DOI: https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c03024
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41698317
تاريخ النشر: 2026-02-16
المؤلف: Ishika Agrawal وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات تفاعل السيكلوبروبان
نظرة عامة
تقدم البحث طريقة من وعاء واحد للتخليق الانتقائي للستيريو لألكيلدين سيكلوبوتانون باستخدام بدائل سيكلوبروبانون ويدات سلفوكسيونيوم مستقرة. هذه الطريقة تنتج حلقات رباعية الأعضاء بكفاءة تصل إلى 84%. تكشف التحقيقات الميكانيكية أن العملية تتضمن هجوم نووي من اليدة السلفوكسيونيوم على السيكلوبروبان، تليها توسيع الحلقة. يتأثر الناتج الستيريوكيميائي لهذا التحول بطبيعة البدائل: المجموعات الألكيلية تؤدي إلى احتفاظ كامل بالتكوين، بينما تؤدي المجموعات الأريلية إلى تآكل جزئي للنقاء الإناني.
في الختام، تُظهر البروتوكول المطور تحملًا واسعًا لمجموعات الوظائف، مما يسمح بوجود بدائل متنوعة مثل الاسترات، الكيتونات، الأميدات، ومجموعات الثيو. تحقق الطريقة انتقائية عالية في تكوين الرابطة المزدوجة C-C رباعية الاستبدال. تؤكد النتائج على إمكانيات هذا المسار الاصطناعي لإنتاج ألكيلدين سيكلوبوتانون متنوعة مع كيمياء ستيريو متحكم فيها، اعتمادًا على نوع البديل.
مقدمة
تناقش المقدمة أهمية مشتقات سيكلوبوتانون كوسط اصطناعي بسبب إجهاد الحلقة، مما يسهل التحولات المختلفة التي تخفف من الإجهاد. هذه المركبات جزء لا يتجزأ من هيكل العديد من المنتجات الطبيعية النشطة بيولوجيًا والأدوية. ومن الجدير بالذكر أن ألكيلدين سيكلوبوتانون تُبرز لتنوعها في المشاركة في تفاعلات محددة الستيريو، مما يمكّن من تخليق سيكلوبوتانون وظيفية من خلال طرق متنوعة، بما في ذلك الإضافات التوافقية والتقليل، بالإضافة إلى كسر الروابط الانتقائية تحت ظروف معينة.
بينما تعتبر الطرق الحالية لتخليق ألكيلدين سيكلوبوتانون راكمي معروفة جيدًا، فإن تطوير الطرق الانتقائية الستيريو كان محدودًا. أظهرت التقدمات الأخيرة في التحفيز غير المتماثل وعودًا، وخاصة الطريقة التي أبلغ عنها ليندساي وآخرون في عام 2021، والتي تستخدم سيكلوبروبانونات ككتل بناء ثلاثية الكربون لألكيلدين سيكلوبوتانون الغنية بالإنانتيومير. ومع ذلك، تتطلب هذه الطريقة عزلًا وسيطًا. في المقابل، يقدم المؤلفون استراتيجية جديدة من وعاء واحد، خالية من المعادن، وانتقائية ستيريو تستخدم ويدات سلفونيوم للوصول مباشرة إلى ألكيلدين سيكلوبوتانون من 1-سلفونيل سيكلوبروبانول، مما يبسط عملية التخليق.
طرق
تحدد القسم التجريبي من ورقة البحث المنهجيات المستخدمة للتحقيق في الأسئلة البحثية المطروحة. يوضح تصميم التجارب، بما في ذلك اختيار المواد، إعداد الأجهزة، والبروتوكولات المتبعة لضمان تكرار النتائج ودقتها. يتم إعطاء اهتمام خاص للمتغيرات الضابطة والأساليب الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات، والتي تعتبر حاسمة للتحقق من النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم حجم العينة ومعايير اختيار المشاركين، مما يضمن أن النتائج قابلة للتعميم. يتم التأكيد على استخدام الضوابط المناسبة والتكرارات لتعزيز موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من البيانات التجريبية. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل للإطار التجريبي، مما يسمح بالتقييم النقدي وإمكانية تكرار الدراسة.
نتائج
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تفاعل اليدة السلفوكسيونيوم 2 مع SCP 1 كنموذج للركيزة، مما أدى إلى تكوين سيكلوبوتانون. أدت المحاولات الأولية باستخدام قواعد قوية إلى نتائج ضعيفة، ولكن الظروف المثلى التي تشمل NEt₃ وDIPEA عند درجات حرارة متغيرة أدت إلى تحسينات كبيرة، محققة عائدًا معزولًا قدره 84% للمنتج 3aa مع انتقائية عالية (نسبة 10:1 E:Z). أظهرت المزيد من الاستكشافات لتنوع الركيزة أن كل من البدائل السالبة للشحنة والموجبة كانت متوافقة، مما أدى إلى إنتاج سيكلوبوتانون بعوائد جيدة (57-69%) وانتقائية عالية. ومن الجدير بالذكر أن اليدات المستبدلة بالكيتو أنتجت سيكلوبوتانون كأحادية ديستيريو، وتم تأكيد الستيريوكيمياء للمنتجات من خلال حيود الأشعة السينية أحادية البلورة.
كما درست الدراسة تفاعل SCPs الكيرالية، كاشفة أنه بينما حافظت SCPs المستبدلة بالمثيل على نقاء الإناني، أظهرت المتغيرات المستبدلة بالفينيل انخفاضًا في الاحتفاظ بالإناني. يقترح آلية مقترحة أن التفاعل يحدث عبر تشكيل وسيطات سيكلوبروبانون، التي تخضع لهجوم نووي وتحولات لاحقة لإنتاج السيكلوبوتانون النهائية. أظهرت التفاعلات اللاحقة تنوع مشتقات السيكلوبوتانون، مما أدى إلى منتجات متنوعة من خلال التقليل والإضافة النووية، مما يبرز المزيد من التطبيقات المحتملة لهذه المركبات في الكيمياء الاصطناعية.
مناقشة
في هذا القسم، يتم تفصيل تخليق ويدات سلفوكسيونيوم (2a-2n) وألكيلدين سيكلوبوتانون (3)، متبعًا إجراءين عامين (GP1 وGP2). تم تحضير ويدات السلفوكسيونيوم باستخدام طريقة معدلة تتضمن تفاعل يوديد تريميثيل سلفوكسيونيوم مع هيدريد الصوديوم في DMSO، تليها إضافة مجموعة متنوعة من الألكينات في THF عند درجات حرارة منخفضة. تم توصيف اليدات الناتجة بواسطة FTIR وNMR وHRMS، مما يؤكد هياكلها وعوائدها، مع أمثلة ملحوظة تشمل (Z)-4-(ثنائي ميثيل(أوكسي)-λ6-سلفانيليدين)-N-methyl-N,3-diphenylbut-2-enamide (2l) و(Z)-4-(ثنائي ميثيل(أوكسي)-λ6-سلفانيليدين)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylbut-2-enamide (2m)، التي أظهرت عوائد قدرها 65% و94%، على التوالي.
تم تخليق ألكيلدين سيكلوبوتانون من خلال تفاعل ويدات السلفوكسيونيوم مع ركائز محددة (SCPs) في وعاء ميكروويف تحت ظروف خالية من الماء. تم مراقبة التفاعلات وتنقيتها من خلال كروماتوغرافيا العمود السريع، مما أدى إلى إنتاج سيكلوبوتانون متنوعة بعوائد جيدة ونسب E:Z محددة. على سبيل المثال، تم الحصول على ميثيل (E)-3-(2-أوكسي سيكلوبوتيلدين)-3-فينيل بروبانوات (3aa) بعائد قدره 84%، بينما تم تخليق ميثيل (E)-3-(4-فلوروفينيل)-3-(2-أوكسي سيكلوبوتيلدين) بروبانوات (3ab) وميثيل (E)-3-(4-كلوروفينيل)-3-(2-أوكسي سيكلوبوتيلدين) بروبانوات (3ac) بعوائد قدرها 68% و57%، على التوالي. تم دعم التعيينات الهيكلية لهذه المركبات من خلال بيانات طيفية شاملة، مما يؤكد التخليق الناجح للمركبات المستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c03024
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41698317
Publication Date: 2026-02-16
Author(s): Ishika Agrawal et al.
Primary Topic: Cyclopropane Reaction Mechanisms
Overview
The research presents a one-pot method for the stereoselective synthesis of alkylidenecyclobutanones utilizing cyclopropanone surrogates and stable sulfoxonium ylides. This approach yields four-membered rings with up to 84% efficiency. Mechanistic investigations reveal that the process involves a nucleophilic attack by the sulfoxonium ylide on the cyclopropane, followed by a ring enlargement. The stereochemical outcome of this transformation is influenced by the nature of the substituents: alkyl groups lead to complete retention of configuration, while aryl groups result in partial erosion of enantiopurity.
In conclusion, the developed protocol demonstrates a broad functional group tolerance, accommodating various substituents such as esters, ketones, amides, and thio groups. The method achieves high diastereoselectivity in forming the tetrasubstituted C-C double bond. The findings underscore the potential of this synthetic route for producing diverse alkylidene cyclobutanones with controlled stereochemistry, depending on the substituent type.
Introduction
The introduction discusses the significance of cyclobutanone derivatives as synthetic intermediates due to their ring strain, which facilitates various strain-releasing transformations. These compounds are integral to the structure of numerous bioactive natural products and pharmaceuticals. Notably, alkylidene cyclobutanones are highlighted for their versatility in participating in stereospecific reactions, enabling the synthesis of functionalized cyclobutanones through various methods, including conjugate additions and reductions, as well as regioselective bond cleavage under specific conditions.
While existing methods for synthesizing racemic alkylidene cyclobutanones are well-established, the development of stereoselective approaches has been limited. Recent advancements in asymmetric catalysis have shown promise, particularly a method reported by Lindsay et al. in 2021, which utilizes cyclopropanones as three-carbon building blocks for enantioenriched alkylidene cyclobutanones. However, this method requires intermediate isolation. In contrast, the authors present a novel one-pot, metal-free, and stereoselective strategy that utilizes sulfonium ylides to directly access alkylidenecyclobutanones from 1-sulfonylcyclopropanols, thereby streamlining the synthesis process.
Methods
The experimental section of the research paper outlines the methodologies employed to investigate the research questions posed. It details the design of the experiments, including the selection of materials, the setup of apparatus, and the protocols followed to ensure reproducibility and accuracy of results. Specific attention is given to the control variables and the statistical methods used for data analysis, which are crucial for validating the findings.
Additionally, the section may describe the sample size and the criteria for participant selection, ensuring that the results are generalizable. The use of appropriate controls and replicates is emphasized to strengthen the reliability of the conclusions drawn from the experimental data. Overall, this section serves as a comprehensive guide to the experimental framework, allowing for critical evaluation and potential replication of the study.
Results
In this study, the reaction of sulfoxonium ylide 2 with SCP 1 as a model substrate was investigated, leading to the formation of cyclobutanones. Initial attempts using strong bases yielded poor results, but optimal conditions involving NEt₃ and DIPEA at varying temperatures resulted in significant improvements, achieving an isolated yield of 84% for product 3aa with a high diastereoselectivity (10:1 E:Z ratio). Further exploration of substrate variations demonstrated that both electron-withdrawing and electron-donating substituents on aryl units were compatible, yielding cyclobutanones in good yields (57-69%) and high diastereoselectivity. Notably, keto-substituted ylides produced cyclobutanones as single diastereomers, and the stereochemistry of the products was confirmed through single-crystal X-ray diffraction.
The study also examined the reactivity of chiral SCPs, revealing that while methyl-substituted SCPs maintained enantiomeric purity, phenyl-substituted variants showed a decrease in enantiomeric retention. A proposed mechanism suggests that the reaction proceeds via the formation of cyclopropanone intermediates, which undergo nucleophilic attack and subsequent transformations to yield the final cyclobutanones. Follow-up reactions demonstrated the versatility of the cyclobutanone derivatives, leading to various products through reduction and nucleophilic addition, further highlighting the potential applications of these compounds in synthetic chemistry.
Discussion
In this section, the synthesis of sulfoxonium ylides (2a-2n) and alkylidene cyclobutanones (3) is detailed, following two general procedures (GP1 and GP2). The sulfoxonium ylides were prepared using a modified method involving the reaction of trimethylsulfoxonium iodide with sodium hydride in DMSO, followed by the addition of various alkynes in THF at low temperatures. The resulting ylides were characterized by FTIR, NMR, and HRMS, confirming their structures and yields, with notable examples including (Z)-4-(dimethyl(oxo)-λ6-sulfaneylidene)-N-methyl-N,3-diphenylbut-2-enamide (2l) and (Z)-4-(dimethyl(oxo)-λ6-sulfaneylidene)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylbut-2-enamide (2m), which exhibited yields of 65% and 94%, respectively.
The alkylidene cyclobutanones were synthesized by reacting sulfoxonium ylides with specific substrates (SCPs) in a microwave vial under anhydrous conditions. The reactions were monitored and purified through flash column chromatography, yielding various cyclobutanones with good yields and defined E:Z ratios. For instance, methyl (E)-3-(2-oxocyclobutylidene)-3-phenylpropanoate (3aa) was obtained with an 84% yield, while methyl (E)-3-(4-fluorophenyl)-3-(2-oxocyclobutylidene)propanoate (3ab) and methyl (E)-3-(4-chlorophenyl)-3-(2-oxocyclobutylidene)propanoate (3ac) were synthesized with yields of 68% and 57%, respectively. The structural assignments of these compounds were supported by comprehensive spectroscopic data, confirming the successful synthesis of the targeted compounds.