APC. ثم، تراكمت -كاتينين ينتقل إلى النواة لتحفيز أعضاء عائلة TCF و LEF في مزيد من تعديل أهداف الجينات [19]. ومع ذلك، هناك غير تقليدي و مسار مستقل عن بيتا-كاتينين بما في ذلك إشارات الإشارة، إشارات mTOR، عائلة جينات Ras المتماثلة، مسارات إشارات RhoA/ROCK وJNK [20]. يمكن لعامل تثبيط Wnt (WIF) أو SFRPs الارتباط مع ليفات Wnt أو يمكن أن يحدث تفاعل DKK1 أو SOST مع مستقبل LRP5/6 لقمع إشارات Wnt [21].

الشكل 1 يمثل تفاعلات جزيئية مرتبطة بـ Wnt. لقد تم ربط Wnt بتطور أنواع مختلفة من السرطانات البشرية. Wnt/ يحدث فرط التعبير عن -كاتينين في سرطان الغدة الدرقية بسبب زيادة تنظيم KDM1A لزيادة خبيثية السرطان وتعزيز خصائص الخلايا الجذعية [22]. يمكن أن تؤدي زيادة تنظيم Wnt إلى مقاومة خلايا الورم للموت الخلوي. على سبيل المثال، فرط التعبير عن الكاتين يعزز تعبير GPX4 لتحفيز مقاومة الفيروبتوز في خلايا سرطان المعدة. إن إسكات GPX4 يزيد من الحساسية للفيروبتوز [23]. كما أن LINC01606 يتبنى طريقة مشابهة في تنظيم موت الخلايا في سرطان القولون. من خلال تعزيز تعبير SCD1، يحفز LINC01606 Wht لمنع الفيروبتوز في خلايا الورم [24]. من المثير للاهتمام أن استقلاب خلايا الورم يمكن التحكم فيه بواسطة Wnt. NME7 ككيناز بروتيني قادر على تحفيز Wnt/ كاتينين لتعزيز استقلاب الكربون الواحد في سرطان الكبد الخلوي [25]. تآزر بين Wnt/ -كاتينين وPI3K/Akt قادران على تعزيز HIF- التعبير في تحفيز الجليكوليز وتحفيز مقاومة 5-فلورويوراسيل في ورم القولون [26]. تفاعلات
يمكن للوسائط العلوية تحديد تقدم خلايا الورم عبر Wnt/ -تحكم الكاتينين. Circ-EIF6 قادر على ترميز EIF6-224aa في تعزيز تقدم الورم. الإشارات اللاحقة فريدة ومن خلال استقرار MYH9، يشارك circ-EIF6 في تحفيز Wnt/ -كاتينين وارتفاع تقدم سرطان الثدي [27]. يمكن تعديل كل من التسرطن ومقاومة الأدوية بواسطة Wnt/ -كاتين في السرطانات. تعديل tRNA -ميثيلغوانوزين يحفز Wnt/ -كاتين في تحفيز مقاومة الأدوية وزيادة التقدم في سرطان البلعوم الأنفي [28]. عند نقص TET، يتم إعادة برمجة Wnt لإعاقة إزالة الميثيل من المحفز وزيادة خبيثة سرطان الرئة [29]. استنادًا إلى هذه النتائج، فإن تفاعل Wnt مع مسارات جزيئية أخرى يحدد تقدم السرطان واستهدافه مهم في علاج السرطان [30-33]. تلخص الجدول 1 النتائج الحديثة لخلل Wht في السرطانات البشرية. في المراجعة الحالية، سنركز على كشف وظيفة Wht في تنظيم انتشار الورم من خلال التأثير على آلية معروفة، الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT).

لقد كانت تعقيدات عملية النقائل مثيرة للاهتمام للباحثين، ويمكن ملاحظة آلية النقائل في أنواع مختلفة من السرطانات البشرية لتنتشر في أنسجة أخرى وزيادة عددها. علاوة على ذلك، فإن النقائل لها علاقة عكسية مع التنبؤ ومدة بقاء المرضى. يمكن تعريف برنامج النقائل ببساطة على أنه انفصال بعض تجمعات الورم عن مستعمرتها لدخول مجرى الدم، ثم الخروج من الدورة الدموية إلى نسيج جديد وتأسيس مستعمرة جديدة. على عكس التعريف البسيط للنقائل، فإن التفاعلات الجزيئية المشاركة في النقائل معقدة إلى حد ما. على الرغم من التقدم الأخير في أبحاث النقائل، لا تزال هناك العديد من الجوانب غير المعروفة من نقائل السرطان على المستويات الجزيئية والخلوية. لفهم النقائل بشكل أفضل، تم تسليط الضوء على العمليات الجزيئية الرئيسية، من بينها الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT) كآلية جذابة. بشكل عام، يُعرف فقدان القطبية في الخلايا الظهارية واكتساب ميزات شبيهة بالmesenchymal باسم EMT، حيث توجد فئات مختلفة من EMT بناءً على حدوثها في تكوين الأجنة، شفاء الجروح/تليف الأنسجة وخلايا الورم. الروابط الضيقة، الديسموسومات، الروابط الفجوية وروابط الالتصاق مسؤولة عن ربط الخلايا الظهارية بغشاء القاعدة. ومع ذلك، خلال النضوج في العملية التنموية، تصبح هذه الخلايا أكثر حركة وتفقد قطبيتها. يمكن ملاحظة عملية مماثلة في خلايا السرطان حيث يتم فصلها عن غشاء القاعدة وتدخل مجرى الدم، مما يؤدي إلى زيادة الهجرة والنقائل.
يمكن ملاحظة تنظيم تنازلي، وزيادة في تعبير الفيمينتين وN-كاديرين خلال فقدان القطبية في الخلايا الظهارية. تتواجد عوامل النسخ المحفزة لعملية التحول الظهاري (EMT-TFs) وتظهر تعبيرًا عاليًا في خلايا الورم مثل TGF- بروتينات ZEB، Slug و Twist لزيادة انتشار السرطان [49، 50].

في السنوات الأخيرة، كانت العوامل التي تنظم التحول الظهاري في انتشار السرطان محل اهتمام، مع تقديم رؤى وأفكار جديدة حول معدلات التحول الظهاري. خلال نقص الأكسجين، يرتفع مستوى تعبير Nrf2 من خلال تقليل miR-27a. يشارك Nrf2 في تحفيز التحول الظهاري وزيادة انتشار خلايا ورم الرئة. يرتبط فقدان تعبير iNOS/NO بزيادة غزو خلايا ورم القولون عبر تحفيز التحول الظهاري. النقطة المثيرة للاهتمام هي أن التحول الظهاري ليس محصورًا بنوع معين من الأورام، وأن تنظيمه بواسطة عوامل مختلفة يمكن أن يؤثر على التسرطن والانتشار. يظهر PODNL1 مستويات عالية من التعبير في سرطان المثانة. من خلال تقليل مستويات E-cadherin، يعزز PODNL1 التحول الظهاري في خلايا الورم. من ناحية أخرى، هناك عوامل يمكن أن تثبط التحول الظهاري في السرطانات. على سبيل المثال، كان FOXA2 مؤيدًا لتقليل انتشار السرطان ويثبط التحول الظهاري. نظرًا لأن المسارات الجزيئية التي تنظم آلية التحول الظهاري قد تم فهمها إلى حد ما، فقد ركزت الدراسات على استهداف التحول الظهاري في علاج السرطان. يمكن ملاحظة انخفاض في مستويات N-cadherin وvimentin، وزيادة في مستويات E-cadherin بعد إعطاء -إيليمين في تثبيط EMT في ورم القولون [56]. كما ذُكر، فإن نقص الأكسجين يشارك في تحفيز EMT ويسهل غزو السرطان، مما يمكن التغلب عليه بواسطة -باتشولين [57]. علاوة على ذلك، هناك ارتباط وثيق بين تحفيز EMT ومقاومة الأدوية في البشر
سرطانات [58]. من الجدير بالذكر، أن تثبيط يمكن أن يثبط الفوكوزانثين -كاتينين EMT في سرطان الرئة، مما يشير إلى دور Wnt كمنظم لـ EMT [59] (سيتم مناقشته بالتفصيل في الأقسام التالية). تلخص الجدول 2 دور EMT في غزو السرطان البشري.

الورم الدبقي (GBM) هو نوع من السرطان يصيب الجهاز العصبي المركزي [69] بمعدل حدوث يبلغ 7.2 لكل 100,000 [70]. يسبب GBM معدل وفيات مرتفع ويبدو أن معدل بقاء المرضى أقل من 14 شهرًا [71]. تعتبر الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي العلاجات الحالية لـ GBM [72]، بالإضافة إلى ضعف فعالية العلاجات الحالية، فإنه من الصعب للغاية القضاء على GBM من خلال الاستئصال الجراحي [73]. تعتمد عدوانية خلايا GBM على تحفيز EMT والغزو، ويعتبر زيادة مستوى STAT1 أمرًا أساسيًا في هذه الحالة. STAT1 قادر على إثارة Wnt/ محور الكاتينين في تحفيز EMT وزيادة الغزو والنقائل لخلايا GBM [74]. نظرًا لأن تحفيز Wnt يعزز نقائل GBM، فإن تثبيطه سيكون له تأثير سلبي على عدوانية خلايا الورم. وقد تم تقييم ذلك في تجربة حديثة أظهرت أن LINC-PINT يعيق Wnt/ -محور الكاتينين لقمع EMT في تقليل انتشار الورم الدبقي [75]. والأهم من ذلك، عندما يحدث نسخ FZD7، يمكنه التفاعل مع ليفاند Wnt لتحفيز نقل -كاتين إلى النواة. إذا تم قمع نسخها، سيكون هناك القليل من المستقبلات للتعرف على الليغاند. يقلل miR-504 من تعبير FZD7 لقمع -كاتينين في قمع EMT والخصائص الجذعية في GBM [76]. من أجل
لإعاقة تقدم خلايا GBM، ركزت الدراسات على تقليل العوامل المسؤولة عن تحفيز EMT في السرطانات. على سبيل المثال، عندما ينخفض مستوى تعبير GOLM1 ويتم إسكاته، يحدث كبح لـ Wnt/ محور -كاتينين يحدث وهو ضروري لتقليل انتشار خلايا الورم الدبقي (GBM) [77]. لذلك، يمكن أن يساعد تقليل التعبير وزيادة التعبير عن بعض العوامل العلوية التي تنظم محور Wnt/EMT في تسليط الضوء على الآليات المعنية في عدوانية GBM [78]. ومن المثير للاهتمام أن التعبير العالي عن CTNND1 ضروري لتحفيز -كاتين في GBM وتحفيز EMT اللاحق [79]. لذلك، سلطت الدراسات الضوء على وظيفة محور Wnt/EMT في تفاقم تقدم GBM. ومع ذلك، فإن GBM ليس الورم الدماغي الوحيد، والجلوم هو ورم آخر ركز الباحثون أيضًا على وظيفة Wnt/EMT في تقدمه. يؤدي زيادة تنظيم LGR5 إلى تشخيص غير مو favorable في الجلوم. من خلال تحفيز Wnt/ -محور الكاتينين، يقوم LGR5 بتسهيل التحول الظهاري وزيادة غزو السرطان وانتشاره [80]. أحد الأهداف المهمة في علاج أورام الدماغ هو CBX7 الذي يتم تقليل مستوى تعبيره بشكل إبيجيني في خلايا الورم. علاوة على ذلك، فإنه قادر على قمع انتشار السرطان من خلال تثبيط محور YAP/TAZ [81]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن اعتبار CBX7 عاملًا تنبؤيًا في السرطانات. من خلال تقليل تعبير CCNE1، يحفز CBX7 توقف دورة الخلية في الورم الدبقي [82]. مشابهًا للطريقة التي تم اتباعها في علاج GBM، على سبيل المثال، فإن كتم TRIM47 يضعف مسار Wnt الذي يساعد في تقليل مستويات الفيمينتين وN-cadherin [83]. وبالتالي، تظهر الأدلة المتزايدة أن زيادة تنظيم Wnt يمكن أن تزيد من تقدم الورم الدبقي من خلال تحفيز التحول الظهاري [84، 85].

الهدف من القسم الحالي هو تقييم دور محور Wnt/EMT في انتشار الأورام المعوية. سرطان المعدة

هو الورم الثالث الأكثر شيوعًا في العالم والأكثر شيوعًا من الأورام الخبيثة في الجهاز الهضمي في الصين [86-88]. ومع ذلك، فإن النقائل تؤدي إلى تكرار الإصابة بسرطان المعدة ولهذا السبب فإن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للمرضى ضعيف [89]. أظهرت العينات المأخوذة من مرضى سرطان المعدة أن ADMA يعمل كعامل محتمل لزيادة النقائل في خلايا الورم. من خلال تحفيز Wnt/ -catenin، يقوم ADMA بوساطة النقائل الناتجة عن EMT [90]. النقطة المثيرة للاهتمام هي أن العوامل والمسارات الجزيئية يمكن أن تنظم مستوى التعبير عن Wnt والنقل النووي لـ -catenin. ومع ذلك، أظهرت تجربة حديثة أن Zic1 هو مثبط لـ -catenin/TCF4 المعقد ولا يؤثر على النقل النووي لـ -catenin. ثم، يقلل من مستويات التعبير عن c-Myc وcyclin D1 كأهداف لـ Wnt ويثبط EMT في خلايا الورم المعدي [91]. TIPE1 هو عضو في عائلة TNFAIP8 وعلى الرغم من التشابه في الهيكل والتسلسل لعائلة TIPE، فإن وظائفها البيولوجية متميزة. تشارك TIPE3 وTNFAIP8 في عملية تكوين الورم [92، 93]؛ TIPE2 هو منظم سلبي لجهاز المناعة ويشارك في تنظيم الأمراض الالتهابية [94، 95]؛ TIPE1 هو مثبط للورم يقوم بوساطة موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان [96]. في ورم المعدة، TIPE1 هو مثبط للنقائل ولهذا الغرض، يعيق Wnt/ -catenin لتقليل مستويات MMP-2 وMMP-9 في تثبيط EMT وتقليل الخباثة [97]. التأكيد على دور Wnt في نقائل سرطان المعدة هو أن وظيفة TFEB في تعزيز غزو سرطان المعدة وتحفيز EMT ضرورية بناءً على تحفيز Wnt [98]. لذلك، فإن محور Wnt/EMT هو مسار مهم يشارك في تعزيز الغزو والنقائل في خلايا ورم المعدة [99].

سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو خبيث آخر مهم في الجهاز الهضمي. تصنف معدلات الإصابة والوفيات في المرتبة الثالثة والثانية على التوالي بين السرطانات، ويعتبر تهديدًا رئيسيًا لصحة الإنسان [100]. أظهرت معدلات الإصابة بـ CRC في المرضى الشباب زيادة [101] ومعدل البقاء على قيد الحياة للمرضى في المرحلة I وII من CRC هو و ، للمرحلة IV هو [102]. مشابهًا لورم المعدة، واحدة من المشاكل الرئيسية لـ CRC هي النقائل ولذلك، ركزت الدراسات على فهم دور محور Wnt/EMT في تقدمه وغزوه. قد يزيد NCAPG من نقائل خلايا CRC وعندما تعزز تعبيره، فإنه يحفز Wnt/ -catenin لوساطة EMT في تعزيز غزو الورم [103]. عندما يحدث تنشيط لـ Wnt في CRC، يمكن أن يؤثر على EMT-TFs بما في ذلك ZEB1. تؤدي زيادة RHBDD1 في CRC إلى فسفرة -catenin لتحفيز مسار Wnt لزيادة تعبير ZEB1 ووساطة EMT [104]. علاوة على ذلك، يزيد تعبير Snail بواسطة Wnt في خلايا CRC وتؤدي تقليل CEMIP إلى تثبيط Wnt/ -catenin لتقليل تعبير Snail في تثبيط EMT [105].

سرطان الكبد (HCC) هو خبيث آخر مع معدل إصابة متزايد. إنه واحد من الأسباب الرئيسية
للوفيات في السكان الصينيين [106، 107]. فيروس التهاب الكبد B (HBV) هو سبب رئيسي لـ HCC في جميع أنحاء العالم ويعود ما يصل إلى من الحالات إلى هذا العدوى [108]. علاوة على ذلك، مع زيادة عدد NAFLD، يزيد معدل الإصابة بـ HCC أيضًا [109]. يمكن أن يؤدي التعبير العالي عن Wht في HCC إلى زيادة تقدم الورم، ويعيق الأكوابورين 9 Wnt/ -catenin لتقليل الغزو وEMT في خلايا الورم [110]. كشفت دراسة حديثة أن زيادة التعبير عن Wnt يمكن أن تتم بوساطة borealin (الذي يحفز -catenin في تحفيز EMT ويعزز غزو HCC ونقائله) [111]. OCT4 هو عامل آخر مرتبط بالخصائص الجذعية، ولكن من خلال تنشيط محور LEF1/ -catenin، يقوم بوساطة EMT بطريقة تعتمد على Wnt [112].

سرطان البروستاتا (PCa) هو الورم السادس الأكثر شيوعًا لدى الرجال ويسبب معدل وفيات مرتفع [113]. السبب الرئيسي للوفاة المرتبطة بـ PCa هو النقائل وعدم فعالية العلاجات الحالية [114]. FOXO3a هو مثبط للنقائل في PCa ولهذا الغرض، يثبط EMT. يزيد FOXO3a من نسخ miR- في النواة ثم، يقوم miR-34b/c الناضج في السيتوبلازم بتثبيط -catenin لتقليل ZEB/EMT. علاوة على ذلك، يمكن أن يثبط FOXO3a مباشرة -catenin. لذلك، قد يثبط FOXO3a مباشرة وغير مباشرة -catenin/ZEB/EMT في تقليل تقدم PCa [115]. GPX2، عامل آخر يوسّع تكرار الإصابة في PCa، له وظيفة مهمة لتعزيز نقائل خلايا الورم بوساطة تحفيز -catenin وزيادة نقائل السرطان من خلال تحفيز EMT [116]. عندما يحدث كتم لـ Wnt/ -catenin، يتم تثبيط النقائل الناتجة عن EMT في PCa [117]. من المثير للاهتمام، أن كل من TGF- وWnt يمكن أن تحفز EMT في تعزيز نقائل PCa. يعمل CD82/KAI1 كمثبط للورم من خلال تثبيط Wnt وTGF- ، مما يعيق النقائل في خلايا PCa وآلية EMT [118]. سبعون في المئة من حالات BC هي غير غازية للعضلات والنقائل تمثل تحديًا متزايدًا في هذه الحالة. تؤدي زيادة Wnt إلى EMT في BC، وEFEMP2 قادر على تثبيط Wnt/ -catenin في تقليل النقائل من خلال تثبيط EMT [119]. ورم بولي خبيث آخر هو سرطان الكلى، على الرغم من أن دراسة واحدة فقط قد قيمت وظيفة Wnt في تعديل النقائل. في هذه الحالة، يزيد Wnt من مستويات ARL4C لتعزيز مستويات cyclin D1 وc-Myc، مما يؤدي إلى تحفيز EMT وتنفيذها في تقدم خلايا الورم [120].

اللوكيميا، اللمفوما والمايلوما هي ثلاثة أورام دموية مهمة، ولكن واحدة من عيوب الدراسات الحالية هي تجاهل فهم وظيفة محور Wnt/ EMT وفقط عدد قليل من التجارب قد تم التحقيق فيها والتي تم تضمينها هنا. نظرًا لأن Wnt هو منظم مهم لـ
تكوين الورم في هذه السرطانات، يجب أن تشارك الدراسات المستقبلية في دور محور Wnt/EMT في تقدم الأورام الدموية. يظهر PLAGL2 زيادة في التعبير في اللمفوما ومن خلال تحفيز محور Wnt/ -catenin، يقوم بوساطة EMT لتعزيز الغزو والنقائل في خلايا الورم [121]. علاوة على ذلك، ينخفض مستوى التعبير عن SOX12 بواسطة miR-744-5p في المايلوما وهذا يؤدي إلى تثبيط Wnt/ -catenin في عكس EMT وتقليل غزو خلايا الورم [122].

سرطان المبيض (OC) هو خبيث آخر من الأورام النسائية وثاني سبب رئيسي للوفاة [123]. كان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للمرضى في الثلاثين عامًا الماضية أقل من 30% وما يصل إلى 70% من الإناث لا يظهرن أعراضًا في المراحل المبكرة؛ وبالتالي، فإن نقائل تجويف البطن هي واحدة من المضاعفات الرئيسية لـ OC [124]. يعد غزو خلايا OC الذي يمكن تسريعه بواسطة EMT أحد أسباب خباثة OC. يؤدي تثبيط محور Wnt/LRP5 إلى تثبيط EMT والتالي تثبيط الهجرة في المختبر وفي الجسم الحي [125]. واحدة من العوامل المشاركة في تطور السرطان هي التعرض للمواد الكيميائية والعوامل السامة مثل benzophenone-1 (BP-1) القادرة على تحفيز Wnt/ -catenin وER للتوسط في علامات EMT [126]. علاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي المستويات العالية من IL-8 كعامل التهابي في OC إلى تحفيز EMT من خلال تحفيز Wnt/ -catenin [127]. لذلك، فإن استهداف Wnt/EMT يعد واعدًا في إبطاء تقدم OC. خبيث نسائي مهم آخر هو سرطان عنق الرحم الذي يمثل من حالات السرطان الحالية و من وفيات الإناث [128]. يمكن أن يؤدي تثبيط كل من Wnt وEMT إلى تقليل تقدم خلايا الورم العنقي بشكل كبير [129]. ومع ذلك،
الجزء المهم يتعلق بدور Wnt/EMT كمحور جديد في تنظيم تقدم سرطان عنق الرحم. يُعتبر APMAP أحد العوامل الرئيسية في نقائل سرطان عنق الرحم، ويحفز EMT من خلال تحفيز إشارة Wnt/ -catenin [130]. لذلك، يلعب كل من Wnt وEMT دورًا حيويًا في تسهيل تقدم خلايا سرطان عنق الرحم [131]. كان الهدف من “إشارة Wnt/ -catenin كمنظم لـ EMT في السرطانات البشرية” هو مناقشة دور محور Wnt/EMT في أنواع السرطان المختلفة (كما هو ملخص في الجدول 3، الشكل 2).

مقاومة الأدوية هي مجال متطور وتفرض تحديًا كبيرًا على الأطباء في جميع أنحاء العالم. علاوة على ذلك، يمكن أن تظهر علامات السرطان ارتباطًا بمقاومة العلاج الكيميائي. نظرًا لأن التحول الظهاري (EMT) يزيد من انتشار الورم كعلامة مهمة للأورام، فقد تم تقييم ارتباط هذا المسار بتطور مقاومة الأدوية في دراسات مختلفة. علاوة على ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن ZEB1 يؤدي إلى مقاومة الأدوية الناتجة عن EMT في سرطان المبيض. لذلك، إذا كانت بعض العوامل تثبط EMT، فإن حساسية خلايا الورم للعلاج الكيميائي تزداد. زيادة التعبير عن Par-4 تقلل من تعبير MDM-2 لتثبيط مقاومة الأدوية الناتجة عن EMT. علاوة على ذلك، فإن تثبيط المحور c-Met/EMT بواسطة miR-128-3p يؤدي إلى زيادة حساسية التيموزولوميد في الورم الدبقي. لذلك، يؤدي تحفيز EMT إلى مقاومة العلاج الكيميائي، وتركز هذه الفقرة على تنظيم EMT بواسطة Wnt في خلايا الورم وتحدد حساسيتها للعلاج الكيميائي. ومع ذلك، يجب ملاحظة أنه في جميع الدراسات، لم يتم تقييم دور محور Wnt/EMT في تنظيم مقاومة الأدوية.

أفاد أن مستقبلات الإندوتيلين A -أريستين يتكامل مع مسار Wnt لتحفيز التحول الظهاري (EMT) ومقاومة الأدوية في ورم المبيض [148]. على الرغم من أن الدراسة السابقة قيمت دور Wnt وارتباطه بمسارات الإشارة الأخرى في تحفيز EMT ومقاومة العلاج الكيميائي، إلا أنه ليس من المؤكد ما إذا كان EMT يؤدي إلى التقدم الخبيث ومقاومة الأدوية أم لا. ومع ذلك، نظرًا لأن البيانات المتراكمة أظهرت إمكانية EMT في زيادة عدوانية السرطان، يمكن استنتاج بشكل غير مباشر أن تحفيز EMT يسبب مقاومة الأدوية. تم اتباع نهج مشابه حيث يمكن لـ METTL1 تحفيز Wnt/ -كاتين في الوساطة بين مقاومة العلاج الكيميائي و EMT في سرطان البلعوم الأنفي، لكن لم يتم تقييم العلاقة بين EMT ومقاومة العلاج الكيميائي [28]. ومع ذلك، هناك دراسات تظهر أن عدم تنظيم محور Wnt/EMT يمكن أن يؤدي إلى مقاومة العلاج الكيميائي في السرطانات البشرية. في سرطان البنكرياس، يتعاون EMT والمصفوفة خارج الخلية (ECM) في تطوير المقاومة للعلاج الكيميائي. استخدام فيروس أدينوي للسرطان للتعبير عن كل من Wnt decoy و decorin يؤدي إلى تدهور ECM وقمع EMT في قمع مقاومة الجيمسيتابين في خلايا الورم [149]. توضح هذه التجربة بوضوح أن تثبيط Wnt يمكن أن يقمع مقاومة العلاج الكيميائي الناتجة عن EMT. في الواقع، عندما تظهر عوامل مثبطة للسرطان تعبيرًا منخفضًا، تزداد فرصة مقاومة العلاج الكيميائي التي تتوسطها EMT. تم تقييم تجربة مثيرة لوظيفة SFRP5 في مقاومة الأدوية في ورم المبيض؛ استنادًا إلى هذه التجربة، يؤدي كتم التعبير الجيني لـ SFRP5 إلى فرط تنشيط Wnt لوساطة EMT عبر زيادة التعبير عن TWIST ويزيد من مستويات AKT2 لصالح مقاومة الأدوية في ورم المبيض [150]. النقطة المثيرة للاهتمام هي أن حتى المسارات المتعلقة بـ EMT و Wnt يمكن أن تظهر بعض الارتباطات مع تطوير مقاومة العلاج الكيميائي. يؤدي انخفاض تنظيم FILIP1L، وهو مثبط لـ WNT، في ورم المبيض إلى زيادة التعبير عن SLUG وتطوير مقاومة الأدوية لاحقًا [151]. النقطة المثيرة للاهتمام هي أنه عندما يحدث تنشيط Wnt،
يؤدي إلى مقاومة 5-فلورويوراسيل في ورم القولون. يؤدي معقد الكاديرين-كاتين إلى تحفيز -كاتينين. ومع ذلك، فإن Sanguisorba officinalis L. تعيق الانتقال النووي لـ -كاتين لتقليل مستويات N-cاديرين، فيمنتين وSnail، وزيادة مستويات E-cاديرين مما يزيد من حساسية 5-فلورويوراسيل في ورم القولون [152]. لذلك، يمكن لمحور Wnt/EMT تعديل استجابة خلايا الورم للعلاج الكيميائي (الشكل 3).

لقد قدمت تثبيط ونت/ EMT الدوائي رؤى جديدة لعلاج السرطان لمواجهة الغزو والنقائل. لذلك، إذا تأثرت المسارات الجزيئية المتعلقة بـ Wnt/EMT بهذه المركبات، يمكن أن يثبط الغزو، كعامل يساهم في وفاة المرضى. O2-(2،4-داينيتروفينيل) ديازينيومديولات هو مركب جديد ظهر في علاج سرطان الكبد (HCC) وقد تم تقييم نشاطه المضاد للورم فيما يتعلق بتنظيم Wnt. O2-(2،4-داينيتروفينيل) ديازينيومديولات يثبط Wnt/ -محور الكاتينين لقمع EMT من خلال تقليل مستويات الفيمينتين، سلاگ، سنيل وزيادة مستويات E-cadherin [153]. من أجل زيادة الإمكانية في تعديل محور Wnt/EMT، تم استخدام مجموعة من المركبات الدوائية في قمع الانبثاث. يمكن أن تقمع الفيتوكannabinoيد مع مثبط PARP1 محور Wnt/ كاتينين لتقليل النقائل والظاهرة الميزنشيمية لخلايا OC وEMT [154]. يعتبر الكانابيديول (CBD) معروفًا في الطب الصيني التقليدي وقد تم التركيز على نشاطه المضاد للأورام [155، 156]. واحدة من النقاط المثيرة للاهتمام بشأن CBD هي قدرته على تنظيم مسار Wnt. يعزز CBD مستوى تعبير Axin1، ويثبط Wnt/ مسار -كاتينين ويقلل

يمكن أن يتم تنظيم مستوى -catenin بشكل إيجابي بواسطة -أريستين و METTL1 للتوسط في التحول الظهاري ومقاومة الأدوية
مستوى التعبير عن جينات الهدف لـ -كاتينين بما في ذلك APC و CK1 في قمع التحول الظهاري في ورم القولون [157].

في “Wnt/ إشارات -كاتينين كمنظم لعملية التحول الظهاري في السرطانات البشرية”، تم ذكر سابقًا أن زيادة مستوى التعبير عن Wnt وتحفيز يمكن أن يؤدي -كاتينين إلى تحفيز EMT في خلايا HCC. علاوة على ذلك، تم تقييم المسارات الجزيئية ذات الصلة التي تنظم محور Wnt/EMT في HCC. يثبط سابونين باريس H مسار Wnt في المختبر وفي الجسم الحي في HCC، مما يغير مستوى تعبير البروتينات المرتبطة بـ EMT مثل الفيمينتين وE-كاديرين لصالح تقليل غزو السرطان. ومع ذلك، من الملاحظات التي يجب أخذها في الاعتبار أثناء تقييم التجارب أن بعض الدراسات قد ركزت فقط على تنظيم EMT وWnt بشكل منفصل في خلايا الورم ولم تذكر ارتباطهما. على سبيل المثال، يمكن أن يثبط الوغونوسيد وOldhamianoside II كلاً من Wnt/ -كاتينين و EMT في السرطانات البشرية [159، 160]، على الرغم من أن الدراسات المستقبلية يجب أن تركز على ارتباطها وتعديلها بواسطة هذه المركبات المضادة للورم.

كما ذُكر، فإن أحد الأسباب الرئيسية لمقاومة الأدوية هو تحفيز Wnt/EMT. في سرطان البروستاتا، يمكن أن تؤدي التعبير العالي عن Wnt إلى سلوك خبيث ومقاومة للإنزالوتاميد. يمكن أن يؤدي الجمع بين الإنزالوتاميد و3,3′-دي إندوليل ميثان إلى تثبيط Wnt/ -محور الكاتين في تثبيط التحول الظهاري (EMT) وكبح EMT من خلال تعزيز مستويات E-cadherin وتقليل مستويات الفيمنتين [161]. في الواقع، يعتمد تقدم خلايا سرطان البروستاتا بشكل رئيسي على EMT وتعتمد زيادة انتشارها على التغيرات في النمط الظاهري ومستويات العلامات الميزنشيمية والظهارية. 2′-هيدروكسي فلافانون قادر على تقليل مستوى الكاتينين لقمع التحول الظهاري في تقليل تقدم خلايا سرطان البروستاتا [162]. الثيموكينون (TQ) مستخلص من حبة البركة وتشتمل أنشطته الدوائية على مضادات الأكسدة، ومضادات الالتهابات، وتعديل المناعة، ومضادات السرطان [163-166]. مؤخرًا، تم استخدام TQ في علاج سرطان المثانة من خلال تثبيط مسار Wnt/ -محور الكاتينين/التحول الظهاري، فإن انتشار خلايا الورم يقلل بشكل كبير [167]. على الرغم من أن سرطان المثانة هو مرض متعدد العوامل، فإن التبغ
تم اعتبار التدخين (TS) والعدوى الطفيلية والتعرض للإشعاع أو المواد الكيميائية كعوامل محتملة متورطة في تطوره. لقد أظهرت الأدلة المتزايدة وجود ارتباط بين TS وتطور سرطان المثانة. لقد أظهر الكركمين أنه يثبط EMT المثانة ويمنع اكتساب خصائص الخلايا الجذعية في خلايا الورم. يثبط الكركمين مسار Wnt/ -محور الكاتينين لإعاقة التحول الظهاري، وبالتالي القضاء على تطور سرطان المثانة الناتج عن TS [169]. لذلك، يمكن أن يساعد تعديل وتثبيط محور Wnt/EMT بواسطة المركبات الدوائية بشكل كبير في قمع غزو السرطان وانتشاره [170-172] (الشكل 4).

أدى إدخال الهياكل النانوية في علاج السرطان إلى ثورة في القدرة على القضاء على خلايا الورم. تعاني المركبات الدوائية من ضعف في الملف الدوائي، وعلى الرغم من إمكاناتها العالية في كبح الورم في المختبر، فإن وظيفتها المضادة للسرطان تقل في الجسم الحي. وبالتالي، فإن ترجمة هذه النتائج إلى العيادة تمثل صعوبة. لذلك، تم اقتراح توصيل العلاجات المستهدفة لتحسين تراكمها في موقع الورم. حاليًا، تم تقديم العديد من العلاجات التقليدية للسرطان بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. علاوة على ذلك، ظهرت العلاجات المناعية لكبح الورم. ومع ذلك، فإن خلايا السرطان تحفز المسارات الجزيئية البديلة لتحفيز المقاومة لهذه العلاجات. لقد أظهرت الأدلة المتزايدة أن
يمكن أن تحسن النانوهياكل من قدرة العلاجات التقليدية في قمع السرطان، حيث تعكس مقاومة الأدوية وتعزز العلاج المناعي. نظرًا لأن Wnt مرتبط بتحفيز EMT، تم تقديم تطبيق الجسيمات النانوية لتنظيم محور Wnt/EMT. تم تقديم هياكل السويروسيد النانوية لعلاج سرطان البروستاتا من خلال زيادة إنتاج ROS والاستماتة. علاوة على ذلك، تؤثر هذه الجسيمات النانوية على نمو وغزو خلايا الورم. إنها تعطل ميزات الخلايا الجذعية بما في ذلك CD33 وCD44. علاوة على ذلك، تؤثر جزيئات السويروسيد النانوية على نشاط TTCF/LEF لقمع تسبب انخفاض مستوى بيتا-كاتينين في تقليل c-Myc وcyclin D1 وsurvivin وMMP-7. انخفاض مستوى Wnt/ يمكن لجزيئات السويروسيد النانوية أن تقمع أيضًا علامات EMT المرتبطة بسرطان البروستاتا [177].

الميكروRNAs (miRNAs) هي جزيئات RNA غير مشفرة قصيرة وداخلية بطول 22-24 نيوكليوتيد. يمكن للميكروRNAs الارتباط بالمكونات التكميلية (3′ UTR) من mRNAs من أجل التحلل أو كبح الترجمة. يُعرف هذا بأنه تنظيم ما بعد النسخ للتعبير الجيني [178]. لقد لوحظت عدم تنظيم الميكروRNAs بشكل متكرر في السرطان ويمكن أن تسبب التقدم أو الكبح، بناءً على وظيفة الميكروRNAs [179]. نظرًا لـ

جي إس كي يُخمد -كاتين، وقد ركزت الدراسات على ما إذا كان هناك أي علاقة بين miRNAs و GSK-3 في تعديل EMT في الأورام. miR-1246 يقلل من GSK-3 المستويات من خلال الارتباط بـ 3′-UTR في التحفيز -كاتينين/تحول الظهارة، مما يؤدي إلى تعزيز انتشار السرطان [180]. في خلايا الأورام القولونية المتحورة KRAS، ينخفض مستوى تعبير miR-139-5p وعندما يحدث انخفاض في تعبير miR-139-5p في خلايا السرطان، يتغير نمطها الظاهري إلى شكل عدواني. من المثير للاهتمام، -كاتين قد يقلل من تعبير miR-139-5p لتحفيز التحول الظهاري، مما يؤدي إلى زيادة غزو سرطان القولون والمستقيم [181].
الميكرو RNA-27a هو أحد العوامل التي لا يزال دورها الدقيق في السرطان غير مؤكد، حيث يؤدي امتصاص الميكرو RNA-27a-3p بواسطة circBCAR3 إلى تقدم الورم المريئي [182]، بينما يؤدي انخفاض مستوى الميكرو RNA-27a والميكرو RNA-27b بواسطة circ0000994 إلى تثبيط الورم البنكرياسي [183]، مما يؤكد الوظيفة المزدوجة للميكرو RNA-27a في السرطانات. يظهر الميكرو RNA-135 وظيفة متناقضة مقارنة بالميكرو RNA-27a، ومن خلال تقليل تعبير SMAD3، يقوم الميكرو RNA-135 بتثبيط TGF- -وسيط EMT في ورم الثدي [184]. علاوة على ذلك، يمكن قمع التحلل السكري وإعادة برمجة الأيض في ورم البنكرياس بواسطة miR-135 [185]. يمكن تنظيم عوامل EMT-TFs بواسطة miRNAs في التأثير على تقدم خلايا الورم. miR-519d يثبط Wnt/ -كاتينين ويقلل من تعبير Twist1 لقمع EMT في ورم المعدة [186]. ومع ذلك، فإن قيد التجربة السابقة هو أنها لم تقيم العلاقة بين Wnt وEMT التي تنظمها miR-519d والتي يمكن أن تكون محور الدراسات المستقبلية.

في ورم المعدة، يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن Wnt إلى تكوين الأوعية الدموية والانتقال، ويؤدي كتم MED27 إلى تعطيل Wnt مما يبطئ تقدم السرطان [187]. يؤدي زيادة التعبير عن FOXC1 إلى تحفيز -كاتين في تعزيز غزو الأورام المعدية [188]. وبالتالي، يمكن تنظيم انتشار خلايا الأورام المعدية بواسطة Wnt، وقد قيمت تجربة حديثة وظيفة miR-330-3p في تعديل غزو الأورام المعدية. miR-330-3p قادر على إضعاف PRRX1 المحفز لـ Wnt/ -محور الكاتينين في تقليل التحول الظهاري والهجوم في ورم المعدة [189]. واحدة من النقاط المثيرة للاهتمام هي تنظيم الميكرو RNA بواسطة عوامل أخرى في خلايا السرطان. يتعاون SOX17 و PAX8 بشكل فعلي في زيادة تقدم ورم المبيض، ويمكن قمع ذلك بواسطة مثبطات الجزيئات الصغيرة [190]. علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي انخفاض تعبير SOX17 بواسطة miR-200a-3p إلى زيادة في تكاثر وهجوم خلايا الورم [191].

تتمثل إحدى الميزات المهمة للـ miRNAs في تركيزها في الإكسوزومات، كحويصلات خارج خلوية صغيرة مع في القطر وتُفرز من العديد من الخلايا إلى سوائل الجسم [192-195]. عندما تم اكتشاف الإكسوزومات، كان يُعتقد أن هذه الهياكل تساهم في إزالة النفايات داخل الخلايا [196]، بينما أظهرت الدراسات الحديثة أن الإكسوزومات هي منظمين محتملين لعملية السرطنة [197]. يمكن أن يؤدي انخفاض مستوى التعبير عن miR-7-5p في الإكسوزومات المستمدة من خلايا ورم الثدي إلى تعزيز الانبثاث. ومع ذلك، إذا
تستمد الإكسوزومات من خلايا ورم الثدي مستويات عالية من miR-7-5p، مما يمكن أن يؤدي إلى تنظيم WNT غير النمطي الذي يقلل من تعبير RYK لصالح فسفرة JNK، مما يؤدي إلى تعزيز بروتين c-Jun ومنع EMT مما يقلل من انتشار السرطان. النقطة المهمة هي أن miRNAs الإكسوزومية يمكن أن تنظم مكونات TME مثل الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs). يظهر miR-146a تركيزًا مرتفعًا في الإكسوزومات المستمدة من خلايا ورم الثدي. من خلال تقليل مستويات TXNIP، يحفز miR-146a Wnt/ محور -كاتين في تعزيز النقائل وتعبير البروتينات المرتبطة بعملية التحول الظهاري مثل الفيمينتين وN-كاديرين [199].

تُنسخ الرنا غير المشفر الطويل (lncRNAs) بواسطة بوليميراز الرنا II، وتكون أطوالها أكثر من 200 نيوكليوتيد [200]. بالإضافة إلى دورها في تعديل العمليات البيولوجية، فإن وظيفتها في السرطان أيضًا ذات أهمية [201، 202]. يمكن أن تمارس lncRNAs تأثيرًا يشبه الإسفنج في تقليل تعبير miRNA وتعديل الأحداث البيولوجية. علاوة على ذلك، تتأثر مسارات جزيئية مختلفة بـ lncRNAs الموجودة في السيتوبلازم والنواة، وتختلف وظيفة lncRNAs بناءً على الموقع، حيث توفر تلك الموجودة في النواة إعادة تشكيل الكروماتين، بينما تتوسط lncRNAs السيتوبلازم تفاعل miRNA. يمكن أن يؤثر تنظيم Wnt بواسطة lncRNAs على انتشار الأورام. يقوم miR-106a-3p بتثبيط تعبير APC في ورم المعدة، بينما يقوم LINC01133 بامتصاص miR-106a-3p لزيادة تعبير APC. ثم، يقوم APC بتثبيط -كاتين في تقليل الغزو و EMT [203]. LINC01089 يثبط EMT والغزو في ورم الرئة ولهذا الغرض، يتبع مسارًا معقدًا حيث يقوم LINC01089 بامتصاص miR-27a لزيادة SFRP1. ثم، يتم تثبيط Wnt/ يلاحظ أن محور -كاتينين يثبط EMT في تقليل غزو السرطان وانتشاره [204]. على النقيض من ذلك، يمكن أن تعزز lncRNAs غزو خلايا الورم من خلال تحفيز آلية EMT. على سبيل المثال، تقلل lncRNA NORAD من تعبير miR-30a-5p كوسيلة لتعزيز مستويات RAB11A في التحفيز لـ كاتين، مما يؤدي إلى التحول الظهاري وزيادة غزو السرطان [205]. بالإضافة إلى ذلك، تقوم lncRNA HOXD-AS1 بامتصاص miR-133a-3p لتحفيز مسار Wnt/ الكاتينين لتحفيز التحول الظهاري وتعزيز انتشار ورم المبيض [206]. لذلك، فإن الرنا الميكروي الطويل هو منظم مهم لمحور Wnt/EMT في السرطانات البشرية.

تعتبر الرنا الدائري (circRNAs) عوامل أخرى تُعتبر من الرنا غير المشفر الخاصة، وهي موجودة في جميع خلايا الإنسان. تُعتبر circRNAs رنا غير مشفر داخلي جديد تم ضبطه ليكون منظمًا محوريًا لآليات بيولوجية متنوعة، وقد كانت أدوارها الفريدة في الأورام مثيرة للاهتمام. تكشف الأدلة المتزايدة أن circRNAs
قد تعدل EMT في السرطانات. والأهم من ذلك، يمكن أن تقلل circRNAs من تعبير miRNA من خلال الامتصاص. الهدف العام من القسم الحالي هو تقييم دور circRNAs في تنظيم EMT من خلال استهداف Wnt. يظهر circ-0007059 وظيفة في قمع نمو الورم الرئوي والانتشار، وقدرته على تقليل الانتشار تعود إلى قمع EMT. يقلل hsa-circ-0007059 من تعبير miR-378 ليمنع Wnt. -كاتينين و ERK1/2 في تقليل مستويات الفيمينتين، تويست، و ZEB1 لقمع EMT [211]. من ناحية أخرى، فإن مستوى التعبير العالي لـ circ-000984 يؤدي إلى زيادة غزو ورم الرئة الذي يرتبط بزيادة -مستويات -كاتينين في التوسط في EMT [212]. SP1 هو عامل نسخي ينظم التعبير الجيني داخل الخلايا، وقد أدى اختلاله إلى زيادة السرطنة، خاصة سرطان القولون والمستقيم [213]. نظرًا لأن ورم القولون والمستقيم هو أحد الأسباب الرئيسية للوفاة، فقد تم بذل جهود كبيرة لفهم circRNAs في تنظيم Wnt وEMT في هذا الورم الخبيث. يمكن أن يقلل Hsa-circ-0001666 من خبيثية ورم القولون والمستقيم ومن الناحية الميكانيكية، يقلل circ-0001666 من تعبير miR-576-5p لزيادة PCDH10، لتحفيز مسار Wnt وزيادة EMT [214]. Circ-0067934 هو أحد العوامل الجديدة الناشئة في السرطان التي تمنع تنظيمها الفيروبتيز في ورم الغدة الدرقية [215] ومن خلال تقليل فسفرة JNK، يمكن أن يؤدي إلى مقاومة السيكلوفسفاميد [216]. المزيد
يمكن تنظيم أكثر من مسار جزيئي في الوقت نفسه بواسطة circ-0067934، ومن الجدير بالذكر أن هذه الدائرة RNA تحفز Wnt/ -مسار الكاتينين ويعزز تعبير KLF8 من خلال تقليل miR-1182 لتحفيز EMT والانتقال في ورم الرئة [217]. على الرغم من أن كل دراسة تقدم رؤى جديدة ومسارًا يتم من خلاله تنظيم محور Wnt/EMT بواسطة circRNAs، إلا أن العديد منها تشترك في وظيفة مشابهة وهي امتصاص miRNA بواسطة circRNAs. يعزز Circ-0082182 التقدم والانتقال في ورم القولون والمستقيم الذي يتم بوساطة تثبيط miR-411 وmiR-1205 من خلال الامتصاص لتحفيز Wnt/ مسار -كاتين في تحفيز EMT [218]. تلخص الجدول 4 والشكل 5 دور ncRNAs في تنظيم محور Wnt/EMT في السرطانات البشرية.

تنظيم المسارات الجزيئية في السرطان يمثل أحد الجوانب المهمة للبحث بالنسبة لعلماء الأحياء لتتبع التفاعل بين هذه السلاسل الإشارية في تنظيم السرطنة. يمكن أن يظهر شكل معين من السرطان ميزات وخصائص مميزة مثل النمو، والغزو، ومقاومة العلاج الكيميائي. قد تتداخل كل سمة من سمات السرطان مع الأخرى. على سبيل المثال، فإن زيادة تكاثر وغزو خلايا الورم تعزز من خبيثتها.

مما يؤدي إلى تطوير مقاومة علاجية. ومع ذلك، من بين العلامات المميزة المختلفة، فإن زيادة الانتشار هو جانب مهم يسبب ارتفاع معدل الوفيات بين المرضى ويمكن أن يتوسط فشل العلاج. عملية الانتشار معقدة وآلية مهمة تسهل غزو الورم هي آلية EMT. Wnt/ -كاتين هو الأكثر شهرة بين مختلف منظمات التحول الظهاري. بسبب خاصية تعزيز الورم لـ Wnt، يمكن أن يحفز التحول الظهاري مما يزيد من تقدم الورم. يحدث مستوى عالٍ من تعبير Wht خلال تقدم خلايا الورم وهذا يصب في مصلحة غزو السرطان. Wnt/ يمكن أن يتوسط -كاتينين في التحول الظهاري (EMT) في أنواع مختلفة من السرطانات بما في ذلك أورام الدماغ، وأورام الدم، وأورام المسالك البولية، وأورام النساء، وأورام الجهاز الهضمي. لذلك، فإن الاستراتيجية المثلى هي كبح مسار Wnt مباشرة أو تثبيط EMT كلاعب رئيسي آخر في تقدم الورم. نظرًا لأن كل من آليات Wnt وEMT تؤدي إلى مقاومة الأدوية في السرطانات البشرية، فقد أظهرت الدراسات أن تحفيز EMT بواسطة Wnt يمكن أن يؤدي أيضًا إلى مقاومة كيميائية. لذلك، سيكون تثبيط محور Wnt/EMT الخطوة المهمة التالية للتغلب على مقاومة الأدوية في السرطانات. إن تعديل محور Wnt/EMT بواسطة RNAs غير المشفرة هو موضوع ساخن في السنوات الأخيرة، ونظرًا لأن Wnt لديه مواقع ارتباط لـ
يمكن تعديل محور Wnt/EMT بواسطة هذه النسخ من RNA غير المشفرة. علاوة على ذلك، فإن المركبات الصيدلانية والهياكل النانوية قادرة على كبح Wnt/EMT في تقليل غزو وانتشار خلايا الورم.

شكر وتقدير يود المؤلفون أن يعبروا عن تقديرهم للخدمة المهنية لـBiorender.com.

مساهمات المؤلفين WX و LY و CC و MA: كتبوا المسودة الأولى من الورقة. MA و YT و RS: طوروا المفهوم، والخطة، وراجعوا الورقة بشكل نقدي وجمعوا الأوراق.

التمويل المواهب الشابة والمتوسطة العمر في علوم الصحة والتكنولوجيا للابتكار في عام 2020 (الشباب المتميزون): YXKC2020055، مشروع العلوم الطبية والتكنولوجيا في مقاطعة خنان: SBGJ202002077، مؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة خنان في الصين (202300410460)، البرنامج العام لمؤسسة العلوم ما بعد الدكتوراه في الصين.

توفر البيانات والمواد غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.
موافقة الأخلاقيات والموافقة على المشاركة غير قابلة للتطبيق.

الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد تم إجراؤها. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة واستخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons. org/licenses/by/4.0/.

APC expression and the Wnt/ -catenin pathway. Mol Cancer 17(1):126
204. Li X et al (2020) LINC01089 inhibits tumorigenesis and epithe-lial-mesenchymal transition of non-small cell lung cancer via the miR-27a/SFRP1/Wnt/ -catenin axis. Front Oncol 10:532581
205. Zhang Y, Li Y (2020) Long non-coding RNA NORAD contributes to the proliferation, invasion and EMT progression of prostate cancer via the miR-30a-5p/RAB11A/WNT/ -catenin pathway. Cancer Cell Int 20(1):571
206. Zhang Y et al (2017) LncRNA HOXD-AS1 promotes epithelial ovarian cancer cells proliferation and invasion by targeting miR and activating Wnt/ -catenin signaling pathway. Biomed Pharmacother 96:1216-1221
207. Meng S et al (2017) CircRNA: functions and properties of a novel potential biomarker for cancer. Mol Cancer 16(1):1-8
208. Ebbesen KK, Hansen TB, Kjems J (2017) Insights into circular RNA biology. RNA Biol 14(8):1035-1045
209. Yang M et al (2022) EIF4A3-regulated circ_0087429 can reverse EMT and inhibit the progression of cervical cancer via miR-5003-3p-dependent upregulation of OGN expression. J Exp Clin Cancer Res 41(1):165
210. Luo YY et al (2022) Hsa_Circ_0098181 suppresses hepatocellular carcinoma by sponging miR-18a-3p and targeting PPARA. Front Pharmacol 13:819735
211. Gao S et al (2019) Circular RNA hsa_circ_0007059 restrains proliferation and epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells via inhibiting microRNA-378. Life Sci 233:116692
212. Li XY et al (2019) Enhanced expression of circular RNA hsa_ circ_000984 promotes cells proliferation and metastasis in nonsmall cell lung cancer by modulating Wnt/ -catenin pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci 23(8):3366-3374
213. Liu W et al (2022) SP1-mediated up-regulation of lncRNA TUG1 underlines an oncogenic property in colorectal cancer. Cell Death Dis 13(5):433
214. Zhou J et al (2021) Hsa_circ_0001666 suppresses the progression of colorectal cancer through the miR-576-5p/PCDH10 axis. Clin Transl Med 11(11):e565
215. Wang HH, Ma JN, Zhan XR (2021) Circular RNA Circ_0067934 attenuates ferroptosis of thyroid cancer cells by miR-545-3p/ SLC7A11 signaling. Front Endocrinol (Lausanne) 12:670031
216. Yin Y et al (2022) Circ_0067934 reduces JNK phosphorylation through a microRNA-545-3p/PPA1 axis to enhance tumorigenesis and cisplatin resistance in ovarian cancer. Immunopharmacol Immunotoxicol 44(2):261-274
217. Zhao M, Ma W, Ma C (2020) Circ_0067934 promotes non-small cell lung cancer development by regulating miR-1182/KLF8 axis and activating Wnt/ -catenin pathway. Biomed Pharmacother 129:110461
218. Liu R et al (2021) Circ_0082182 promotes oncogenesis and metastasis of colorectal cancer in vitro and in vivo by sponging miR-411 and miR-1205 to activate the Wnt/ -catenin pathway. World J Surg Oncol 19(1):51
219. Chen X et al (2022) MicroRNA-621 functions as a metastasis suppressor in colorectal cancer by directly targeting LEF1 and suppressing Wnt/ -catenin signaling. Life Sci 308:120941
220. Liu Y, Zhou WL (2022) LINC01315 accelerates the growth and epithelial-mesenchymal transition of colorectal cancer cells via activating the Wnt/ -catenin signal. Bioengineered 13(4):8396-8406
221. Tan A, Li Q, Chen L (2019) CircZFR promotes hepatocellular carcinoma progression through regulating miR-3619-5p/ CTNNB1 axis and activating Wnt/ -catenin pathway. Arch Biochem Biophys 661:196-202
222. Tang H et al (2019) MicroRNA-194 inhibits cell invasion and migration in hepatocellular carcinoma through PRC1-mediated inhibition of Wnt/ -catenin signaling pathway. Dig Liver Dis 51(9):1314-1322
223. Huang H et al (2020) LncRNA CARLo-7 facilitates proliferation, migration, invasion, and EMT of bladder cancer cells by regulating Wnt/ -catenin and JAK2/STAT3 signaling pathways. Transl Androl Urol 9(5):2251-2261
224. Guo J et al (2019) The lncRNA DLX6-AS1 promoted cell proliferation, invasion, migration and epithelial-to-mesenchymal transition in bladder cancer via modulating Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Cell Int 19:312
225. Zhu X et al (2018) LSINCT5 activates Wnt/ -catenin signaling by interacting with NCYM to promote bladder cancer progression. Biochem Biophys Res Commun 502(3):299-306
226. Jia GQ et al (2018) Long non-coding RNA PlncRNA-1 promotes cell proliferation and hepatic metastasis in colorectal cancer. J Cell Biochem 119(8):7091-7104
227. Li N et al (2020) Long non-coding RNA ADAMTS9-AS1 suppresses colorectal cancer by inhibiting the Wnt/ -catenin signalling pathway and is a potential diagnostic biomarker. J Cell Mol Med 24(19):11318-11329
228. Park SA et al (2020) Long non-coding RNA steroid receptor activator promotes the progression of endometrial cancer via Wnt/ -catenin signaling pathway. Int J Biol Sci 16(1):99-115
229. Xu Y et al (2019) Long non-coding RNA LINC01225 promotes proliferation, invasion and migration of gastric cancer via Wnt/ catenin signalling pathway. J Cell Mol Med 23(11):7581-7591
230. Shao Z et al (2020) Circ_0003789 facilitates gastric cancer progression by inducing the epithelial-mesenchymal transition through the Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Biother Radiopharm 38:102-110
231. Pan J et al (2020) lncRNA JPX/miR-33a-5p/Twist1 axis regulates tumorigenesis and metastasis of lung cancer by activating Wnt catenin signaling. Mol Cancer 19(1):9
232. Chi Y et al (2019) miR-516a-3p inhibits breast cancer cell growth and EMT by blocking the Pygo2/Wnt signalling pathway. J Cell Mol Med 23(9):6295-6307
233. Cui Y et al (2019) miR-15a-3p suppresses prostate cancer cell proliferation and invasion by targeting SLC39A7 via downregulating Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Biother Radiopharm 34(7):472-479
234. Yuan G et al (2019) LncRNA-MIR17HG mediated upregulation of miR-17 and miR-18a promotes colon cancer progression via activating Wnt/ -catenin signaling. Transl Cancer Res 8(4):1097-1108
235. Huang et al (2018) Wnt7a activates canonical Wnt signaling, promotes bladder cancer cell invasion, and is suppressed by miR-370-3p. J Biol Chem 293(18):6693-6706

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Received: 31 October 2023 / Revised: 9 December 2023 / Accepted: 20 December 2023
© The Author(s) 2024

Wnt/ -catenin is an evolutionary conserved pathway essential for embryonic development and regulation of adult stem cell, homeostasis and tissue regeneration [1-5]. Pre-clinical and clinical evidences have confirmed the vital role of Wnt in the initiation and development of human diseases, particularly cancer [6]. Up to date, 19 glycoproteins have been identified in Wnt ligand family to function in a paracrine or autocrine manner and demonstrate various spatiotemporal expression. Upon their synthesis, Wnt proteins are transferred to lumen of endoplasmic reticulum (ER) to undergo palmitoylation by PORCN in ER. Then, Wnt ligand interacts with Wntless (WLS) to accelerate release of Wnt proteins [4]. Passive diffusion or secretion in membraneenclosed vesicles or traveling by cytonemes are responsible for cell-cell transfer of Wnt ligands [5, 7]. Wnt has two pathways including canonical and non-canonical. The canonical pathway occurs in self-renewing and undifferentiated state triggered by addition of Wnt3a to cell culture [8-11], while in the non-canonical pathway, Wnt5 ligand is capable of promoting differentiation and migration, curtailing proliferation
[12, 13]. The interaction of Wnt receptor with ligands is responsible for its stimulation accounting for transmission of cell signaling information from extracellular environment to intracellular compartments and downstream targets [14]. Wnt is tightly controlled in cells and is an important participant in physiological processes including organism axis differentiation, tissue formation, brain formation and stem cell maintenance [15, 16]. Accumulating data has shown association of Wnt dysregulation with the development of pathological events [17, 18]. On the cell surface, there are receptors including LRP5/6 and FZD that can interact with Wnt ligands to induce Dishevelled protein, a member of complex with other proteins including GSK-3 , Axin2 and APC. Then, accumulated -catenin transfers to nucleus to stimulate TCF and LEF family members in further modulation of gene targets [19]. However, there is non-canonical and -catenin-independent pathway including signaling, mTOR signaling, Ras homolog gene family, RhoA/ROCK and JNK signaling cascades [20]. The Wnt inhibitory factor (WIF) or SFRPs can bind to Wnt ligands or interaction of DKK1 or SOST with LRP5/6 receptor can occur to suppress Wnt signaling [21].

Figure 1 represents Wnt and related molecular interactions. Wnt has been associated with the development of various human cancers. Wnt/ -catenin overexpression occurs in thyroid cancer due to KDM1A upregulation to increase cancer malignancy and promote stemness [22]. Upregulation of Wnt can lead to resistance of tumor cells to cell death. For instance, overexpression of catenin promotes GPX4 expression to induce ferroptosis resistance in gastric cancer cells. Silencing GPX4 enhances sensitivity to ferroptosis [23]. LINC01606 also adopts a similar manner in the regulation of cell death in colon cancer. By promoting SCD1 expression, LINC01606 induces Wht to prevent ferroptosis in tumor cells [24]. Interestingly, metabolism of tumor cells can be controlled by Wnt. NME7 as a protein kinase is able to induce Wnt/ catenin to enhance one-carbon metabolism in hepatocellular carcinoma [25]. A synergy between Wnt/ -catenin and PI3K/Akt is able to enhance HIF- expression in glycolysis induction and stimulation of 5-flourouracil resistance in colorectal tumor [26]. The interactions of
upstream mediators can determine progression of tumor cells via Wnt/ -catenin control. Circ-EIF6 is capable of encoding EIF6-224aa in enhancing tumor progression. The downstream signaling is unique and by stabilizing MYH9, circ-EIF6 participates in the induction of Wnt/ -catenin and elevation of breast cancer progression [27]. Both carcinogenesis and drug resistance can be modulated by Wnt/ -catenin in cancers. -methylguanosine tRNA modification stimulates Wnt/ -catenin in inducing drug resistance and increasing progression in nasopharyngeal cancer [28]. Upon deficiency of TET, Wnt is reprogrammed to impair its promoter demethylation and enhance lung cancer malignancy [29]. Based on these findings, interaction of Wnt with other molecular pathways determines cancer progression and its targeting is of importance in cancer therapy [30-33]. Table 1 summarizes the recent findings of Wht dysregulation in human cancers. In the current review, we will focus on revealing function of Wht in regulating tumor metastasis by affecting a well-known mechanism, epithelial-mesenchymal transition (EMT).

Complexity in metastasis process has been intriguing to researchers and the mechanism of metastasis can be observed in various human cancers to disseminate in other tissues and increase their population. Moreover, metastasis has reverse relationship with prognosis and overall survival of patients. The metastasis program can be simply defined as detachment of some tumor populations from their colony to enter into bloodstream and then, exit from circulation to a new tissue and establishing a new colony. In contrast to simple definition of metastasis, molecular interactions participating in metastasis are rather complicated. Despite the recent advances in metastasis research, there are still many unidentified aspects of cancer metastasis at molecular and cellular levels. In order to better understand metastasis, key molecular processes have come into attention, among which epithelial-mesenchymal transition (EMT) being an attracting mechanism. Generally, loss of polarity in epithelial cells and obtaining mesenchymal-like features are known as EMT that there are different categories of EMT based on occurring in embryogenesis, wound healing/tissue fibrosis and tumor cells [44, 45]. The tight junctions, desomosomes, gap junctions and adheren junctions are responsible for attaching epithelial cells to basement membrane [46]. However, during maturation in the developmental process, these cells become more motile and lose their polarity [47]. A similar process can be observed in cancer cells where they are separated from basement membrane and enter into bloodstream, resulting in increased migration and metastasis [48]. E-cadherin
down-regulation, and vimentin and N-cadherin upregulation can be observed during loss of polarity in epithelial cells. The EMT-inducing transcription factors (EMT-TFs) are present and demonstrate high expression in tumor cells such as TGF- , ZEB proteins, Slug and Twist to increase cancer metastasis [49, 50].

In the recent years, the factors regulating EMT in cancer metastasis have been of interest with new insights and ideas being offered towards the EMT modulators. During hypoxia, expression level of Nrf2 increases through down-regulation of miR-27a. Nrf2 participates in EMT induction and elevating metastasis of lung tumor cells [51]. Loss of expression of iNOS/NO is involved in elevating invasion of colorectal tumor cells via EMT induction [52]. The interesting point is that EMT is not certain to a tumor type and its regulation by various factors can affect carcinogenesis and metastasis. PODNL1 exhibits high levels of expression in bladder cancer. By reducing E-cadherin levels, PODNL1 promotes EMT in tumor cells [53]. On the other hand, there are factors that can suppress EMT in cancers. For instance, FOXA2 has been in favor of decreasing cancer metastasis and it suppresses EMT [54]. Since molecular pathways regulating EMT mechanism have been somewhat well understood [55], studies have focused on EMT targeting in cancer therapy [52]. Decrease in N-cadherin and vimentin levels, and increase in E-cadherin levels can be observed after administration of -elemene in inhibiting EMT in colorectal tumor [56]. As mentioned, hypoxia is involved in EMT induction and facilitated cancer invasion which can be overcome by -patchoulene [57]. Moreover, there is a close association between EMT induction and drug resistance in human
cancers [58]. Noteworthy, inhibition of -catenin by fucoxanthin can suppress EMT in lung cancer, suggesting the role of Wnt as a regulator of EMT [59] (will be discussed in details in next sections). Table 2 summarizes the role of EMT in human cancer invasion.

Glioblastoma (GBM) is a cancer of central nervous system [69] with an incidence rate of 7.2/100,000 [70]. GBM causes high mortality rate and the survival rate of patients appears to be less than 14 months [71]. Surgery, radiotherapy and chemotherapy are considered as current treatments for GBM [72] and in addition to poor efficacy of current therapies, it is quite troublesome to eliminate GBM by surgical resection [73]. The aggressiveness of GBM cells depends on EMT induction and invasion, and STAT1 upregulation is essential in this case. STAT1 is capable of evoking Wnt/ catenin axis in EMT induction and elevating invasion and metastasis of GBM cells [74]. Since stimulation of Wnt enhances GBM metastasis, its inhibition will have negative impact on the aggression of tumor cells. This has been evaluated in a recent experiment that LINC-PINT impairs Wnt/ -catenin axis to suppress EMT in decreasing metastasis of GBM [75]. More importantly, when transcription of FZD7 occurs, it can interact with Wnt ligand to induce -catenin translocation to nucleus. If its transcription is suppressed, there will be little receptor for ligand recognition. miR-504 reduces FZD7 expression to suppress -catenin in suppressing EMT and stemness in GBM [76]. In order
to disrupt progression of GBM cells, studies have focused on knock-down of factors responsible for EMT stimulation in cancers. For instance, when expression level of GOLM1 decreases and it is silenced, suppression of Wnt/ -catenin axis occurs that is vital for reducing metastasis of GBM cells [77]. Therefore, knock-down and upregulation of certain upstream factors regulating Wnt/EMT axis can help in highlighting the mechanisms involved in GBM aggression [78]. Interestingly, high expression of CTNND1 is vital for the induction of -catenin in GBM and subsequent EMT induction [79]. Therefore, studies have highlighted the function of Wnt/EMT axis in aggravating GBM progression. However, GBM is not the only brain tumor and glioma is another one that researchers have also focused on Wnt/EMT function in its progression. Upregulation of LGR5 results in unfavorable prognosis in glioma. By inducing Wnt/ -catenin axis, LGR5 mediates EMT and promotes cancer invasion and metastasis [80]. One of the important targets in the treatment of brain tumors is CBX7 that its expression level is epigenetically reduced in tumor cells. Moreover, it is able to suppress cancer metastasis via inhibiting YAP/TAZ axis [81]. Furthermore, CBX7 can be considered as a prognostic factor in cancers. By reducing CCNE1 expression, CBX7 stimulates cell cycle arrest in glioma [82]. Similar to the approach that was followed in GBM therapy, for instance, silencing TRIM47 impairs Wnt pathway that is in favor of reducing vimentin and N-cadherin levels [83]. Hence, increasing evidence demonstrates that upregulation of Wnt can increase glioma progression via EMT induction [84, 85].

The aim of current section is to evaluate role of Wnt/EMT axis in metastasis of gastrointestinal tumors. Gastric cancer

is the third most common tumor around the world and the most common malignant of gastrointestinal tract in China [86-88]. However, metastasis results in recurrence in gastric cancer and that is why 5 -year survival rate of patients is poor [89]. Samples obtained from gastric cancer patients revealed that ADMA serves as a potential factor for increased metastasis of tumor cells. By inducing Wnt/ -catenin, ADMA mediates EMT-induced metastasis [90]. The intriguing point is that factors and molecular pathways can regulate expression level of Wnt and nuclear translocation of -catenin. However, a recent experiment has shown that Zic1 is a suppressor of -catenin/TCF4 complex and does not affect the nuclear translocation of -catenin. Then, it reduces expression levels of c-Myc and cyclin D1 as targets of Wnt and suppresses EMT in gastric tumor cells [91]. TIPE1 is a member of TNFAIP8 family and despite similarities in structure and sequence of TIPE family, their biological functions are distinct. TIPE3 and TNFAIP8 participate in the process of tumorigenesis [92, 93]; TIPE2 is a negative modulator of immune system and it is involved in inflammatory disease regulation [94, 95]; TIPE1 is a tumor suppressormediating apoptosis in cancer cells [96]. In gastric tumor, TIPE1 is an inhibitor of metastasis and for this purpose, it impairs Wnt/ -catenin to reduce levels of MMP-2 and MMP-9 in EMT inhibition and reducing malignancy [97]. The confirmation for role of Wnt in gastric cancer metastasis is that function of TFEB in enhancing invasion of gastric cancer and EMT induction is essential based on stimulation of Wnt [98]. Therefore, Wnt/EMT axis is an important pathway involved in enhanced invasion and metastasis of gastric tumor cells [99].

Colorectal cancer (CRC) is another important malignancy of gastrointestinal tract. Its morbidity and mortality ranked the 3rd and 2rd, respectively, among cancers, and is considered as a main threat to human health [100]. The incidence rate of CRC in young patients has demonstrated an increase [101] and survival rate of patients at stage I and II of CRC is and , for stage IV is [102]. Similar to gastric tumor, one of the main problems of CRC is metastasis and therefore, studies have focused on understanding the role of Wnt/EMT axis in its progression and invasion. NCAPG may increase metastasis of CRC cells and when its expression enhances, it induces Wnt/ -catenin to mediate EMT in enhancing tumor invasion [103]. When Wnt undergoes activation in CRC, it can affect EMT-TFs including ZEB1. RHBDD1 upregulation in CRC results in phosphorylation of -catenin to induce Wnt pathway for increasing ZEB1 expression and mediating EMT [104]. Moreover, Snail expression increases by Wnt in CRC cells and CEMIP downregulation results in Wnt/ -catenin inhibition to reduce Snail expression in EMT inhibition [105].

Hepatocellular carcinoma (HCC) is another malignancy with an escalating incidence rate. It is one of the leading
causes of death in Chinese population [106, 107]. Hepatitis B virus (HBV) is a leading cause of HCC around the world and up to of cases are due to this infection [108]. Furthermore, by increase in number of NAFLD, incidence rate of HCC also increases [109]. High expression of Wht in HCC can increase tumor progression, and aquaporin 9 impairs Wnt/ -catenin to suppress invasion and EMT in tumor cells [110]. A recent study revealed that increased expression of Wnt can be mediated by borealin (which induces -catenin in EMT induction and promotes HCC invasion and metastasis) [111]. OCT4 is another factor related to stemness, but by activating LEF1/ -catenin axis, it mediates EMT in a Wnt-dependent manner [112].

Prostate cancer ( PCa ) is the sixth most common tumor in men and causes high mortality [113]. The major reason of PCa-related death is metastasis and inefficacy of current therapeutics [114]. FOXO3a is an inhibitor of metastasis in PCa and for this purpose, it suppresses EMT. The FOXO3a increases transcription of miR- in the nucleus and then, mature miR-34b/c in cytoplasm suppresses -catenin to reduce ZEB/EMT. Moreover, FOXO3a can directly inhibit -catenin. Therefore, FOXO3a may directly and indirectly suppress -catenin/ZEB/EMT in reducing PCa progression [115]. GPX2, another factor mediating recurrence in PCa, has important function to promote metastasis of tumor cells mediated via -catenin induction and subsequent increased cancer metastasis through EMT stimulation [116]. When silencing Wnt/ -catenin occurs, EMT-mediated metastasis in PCa is suppressed [117]. Interestingly, both TGF- and Wnt can induce EMT in enhancing PCa metastasis. CD82/KAI1 functions as tumor suppressor that by inhibiting Wnt and TGF- , impairs metastasis in PCa cells and EMT mechanism [118]. Seventy percent of BC cases are non-muscle-invasive and metastasis is an increasing challenge in this case. Upregulation of Wnt results in EMT in BC , and EFEMP2 is capable of suppressing Wnt/ -catenin in reducing metastasis via EMT inhibition [119]. Another malignant urological tumor is renal cancer, although only one study has evaluated function of Wnt in the modulation of metastasis. In this case, Wnt increases levels of ARL4C to enhance cyclin D1 and c-Myc levels, leading to EMT induction and enactment in progression of tumor cells [120].

Leukemia, lymphoma and myeloma are three important hematological tumors, but one of the drawbacks of current studies is ignorance towards understanding function of Wnt/ EMT axis and only a few experiments have investigated that are included here. Since Wnt is an important regulator of
tumorigenesis in these cancers, future studies should be engaged towards the role of Wnt/EMT axis in hematological tumor progression. PLAGL2 shows upregulation in lymphoma and by inducing Wnt/ -catenin axis, it mediates EMT to enhance invasion and metastasis of tumor cells [121]. Moreover, expression level of SOX12 decreases by miR-744-5p in myeloma and this results in Wnt/ -catenin inhibition in reversing EMT and decreasing invasion of tumor cells [122].

Ovarian cancer (OC) is another malignancy of gynecological tumors and the second leading cause of death [123]. The 5 -year survival of patients in last 30 years has been less than 30% and up to 70% of females do not demonstrate symptoms in early stages; hence, peritoneal cavity metastasis is one of the major complications of OC [124]. The invasion of OC cells that can be accelerated by EMT is one of the reasons of OC malignancy. Inhibition of Wnt/LRP5 axis results in EMT inhibition and subsequent suppression of migration in vitro and in vivo [125]. One of the factors involved in cancer development is the exposure to chemicals and toxic agents such as benzophenone-1 (BP-1) with the ability of inducing Wnt/ -catenin and ER expression to mediate EMT biomarkers [126]. Moreover, high levels of IL-8 as an inflammatory factor in OC can result in EMT stimulation via inducing Wnt/ -catenin [127]. Hence, targeting Wnt/EMT is promising in retarding OC progression. Another important gynecological malignancy is cervical cancer accounting for of current cancer cases and of female mortalities [128]. Inhibition of both Wnt and EMT can significantly diminish progression of cervical tumor cells [129]. However,
the important part is related to role of Wnt/EMT as a novel axis in regulating cervical cancer progression. APMAP is deemed one of the key factors in cervical cancer metastasis, and stimulates EMT through induction of Wnt/ -catenin signaling [130]. Hence, both Wnt and EMT play a vital role in facilitated progression of cervical cancer cells [131]. The aim of “Wnt/ -catenin signaling as a regulator of EMT in human cancers” was to discuss the role of Wnt/EMT axis in various cancer types (as summarized in Table 3, Fig. 2).

Drug resistance is an evolving field and imposes a major challenge for physicians around the world. Moreover, hallmarks of cancer can display association with chemoresistance. Since EMT increases metastasis as an important hallmark of tumors, the association of this pathway with drug resistance development has been evaluated in various studies. Moreover, overexpression of ZEB1 results in EMTmediated drug resistance in ovarian cancer [145]. Therefore, if some factors suppress EMT, sensitivity of tumor cells to chemotherapy enhances. Upregulation of Par-4 decreases MDM-2 expression to suppress EMT-mediated drug resistance [146]. Moreover, miR-128-3p-mediated suppression of c-Met/EMT axis leads to increased temozolomide sensitivity in glioblastoma [147]. Therefore, EMT induction leads to chemoresistance, and this section focuses on the EMT regulation by Wnt in tumor cells and determines their sensitivity to chemotherapy. However, it should be noted that in all studies, the role of Wnt/EMT axis in the regulation of drug resistance has not been evaluated. For instance, it has been

reported that endothelin A receptor/ -arrestin integrates with Wnt pathway to induce EMT and drug resistance in ovarian tumor [148]. Although previous study evaluated the role of Wnt and its correlation with other signaling pathways in EMT induction and chemoresistance, it is not certain that EMT leads to malignant progression and chemoresistance or not. However, since accumulating data has shown potential of EMT in increasing cancer aggressiveness, it can be indirectly concluded that EMT induction causes drug resistance. A similar approach has been followed in which METTL1 is able to induce Wnt/ -catenin in mediating chemoresistance and EMT nasopharyngeal cancer, but association of EMT and chemoresistance has not been evaluated [28]. However, there are studies showing that dysregulation of Wnt/EMT axis can lead to chemoresistance in human cancers. In pancreatic cancer, EMT and extracellular matrix (ECM) cooperate in the development of resistance to chemotherapy. Using an oncolytic adenovirus for expressing both Wnt decoy and decorin leads to ECM degradation and EMT suppression in suppressing gemcitabine resistance in tumor cells [149]. This experiment clearly demonstrates that Wnt inhibition can suppress EMT-induced chemoresistance. In fact, when onco-suppressor factors display low expression, chance of EMT-mediated chemoresistance increases. An interesting experiment has evaluated the function of SFRP5 in drug resistance in ovarian tumor; based on this experiment, epigenetic silencing of SFRP5 results in hyperactivation of Wnt to mediate EMT via TWIST upregulation and increases AKT2 levels in favor of drug resistance in ovarian tumor [150]. The interesting point is that even pathways related to EMT and Wnt can exhibit certain associations with the development of chemoresistance. Down-regulation of FILIP1L, an inhibitor of WNT, in ovarian tumor leads to SLUG upregulation and subsequent drug resistance development [151]. The interesting point is that when activation of Wnt occurs,
it leads to 5-flourouracil resistance in colorectal tumor. The cadherin-catenin complex leads to simulation of -catenin. However, Sanguisorba officinalis L. impairs nuclear translocation of -catenin to diminish N-cadherin, vimentin and Snail levels, and enhance E-cadherin levels in increasing 5-flourouracil sensitivity in colorectal tumor [152]. Therefore, Wnt/EMT axis can modulate response of tumor cells to chemotherapy (Fig. 3).

Pharmacological inhibition of Wnt/EMT axis has offered new insight for cancer treatment to counter invasion and metastasis. Therefore, if molecular pathways related to Wnt/EMT are affected by these compounds, it can suppress invasion, as a factor mediating death in patients. O2-(2,4dinitrophenyl) diazeniumdiolate is a new emerged compound in the treatment of HCC that its anti-tumor activity regarding Wnt regulation has been evaluated. O2-(2,4dinitrophenyl) diazeniumdiolate suppresses Wnt/ -catenin axis to suppress EMT via reducing vimentin, Slug, Snail levels and increasing E-cadherin levels [153]. In order to increase potential in the modulation of Wnt/EMT axis, the combination of pharmacological compounds have been utilized in suppressing metastasis. Phytocannabinoid along with PARP1 inhibitor are capable of suppressing Wnt/ catenin to minimize metastasis and mesenchymal phenotype of OC cells and EMT [154]. Cannabidiol (CBD) is well known in traditional Chinese medicine and there has been focus on its anti-tumor activity [155, 156]. One of the interesting points regarding CBD is its ability in the regulation of Wnt pathway. CBD promotes expression level of Axin1, suppresses Wnt/ -catenin pathway and reduces

-catenin can be upregulated by -arrestin and METTL1 to mediate EMT and drug resistance
expression level of -catenin target genes including APC and CK1 in EMT suppression in colorectal tumor [157].

In “Wnt/ -catenin signaling as a regulator of EMT in human cancers”, it was previously mentioned that increase in expression level of Wnt and induction of -catenin can lead to EMT induction in HCC cells. Furthermore, related molecular pathways regulating Wnt/EMT axis in HCC were evaluated. Paris saponin H suppresses Wnt pathway in vitro and in vivo in HCC that changes expression level of EMT-related proteins such as vimentin and E-cadherin in favor of cancer invasion reduction [158]. However, one of the notes that should be considered during evaluation of experiments is that some of the studies have only focused on the regulation of EMT and Wnt separately in tumor cells and have not mentioned their association. For instance, wogonoside and Oldhamianoside II can suppress both Wnt/ -catenin and EMT in human cancers [159, 160], although future studies should focus on their association and modulation by these anti-tumor compounds.

As mentioned, one of the main reasons of drug resistance is the induction of Wnt/EMT. In PCa, high expression of Wnt can result in malignant behavior and enzalutamide resistance. A combination of enzalutamide and 3,3′-diindolylmethane can inhibit Wnt/ -catenin axis in EMT inhibition and suppressing EMT via enhancing E-cadherin levels and decreasing vimentin levels [161]. In fact, progression of PCa cells mainly depends on EMT and their enhanced metastasis relies on changes in phenotype and levels of mesenchymal and epithelial markers. 2′-Hydroxyflavanone is capable of downregulating level of catenin to suppress EMT in reducing progression of PCa cells [162]. Thymoquinone (TQ) is isolated from Nigella sativa and its pharmacological activities encompass antioxidant, anti-inflammation, immunomodulatory and anti-cancer [163-166]. Recently, TQ has been applied in the treatment of bladder cancer and by inhibiting Wnt/ -catenin/EMT axis, the metastasis of tumor cells significantly reduces [167]. Although bladder cancer is a multifactorial disease, tobacco
smoke (TS), parasitic infection and radiation or chemical exposure have been considered as possible factors involved in its development. Accumulating evidence has shown an association between TS and development of bladder cancer [168]. Curcumin has been shown to suppress urocystic EMT and prevents acquisition of stemness in tumor cells. Curcumin suppresses Wnt/ -catenin axis to impair EMT, thus eliminating the development of TS-mediated bladder cancer [169]. Therefore, modulation and inhibition of Wnt/EMT axis by pharmacological compounds can greatly help in suppressing cancer invasion and metastasis [170-172] (Fig. 4).

The introduction of nanostructures into the treatment of cancer revolutionized the ability to eradicate tumor cells. The pharmacological compounds suffer from poor pharmacokinetic profile and in spite of high potential in tumor suppression in vitro, their anti-cancer function reduces in vivo. Then, translation of such findings into clinic is a difficulty. Therefore, the targeted delivery of therapeutic for improving their accumulation at the tumor site has been suggested. Currently, the several conventional therapies have been introduced for cancer including chemotherapy and radiotherapy. Moreover, immunotherapy has been emerged for tumor suppression. However, the cancer cells stimulate the alternative molecular pathways to stimulate resistance into these therapies. The increasing evidences have shown that
nanostructures can improve the ability of conventional therapies in cancer suppression, they reverse drug resistance and augment immunotherapy [173-176]. Since Wnt has been associated with EMT induction, the application of nanoparticles for the regulation of Wnt/EMT axis has been provided. The sweroside nanostructures have been introduced for the treatment of prostate cancer through increasing ROS generation and apoptosis. Moreover, these nanoparticles impair growth and invasion of tumor cells. They disrupt the stem cell features including CD33 and CD44. Moreover, sweroside nanoparticles impair TTCF/LEF activity to suppress -catenin resulting down-regulation of c-Myc, cyclin D1, survivin and MMP-7. The down-regulation of Wnt/ catenin by sweroside nanoparticles can also suppress the EMT-related markers in prostate cancer [177].

microRNAs (miRNAs) are short and endogenous noncoding RNAs (ncRNAs) with length of 22-24 nucleotides. miRNAs are capable of binding to complementary components ( 3 ‘UTR) of mRNAs for degradation or translation suppression. This is known as post-transcriptional regulation of gene expression [178]. The dysregulation of miRNAs has been frequently observed in cancer and it can cause progression or suppression, based on function of miRNAs [179]. Since

GSK- suppresses -catenin, studies have focused on if there is any relationship between miRNAs and GSK-3 in EMT modulation in tumors. miR-1246 decreases GSK-3 levels by binding to its 3 ‘-UTR in inducing -catenin/EMT, resulting in enhanced cancer metastasis [180]. In KRASmutated colorectal tumor cells, expression level of miR-139-5p reduces and when poor expression of miR-139-5p occurs in cancer cells, their phenotype changes to an aggressive form. Interestingly, -catenin may reduce miR-139-5p expression to induce EMT, resulting in elevated colorectal cancer invasion [181].
miR-27a is one of the factors that its exact function in cancer is not certain and miR-27a-3p sponging by circBCAR3 results in esophageal tumor progression [182], while down-regulation of miR-27a and miR-27b by circ0000994 results in pancreatic tumor suppression [183], confirming dual function of miR-27a in cancers. miR-135 shows a contrast function compared to miR-27a and by decreasing SMAD3 expression, miR-135 suppresses TGF- -mediated EMT in breast tumor [184]. Moreover, glycolysis and metabolic reprogramming in pancreatic tumor can be suppressed by miR-135 [185]. The EMT-TFs can be regulated by miRNAs in affecting progression of tumor cells. miR-519d inhibits Wnt/ -catenin and it reduces Twist1 expression to suppress EMT in gastric tumor [186]. However, the limitation of previous experiment is that it has not evaluated the correlation between Wnt and EMT regulated by miR-519d that can be focus of future studies.

In gastric tumor, high expression level of Wnt results in angiogenesis and metastasis, and silencing MED27 leads to inactivation of Wnt in retarding cancer progression [187]. FOXC1 upregulation results in induction of -catenin in enhancing gastric tumor invasion [188]. Hence, metastasis of gastric tumor cells can be regulated by Wnt and a recent experiment has evaluated function of miR-330-3p in modulating invasion of gastric tumor. miR-330-3p is capable of impairing PRRX1-induced Wnt/ -catenin axis in reducing EMT and invasion of gastric tumor [189]. One of the interesting points is regulation of miRNAs by others factors in cancer cells. SOX17 and PAX8 physically cooperate in increasing ovarian tumor progression that it can be suppressed by small molecule inhibitors [190]. Moreover, reduced SOX17 expression by miR-200a-3p can result in increase in proliferation and invasion of tumor cells [191].

One important feature of miRNAs is their enrichment in exosomes, as small extracellular vesicles with in diameter and secreted from many cells into body fluids [192-195]. When exosomes were discovered, it was believed that these structures contribute to removal of intracellular wastes [196], while recent studies have shown that exosomes are potential regulators of carcinogenesis [197]. Low expression level of miR-7-5p in exosomes derived from breast tumor cells can result in enhanced metastasis. However, if
exosomes derived from breast tumor cells have high levels of miR-7-5p, it can lead to the regulation of atypical WNT in which reducing RYK expression to favor JNK phosphorylation, resulting in c-Jun protein enhancement and subsequent EMT inhibition in decreasing cancer metastasis [198]. The catch point is that exosomal miRNAs can regulate TME components such as cancer-associated fibroblasts (CAFs). miR-146a demonstrates enrichment in exosomes derived from breast tumor cells. Through reduction in TXNIP levels, miR-146a induces Wnt/ -catenin axis in the promotion of metastasis and EMT-related protein expression such as vimentin and N-cadherin [199].

Long non-coding RNAs (lncRNAs) are transcribed by RNA polymerase II transcripts with length more than 200 nucleotides [200]. In addition to implication in the modulation of biological processes, their function in cancer is also of importance [201, 202]. LncRNAs can exert sponging effect in reducing miRNA expression and modulating biological events. Furthermore, various molecular pathways are affected by lncRNAs present in cytoplasm and nucleus, and function of lncRNAs is different based on the location that those in nucleus provide chromatin remodeling and cytoplasmic lncRNAs mediate miRNA interaction. Wnt regulation by lncRNAs can affect metastasis of tumors. miR-106a-3p suppresses APC expression in gastric tumor, while LINC01133 sponges miR-106a-3p to increase APC expression. Then, APC suppresses -catenin in reducing invasion and EMT [203]. LINC01089 suppresses EMT and invasion in lung tumor and for this purpose, it follows a complicated pathway in which LINC01089 sponges miR-27a to increase SFRP1. Then, suppression of Wnt/ -catenin axis is observed to inhibit EMT in reducing cancer invasion and metastasis [204]. In contrast, lncRNAs can promote invasion of tumor cells through induction of EMT mechanism. For instance, lncRNA NORAD decreases miR-30a-5p expression as a way to promote RAB11A levels in the induction of catenin, resulting in EMT and enhanced cancer invasion [205]. Besides, lncRNA HOXD-AS1 sponges miR-133a-3p to induce Wnt/ -catenin for EMT induction and promoting metastasis of ovarian tumor [206]. Therefore, lncRNAs are important regulators of Wnt/EMT axis in human cancers.

Circular RNAs (circRNAs) are other factors that are considered as special ncRNAs and they are ubiquitous in human cells [207]. CircRNAs are new endogenous ncRNAs that were adjusted to be pivotal regulators of various biological mechanisms [208] and their unique roles in tumors have been interesting. Increasing evidence reveals that circRNAs
may modulate EMT in cancers [209]. More importantly, circRNAs can decrease miRNA expression via sponging [210]. The overall aim of current section is to evaluate role of circRNAs in EMT regulation via targeting Wnt. Circ-0007059 shows function in suppression of lung tumor growth and metastasis, and its ability in decreasing metastasis is due to EMT suppression. The hsa-circ-0007059 decreases miR-378 expression to inhibit Wnt/ -catenin and ERK1/2 in reducing vimentin, Twist, and ZEB1 levels to suppress EMT [211]. On the other hand, high expression level of circ-000984 results in enhanced invasion of lung tumor that is related to increasing -catenin levels in mediating EMT [212]. SP1 is a transcription factor that modulates intracellular gene expression, and its dysregulation has resulted in increased carcinogenesis, especially colorectal cancer [213]. Since colorectal tumor is one of the leading causes of death, ample efforts have been engaged towards understanding circRNAs in the regulation of Wnt and EMT in this malignant tumor. Hsa-circ-0001666 can diminish malignancy of colorectal tumor and mechanistically, circ-0001666 decreases miR-576-5p expression to upregulate PCDH10, to induce Wnt pathway and to increase EMT [214]. Circ-0067934 is one of the new emerging factors in cancer that its upregulation prevents ferroptosis in thyroid tumor [215] and by decreasing JNK phosphorylation, it can result in cisplatin resistance [216]. More
than one molecular pathway can be simultaneously regulated by circ-0067934 and notably, this circRNA induces Wnt/ -catenin pathway and promotes KLF8 expression via miR-1182 down-regulation to induce EMT and metastasis in lung tumor [217]. Although each study provides a new insight and pathway in which Wnt/EMT axis is regulated by circRNAs, many of them share a similar function and that is miRNA sponging by circRNAs. Circ-0082182 promotes progression and metastasis in colorectal tumor that is mediated by miR-411 and miR-1205 suppression via sponging to stimulate Wnt/ -catenin pathway in EMT induction [218]. Table 4 and Fig. 5 summarize the role of ncRNAs in Wnt/ EMT axis regulation in human cancers.

The regulation of molecular pathways in cancer represents one of the important aspects of research for biologists to track down the interplay among these signaling cascades in the regulation of carcinogenesis. A given form of cancer can display distinct features and characteristics such as growth, invasion and chemoresistance. Each hallmark of cancer may intertwin with one another. For instance, increase in proliferation and invasion of tumor cells promotes their malignancy,

resulting in the development of therapeutic resistance. However, among the different hallmarks, increase in metastasis is an important aspect that causes high death among patients and can mediate therapy failure. The process of metastasis is complicated and one important mechanism facilitating tumor invasion is EMT mechanism. Wnt/ -catenin is the most well-known one among various regulators of EMT. Due to tumor-promoting property of Wnt, it can induce EMT in increasing tumor progression. High expression level of Wht occurs during progression of tumor cells and this is in favor of cancer invasion. Wnt/ -catenin can mediate EMT in various cancers including brain, hematological, urological, gynecological and gastrointestinal tumors. Therefore, an optimal strategy is to directly suppress Wnt pathway or inhibit EMT as another key player in the progression of tumor. Since both Wnt and EMT mechanisms result in the drug resistance in human cancers, studies demonstrated that EMT induction by Wnt can also lead to chemoresistance. Therefore, inhibition of Wnt/EMT axis would be the important next step to overcome drug resistance in cancers. The modulation of Wnt/EMT axis by non-coding RNAs is a hot topic recent year and since Wnt has bindings site for
non-coding RNAs, Wnt/EMT axis can be modulated by these RNA transcripts. Furthermore, pharmacological compounds and nanostructures are capable of Wnt/EMT suppression in reducing invasion and metastasis of tumor cells.

Acknowledgements The authors would like to appreciate the professional service of Biorender.com.

Author contributions WX, LY, CC and MA: wrote the first draft of paper. MA, YT and RS: developed the concept, outline, revised the paper critically and collected the papers.

Funding Young and Middle-aged Health Science and Technology Innovation Talents in 2020 (Excellent Young): YXKC2020055, Medical Science and Technology Project of Henan Province: SBGJ202002077, Natural Science Foundation of Henan Province of China (202300410460), General Program of China Postdoctoral Science Foundation.

Availability of data and materials Not applicable.

Conflict of interest The authors declare no conflict of interest.
Ethics approval and consent to participate Not applicable.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/.

APC expression and the Wnt/ -catenin pathway. Mol Cancer 17(1):126
204. Li X et al (2020) LINC01089 inhibits tumorigenesis and epithe-lial-mesenchymal transition of non-small cell lung cancer via the miR-27a/SFRP1/Wnt/ -catenin axis. Front Oncol 10:532581
205. Zhang Y, Li Y (2020) Long non-coding RNA NORAD contributes to the proliferation, invasion and EMT progression of prostate cancer via the miR-30a-5p/RAB11A/WNT/ -catenin pathway. Cancer Cell Int 20(1):571
206. Zhang Y et al (2017) LncRNA HOXD-AS1 promotes epithelial ovarian cancer cells proliferation and invasion by targeting miR and activating Wnt/ -catenin signaling pathway. Biomed Pharmacother 96:1216-1221
207. Meng S et al (2017) CircRNA: functions and properties of a novel potential biomarker for cancer. Mol Cancer 16(1):1-8
208. Ebbesen KK, Hansen TB, Kjems J (2017) Insights into circular RNA biology. RNA Biol 14(8):1035-1045
209. Yang M et al (2022) EIF4A3-regulated circ_0087429 can reverse EMT and inhibit the progression of cervical cancer via miR-5003-3p-dependent upregulation of OGN expression. J Exp Clin Cancer Res 41(1):165
210. Luo YY et al (2022) Hsa_Circ_0098181 suppresses hepatocellular carcinoma by sponging miR-18a-3p and targeting PPARA. Front Pharmacol 13:819735
211. Gao S et al (2019) Circular RNA hsa_circ_0007059 restrains proliferation and epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells via inhibiting microRNA-378. Life Sci 233:116692
212. Li XY et al (2019) Enhanced expression of circular RNA hsa_ circ_000984 promotes cells proliferation and metastasis in nonsmall cell lung cancer by modulating Wnt/ -catenin pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci 23(8):3366-3374
213. Liu W et al (2022) SP1-mediated up-regulation of lncRNA TUG1 underlines an oncogenic property in colorectal cancer. Cell Death Dis 13(5):433
214. Zhou J et al (2021) Hsa_circ_0001666 suppresses the progression of colorectal cancer through the miR-576-5p/PCDH10 axis. Clin Transl Med 11(11):e565
215. Wang HH, Ma JN, Zhan XR (2021) Circular RNA Circ_0067934 attenuates ferroptosis of thyroid cancer cells by miR-545-3p/ SLC7A11 signaling. Front Endocrinol (Lausanne) 12:670031
216. Yin Y et al (2022) Circ_0067934 reduces JNK phosphorylation through a microRNA-545-3p/PPA1 axis to enhance tumorigenesis and cisplatin resistance in ovarian cancer. Immunopharmacol Immunotoxicol 44(2):261-274
217. Zhao M, Ma W, Ma C (2020) Circ_0067934 promotes non-small cell lung cancer development by regulating miR-1182/KLF8 axis and activating Wnt/ -catenin pathway. Biomed Pharmacother 129:110461
218. Liu R et al (2021) Circ_0082182 promotes oncogenesis and metastasis of colorectal cancer in vitro and in vivo by sponging miR-411 and miR-1205 to activate the Wnt/ -catenin pathway. World J Surg Oncol 19(1):51
219. Chen X et al (2022) MicroRNA-621 functions as a metastasis suppressor in colorectal cancer by directly targeting LEF1 and suppressing Wnt/ -catenin signaling. Life Sci 308:120941
220. Liu Y, Zhou WL (2022) LINC01315 accelerates the growth and epithelial-mesenchymal transition of colorectal cancer cells via activating the Wnt/ -catenin signal. Bioengineered 13(4):8396-8406
221. Tan A, Li Q, Chen L (2019) CircZFR promotes hepatocellular carcinoma progression through regulating miR-3619-5p/ CTNNB1 axis and activating Wnt/ -catenin pathway. Arch Biochem Biophys 661:196-202
222. Tang H et al (2019) MicroRNA-194 inhibits cell invasion and migration in hepatocellular carcinoma through PRC1-mediated inhibition of Wnt/ -catenin signaling pathway. Dig Liver Dis 51(9):1314-1322
223. Huang H et al (2020) LncRNA CARLo-7 facilitates proliferation, migration, invasion, and EMT of bladder cancer cells by regulating Wnt/ -catenin and JAK2/STAT3 signaling pathways. Transl Androl Urol 9(5):2251-2261
224. Guo J et al (2019) The lncRNA DLX6-AS1 promoted cell proliferation, invasion, migration and epithelial-to-mesenchymal transition in bladder cancer via modulating Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Cell Int 19:312
225. Zhu X et al (2018) LSINCT5 activates Wnt/ -catenin signaling by interacting with NCYM to promote bladder cancer progression. Biochem Biophys Res Commun 502(3):299-306
226. Jia GQ et al (2018) Long non-coding RNA PlncRNA-1 promotes cell proliferation and hepatic metastasis in colorectal cancer. J Cell Biochem 119(8):7091-7104
227. Li N et al (2020) Long non-coding RNA ADAMTS9-AS1 suppresses colorectal cancer by inhibiting the Wnt/ -catenin signalling pathway and is a potential diagnostic biomarker. J Cell Mol Med 24(19):11318-11329
228. Park SA et al (2020) Long non-coding RNA steroid receptor activator promotes the progression of endometrial cancer via Wnt/ -catenin signaling pathway. Int J Biol Sci 16(1):99-115
229. Xu Y et al (2019) Long non-coding RNA LINC01225 promotes proliferation, invasion and migration of gastric cancer via Wnt/ catenin signalling pathway. J Cell Mol Med 23(11):7581-7591
230. Shao Z et al (2020) Circ_0003789 facilitates gastric cancer progression by inducing the epithelial-mesenchymal transition through the Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Biother Radiopharm 38:102-110
231. Pan J et al (2020) lncRNA JPX/miR-33a-5p/Twist1 axis regulates tumorigenesis and metastasis of lung cancer by activating Wnt catenin signaling. Mol Cancer 19(1):9
232. Chi Y et al (2019) miR-516a-3p inhibits breast cancer cell growth and EMT by blocking the Pygo2/Wnt signalling pathway. J Cell Mol Med 23(9):6295-6307
233. Cui Y et al (2019) miR-15a-3p suppresses prostate cancer cell proliferation and invasion by targeting SLC39A7 via downregulating Wnt/ -catenin signaling pathway. Cancer Biother Radiopharm 34(7):472-479
234. Yuan G et al (2019) LncRNA-MIR17HG mediated upregulation of miR-17 and miR-18a promotes colon cancer progression via activating Wnt/ -catenin signaling. Transl Cancer Res 8(4):1097-1108
235. Huang et al (2018) Wnt7a activates canonical Wnt signaling, promotes bladder cancer cell invasion, and is suppressed by miR-370-3p. J Biol Chem 293(18):6693-6706

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.