توصيات لاستخدام تسلسل الجينوم من الجيل التالي (NGS) للمرضى المصابين بالسرطان المتقدم في عام 2024: تقرير من مجموعة العمل للطب الدقيق التابعة للجمعية الأوروبية لطب الأورام (ESMO) Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group

المجلة: Annals of Oncology، المجلد: 35، العدد: 7
DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38834388
تاريخ النشر: 2024-05-27

مقالة خاصة

توصيات لاستخدام تسلسل الجينوم من الجيل التالي (NGS) للمرضى المصابين بالسرطان المتقدم في عام 2024: تقرير من مجموعة العمل للطب الدقيق التابعة للجمعية الأوروبية لطب الأورام (ESMO)

م. ف. موسيلي , س. ب. ويستفالن , أ. ستينزينجر , ف. بارليسي , أ. بايل , إ. بيش , ج. بوناستر , إ. كاسترو , ر. ديينستمان , أ. كرامر , أ. م. زارنيسكا , ف. ميريك-بيرنستام , س. ميشييلز , ر. ميلر , ن. نورمانو , ج. ريس-فيليو , ج. ريمون , م. روبسون , إ. رولوه , أ. سكاربا , س. سيرانو , ج. ماتيو & ف. أندريه

INSERM U981، غاستاف روسي، فيليجويف؛ قسم طب الأورام، غاستاف روسي، فيليجويف، فرنسا؛ مركز السرطان الشامل في ميونيخ وقسم الطب III، مستشفى الجامعة، LMU ميونيخ، ميونيخ؛ معهد علم الأمراض، مستشفى الجامعة في هايدلبرغ ومركز الطب الشخصي (ZPM)، هايدلبرغ، ألمانيا؛ كلية الطب، جامعة باريس-ساكلاي، كريملين-بيسيتري؛ قسم تطوير الأدوية (DITEP)، غاستاف روسي، فيليجويف؛ أونكوستات U1018، إنسرم، جامعة باريس-ساكلاي، مصنفة رابطة مكافحة السرطان، فيليجويف؛ خدمة الإحصاء الحيوي وعلم الأوبئة، غاستاف روسي، فيليجويف؛ قسم علم الوراثة، معهد كوري، INSERM U1016، جامعة باريس سيت، باريس، فرنسا؛ قسم الأورام الطبية، مستشفى جامعة 12 من أكتوبر، معهد الأبحاث الصحية مستشفى 12 من أكتوبر، مدريد؛ معهد فال د’هيبرون للأورام (VHIO)، معهد فال د’هيبرون برشلونة، برشلونة؛ جامعة فيك-الجامعة المركزية لكاتالونيا، فيك، إسبانيا؛ أونكوكليينيكاس، ساو باولو، البرازيل؛ وحدة التعاون السريري في علم الدم/الأورام الجزيئية، مركز أبحاث السرطان الألماني (DKFZ)، هايدلبرغ؛ قسم الطب الباطني V، جامعة هايدلبرغ، هايدلبرغ، ألمانيا؛ قسم ساركوما الأنسجة الرخوة/العظام والميلانوما، معهد ماريا سكلودوفسكا-كوري الوطني للأبحاث في الأورام، وارسو؛ قسم علم الأدوية التجريبية، مركز موساكوفسكي للبحوث الطبية، الأكاديمية البولندية للعلوم، وارسو، بولندا؛ قسم العلاجات السرطانية التجريبية، جامعة تكساس MD أندرسون مركز السرطان، هيوستن، الولايات المتحدة الأمريكية؛ قسم الأورام الطبية، كلية لندن الجامعية، لندن؛ قسم الأورام الطبية، مستشفى سانت بارثولوميو، لندن، المملكة المتحدة؛ الإدارة العلمية، IRCCS معهد رومانيولو لدراسة الأورام (IRST) “دينوا أمدوري”، ميلدولا، إيطاليا؛ قسم علم الأمراض، مركز ميموريال سلوان كيترينغ للسرطان، نيويورك؛ خدمات طب الثدي وعلم الوراثة السريرية، قسم الطب، مركز ميموريال سلوان كيترينغ للسرطان، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية؛ خدمة علم الوراثة الورمية، قسم البيولوجيا الطبية وعلم الأمراض، غاستاف روسي، فيليجويف، فرنسا؛ قسم علم الأمراض، قسم التشخيص والصحة العامة، جامعة فيرونا-كلية الطب، فيرونا، إيطاليا

ملخص

الخلفية: أدت التطورات في مجال الطب الدقيق إلى دفع مجموعة العمل للطب الدقيق التابعة للجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) لتحديث التوصيات لاستخدام تسلسل الجيل التالي للأورام (NGS) للمرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة في الممارسة الروتينية. الطرق: ناقشت المجموعة التأثير السريري لتسلسل الجيل التالي للأورام في توجيه قرار العلاج باستخدام مقياس ESMO للعملية السريرية للأهداف الجزيئية (ESCAT) مع مراعاة التكلفة والفعالية والوصول. النتائج: بالنسبة لتوصيات عام 2020، توصي ESMO بإجراء تسلسل الجيل التالي للأورام في سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي المتقدم، وسرطان البروستاتا، وسرطان القولون والمستقيم، والسرطان الصفراوي، وسرطان المبيض. علاوة على ذلك، يُوصى بإجراء تسلسل الجيل التالي للأورام في مراكز البحث السريري وتحت ظروف محددة تم مناقشتها مع المرضى. في هذا التقرير المحدث، أدى التوافق داخل المجموعة إلى توسيع التوصيات لتشمل المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم والأورام النادرة مثل الأورام السليلة المعوية، والساركوما، وسرطان الغدة الدرقية، وسرطان غير معروف المصدر. أخيرًا، توصي ESMO بإجراء تسلسل الجيل التالي للأورام للكشف عن التغيرات غير المرتبطة بالأورام في المرضى الذين يعانون من سرطانات نقيلية حيث يتوفر الوصول إلى العلاجات المتطابقة. الاستنتاج: يتوسع تسلسل الجيل التالي للأورام بشكل متزايد في نطاقه وتطبيقه ضمن علم الأورام بهدف تعزيز فعالية الطب الدقيق للمرضى الذين يعانون من السرطان.

الكلمات الرئيسية: تسلسل الجيل التالي (NGS)، سرطان متقدم، طب دقيق، ESCAT

المقدمة

نظرًا لتطور مجال تطوير الأدوية والبيانات الجينومية، سعت مجموعة العمل للطب الدقيق التابعة للجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) إلى تحديث التوصيات لاستخدام تسلسل الجيل التالي (NGS) للمرضى الذين يعانون من سرطانات نقيلية المنشورة في عام 2020. بعد عدة مناقشات بين أعضاء المجموعة، تم التوصل إلى توافق في الآراء لاعتماد نفس المنهجية كما في المنشور السابق. علاوة على ذلك، اتخذت المجموعة قرارًا لتشمل السرطانات النادرة، بما في ذلك الأورام السليلة المعوية (GISTs)، والساركوما، وسرطانات الغدة الدرقية، وسرطان غير معروف المصدر (CUP). تم تحفيز هذا التوسع من خلال زيادة الفهم للمنظر الجزيئي لهذه الأنواع من الأورام في السنوات الأخيرة والعدد الكبير من المرضى الذين تمثلهم. ركزت مجموعة العمل للطب الدقيق جهودها على التغيرات الجينومية المصنفة على أنها مستوى I من مقياس ESMO للعملية السريرية للأهداف الجزيئية (ESCAT)، حيث إنها المحددات الرئيسية لتوصية استخدام NGS في الممارسة الروتينية ضمن أنواع السرطان المحددة. بالإضافة إلى ذلك، تم الاتفاق بالإجماع على الإبلاغ عن التغيرات الجينومية من المستوى II من ESCAT لتسهيل تسجيل المرضى في التجارب السريرية وتعزيز تطوير الأدوية. يتم تسليط الضوء على التغيرات المحدثة باللون الأحمر في الجداول المعنية. من الجدير بالذكر أن التغيرات الجينومية المصنفة على أنها من المستوى III/IV من ESCAT لم يتم الإبلاغ عنها في المخطوطة حيث لا ينبغي استخدامها في الممارسة الروتينية، وغالبًا ما تخضع للتحديث وإعادة التصنيف مع تأثير محدود على نتائج المرضى السريرية (الجدول التكميلي S1، المتاح علىhttps://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005). مع الاعتراف بالتقنيات المتنوعة المتاحة للكشف عن الاندماجات والإمكانية للنتائج العرضية عند استخدام NGS، اختارت مجموعة العمل للطب الدقيق تضمين فصل مخصص يتناول اعتبارات محددة لعلماء الأورام الطبية عند طلب اختبارات NGS. التوصيات التالية هي للممارسة الروتينية فقط. بالإضافة إلى ذلك، كما هو الحال بالنسبة لتوصيات عام 2020، توصي ESMO بأن تقوم مراكز البحث السريري
بإجراء تسلسل متعدد الجينات للمرضى الذين يعانون من سرطانات نقيلية من أجل تسريع البحث السريري. أخيرًا، تعترف ESMO بأن المرضى وأطباء الأورام يمكنهم طلب تسلسل متعدد الجينات خارج هذه التوصيات إذا تم إبلاغ المريض عن احتمال الفائدة، إذا لم ينتج عن ذلك تكلفة إضافية كبيرة على نظام الصحة العامة، وإذا لم يؤدي إلى استخدام غير مصرح به للأدوية دون دليل كاف.

التوصيات المحدثة

العلامات الحيوية غير المرتبطة بالأورام

يوفر الجدول 1 قائمة بالتغيرات الجينومية غير المرتبطة بالأورام.
اندماجات NTRK1،2،3، اندماجات/طفرات RET وFGFR1/2/3، الطفرات، MSI-H، وعبء الطفرات الورمية العالي (TMB-H) مصنفة كعلامات حيوية غير مرتبطة بالأورام، مصنفة كمستوى IC. تستند هذه التصنيف إلى التحسين السريري لنتائج المرضى في التجارب السريرية. تم إجراء دراسات عشوائية مستقبلية أو مفتوحة المرحلة الثانية لبعض الأورام، مما أتاح تصنيف بعض هذه العلامات الحيوية إلى المستوى IA/IB في القسم المعني.

ملخص التوصيات

توصي ESMO بإجراء تسلسل متعدد الجينات NGS للمرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة في البلدان التي تتوفر فيها العلاجات المستهدفة غير المرتبطة بالأورام. يجب تقييم التكلفة والفعالية على المستوى المحلي ويجب اتخاذ القرار لتنفيذ NGS وفقًا لذلك. من المهم أن يضمن الأطباء دمج الاندماجات في اللوحة.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان الرئة غير الحرشفي غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC)

يوفر الجدول 2 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان الرئة غير الحرشفي المتقدم.
الجدول 1. قائمة التغيرات الجينومية غير المرتبطة بالأورام
جين/توقيع تغيير الانتشار المقدر (رسم توضيحي للأورام ذات الانتشار العالي للتغيير) درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
NTRK1/2/3 الاندماجات 80%-90% سرطان الثدي الإفرازي 15%-20% ميلانوما سبتيزودية IC مثبطات TRK هونغ وآخرون، لانسيت أونكولوجي ديمتري وآخرون، أبحاث السرطان السريرية
MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR 15%-20% سرطان بطانة الرحم 15%-20% أدينوكارسينوما المعدة IC مثبطات نقطة التفتيش PD-1 ماركوس وآخرون، أبحاث السرطان السريرية
ريت الاندماجات 7% سرطان الغدة الدرقية الحليمي 2% سرطان الغدة اللعابية IC مثبطات RET سبيا وآخرون، لانسيت أونكولوجي سبيا وآخرون، نات ميد
براف طفرات (p.V600E) 40%-45% ميلانوما 5%-6% أدينوكارسينوما الأمعاء الدقيقة IC مثبطات BRAF + مثبطات MEK سبيا وآخرون، اكتشاف السرطان سلامة وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
FGFR1/2/3 طفرات الاندماج 20%-40% سرطان المثانة 3% ورم دبقي متعدد الأشكال 10%-20% سرطان الظهارة البولية 10% سرطان بطانة الرحم IC مثبطات كيناز مستقبلات عامل نمو fibroblast العامة بانت وآخرون، لانسيت أونكولوجي
TMB-H TMB-H 40% سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة IC مثبطات نقطة التفتيش PD-1/PD-L1 فاليرو وآخرون، مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لأبحاث السرطان فريدمان وآخرون، اكتشاف السرطان
الجدول 2. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي المتقدم
جين تعديل الانتشار المقدر درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
EGFR الطفرات الشائعة (حذف الإكسون 19، p.L858R) 15% قوقازي 50% آسيوي 30% لاتيني الذكاء الاصطناعي مثبطات التيروزين كيناز EGFR من الجيل الأول والثاني والثالث + الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية EGFR-MET + مثبطات التيروزين كيناز EGFR من الجيل الثالث + الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية EGFR-MET + العلاج الكيميائي مثبطات تيكي EGFR (بعد تقدم المرض على مثبطات تيكي EGFR من الجيل الثالث) مدحا وآخرون، مجلة أبحاث السرطان الأمريكية أرييتا وآخرون، مجلة الأورام الصدرية سوريا وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
تم اكتساب طفرة p.T790M في الإكسون 20 60% بعد مثبطات EGFR TKIs من الجيل الأول أو الثاني الذكاء الاصطناعي مثبطات التيروزين كيناز من الجيل الثالث لـ EGFR موك وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن باباديميتراكوبولو وآخرون، آن أونكول
إدخالات الإكسون 20 2% الذكاء الاصطناعي الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية EGFR-MET أو مثبطات التيروزين كيناز بارك وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية تشو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
طفرات غير شائعة (p.G719 متغيرات في الإكسون 18، p.L861Q في الإكسون 21، p.S7681 في الإكسون 20) 10٪ IB مثبطات التيروزين كيناز EGFR من الجيلين الثاني والثالث تشو وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية يانغ وآخرون، Front Oncol
ALK الاندماجات 5٪ الذكاء الاصطناعي مثبطات كيناز ALK موك وآخرون، آن أونكول شو وآخرون، إنجل جيرنال ميد كاميدج وآخرون، مجلة الأورام الصدرية هورن وآخرون، مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأورام سليمان وآخرون، لانسيت طب الجهاز التنفسي
كراس طفرات (ب. ج12C) 12% الذكاء الاصطناعي كراس TKIs جان و آخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن دي لانجن وآخرون، لانسيت
ريت الاندماجات 1%-2% الذكاء الاصطناعي مثبطات TKIs RET سبيا وآخرون، أبحاث السرطان السريرية غريزينجر وآخرون، آن أونكول دريلون وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية تشو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
روس1 الاندماجات 1%-2% IB مثبطات كيناز ROS1 شو وآخرون، آن أونكول شو وآخرون، لانسيت أونكولوجي دريلون وآخرون، تقرير أبحاث العيادات JTO
براف طفرات (ص. V600E) 2% IB مثبطات BRAF + مثبطات MEK بلانشار وآخرون، مجلة الأورام الصدرية ريلي وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
ميت طفرات تخطي الإكسون 14 3% IB مثبطات تي كي آي دريلون وآخرون، نات ميد وولف وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية لو وآخرون، لانسيت التنفس توماس وآخرون، مجلة الأورام الصدرية وولف وآخرون، آن أونكول
التكبيرات البؤرية 5% كآلية رئيسية و15% كآلية مقاومة مكتسبة على مثبطات EGFR TKIs آي آي بي مثبطات التيروزين كيناز MET + مثبطات التيروزين كيناز EGFR من الجيل الثالث الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية EGFR-MET + مثبطات التيروزين كيناز EGFR من الجيل الثالث يو وآخرون، آن أونكول باومل وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية شو وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية مارمارليس وآخرون، مجلة الأورام الصدرية هارتماير وآخرون، اكتشاف السرطان تان وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
ERBB2 طفرات النقاط الساخنة 3% آي آي بي مثبطات كيناز التيروزين بان-هير ADCs مضادة لـ HER2 هايمان وآخرون، نيتشر لي وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
NRG1 الاندماجات <1٪ آي آي بي أجسام مضادة ثنائية النوع مضادة لـ HER2/HER3 شكرام وآخرون، JCO
ADC، مركبات الأجسام المضادة والعقاقير؛ EGFR، مستقبل عامل النمو البشرة؛ ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية؛ HER، مستقبل عامل النمو البشرة البشري؛ LATAM، أمريكا اللاتينية؛ PD، مرض متقدم؛ TKIs، مثبطات كيناز التيروزين.
تم إعادة تصنيف إدخالات الإكسون 20 لجين EGFR، التي كانت مصنفة سابقًا على أنها مستوى IIB، إلى مستوى IA. ويستند ذلك إلى تجربة PAPILLON العشوائية من المرحلة الثالثة، التي قيمت الأميفانتاماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة ثنائي التخصص يستهدف كل من مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ومستقبل MET، بالإضافة إلى العلاج الكيميائي مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم مع إدخالات الإكسون 20 لجين EGFR. كانت فترة البقاء بدون تقدم (PFS) أطول في مجموعة الأميفانتاماب مع العلاج الكيميائي مقارنة بمجموعة العلاج الكيميائي وحده [نسبة المخاطر (HR) 0.40؛ فترة الثقة 95% (Cl) 0.30-0.53؛ ]. في عام 2021، حصل الأميفانتاماب على موافقة متسارعة من إدارة الغذاء والدواء (FDA). في عام 2023، تم تقديم طلب إضافي للمنتج البيولوجي
تم تقديم طلب الترخيص إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وطلب تمديد نوع II للإشارة إلى وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، سعيًا للحصول على موافقة موسعة لعلاج الأميفانتاماب مع الكاربوبلاتين/البيمتريكسيد في العلاج الأولي لهذه الفئة. تعديل آخر تم إخضاعه لإعادة التصنيف هو الطفرة، التي تم إعادة تصنيفها على أنها مستوى IA. تم اتخاذ هذا القرار بناءً على تحسين فترة البقاء بدون تقدم (PFS) الذي لوحظ مع سوتوراسيب، وهو مثبط محدد لـ KRAS. مثبطات كيناز التيروسين (TKI) مقابل العلاج الكيميائي (HR ) في المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا في مراحل متقدمة -سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتحور في الدراسة العشوائية المرحلة الثالثة CodeBreaK 200. لم يُلاحظ أي تحسين في البقاء العام (OS) (HR 1.01؛ كلور ). تمت الموافقة المعجلة
تم منح الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وتم توفير ترخيص مشروط من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لدواء سوتوراسيب. أخيرًا، تم نقل اندماجات RET من المستوى IC إلى IA وفقًا لـ ESCAT، مدعومةً بالنتائج من التجربة العشوائية المرحلة الثالثة LIBRETTO-431. في هذه الدراسة، أدى سيلبركاتينيب، وهو مثبط انتقائي لـ RET، إلى فترة بقاء خالية من التقدم (PFS) أطول بشكل ملحوظ مقارنةً بالعلاج الكيميائي القائم على البلاتين مع أو بدون بيمبروليزوماب في الخط الأول بين المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا الإيجابي لاندماج RET المتقدم (HR 0.46؛ 95% CI 0.31-0.70؛ لقد حصل سيلبركاتينيب على الموافقة العادية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لهذا الاستخدام. ومن الجدير بالذكر أن التجارب التي أدت إلى ترقية إدخالات إكسون 20 من EGFR، كراس طفرات و الاندماجات تم الإبلاغ عنها بعد نشر إرشادات الممارسة السريرية من ESMO للتشخيص والعلاج والمتابعة للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم. تُصنف اندماجات NRG1 على أنها من المستوى IIB بناءً على النشاط المضاد للورم، ومعدل الاستجابة الكلي (ORR) 35% (95% CI 21-50)، الذي تم استنباطه بواسطة زينوكوتوزوماب، وهو جسم مضاد ثنائي التخصص مضاد لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2)/HER3، في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا الإيجابي لـ NRG1 المتقدم. تم منح Zenocutuzumab تصنيف العلاج الرائد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم الإيجابي لاندماج NRG1.

ملخص التوصيات

لم يتم إجراء أي تغييرات على الإشارة إلى إجراء تحليل تسلسل الجينوم للورم في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير الحرشفي المتقدم في الممارسة اليومية، حيث أوصت مجموعة العمل بالفعل بإجراء تحليل تسلسل الجينوم للورم في هؤلاء المرضى. ومع ذلك، مع إدراج تغييرات جينية جديدة مصنفة على أنها من المستوى الأول وفقًا لمعايير ESCAT، من الضروري النظر بعناية في النهج الأمثل لتنفيذ تحليل تسلسل الجينوم للورم في الإدارة السريرية للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير الحرشفي المتقدم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان الثدي المتقدم (ABC)

يوفر الجدول 3 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في ABC.
تم ترقية طفرات ESR1 إلى المستوى IA استنادًا إلى نتائج تجربة EMERALD. في هذه الدراسة العشوائية من المرحلة الثالثة، أظهر الإلاسيترانت، وهو مثبط انتقائي لمستقبلات الإستروجين عن طريق الفم (SERD)، تحسنًا في فترة البقاء بدون تقدم المرض (PFS) بين المرضى الذين يعانون من سرطان إيجابي لمستقبلات الهرمونات/سلبي لـ HER2. (HR 0.70 ; 95% )، مع ملاحظة فائدة أكبر في أولئك الذين لديهم طفرات ESR1 قابلة للاكتشاف (HR ). من المهم التأكيد على أن هذه البيانات أصبحت متاحة بعد إصدار إرشادات الممارسة السريرية من ESMO لتشخيص وتصنيف وعلاج المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي. أفادت عدة بيانات تم الإبلاغ عنها مؤخرًا بأداء عالٍ لاختبار تسلسل الجينوم الجديد للأورام في الكشف عن طفرات BRCA1/2 الوراثية؛ ومع ذلك، حوالي لم يتم تحديد هذه التغييرات. وهذا يشير إلى أن المرضى الذين يظهرون احتمالية عالية لحمل طفرات BRCA1/2 الجينية والذين كانت نتائج تحليل الجينات الورمية سلبية يجب أن يخضعوا لاختبارات جينية مخصصة. تحسن متوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض (PFS) لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات/سلبي HER2 عند استخدام كابيفاسرتيب مع فلوفسترانت (HR 0.60; 95% CI 0.51-0.71؛ )، مع فائدة أكبر قليلاً في المرضى الذين يظهرون -تغيرات المسار (HR 0.50 ؛ ) في دراسة عشوائية من المرحلة الثالثة. استنادًا إلى هذه البيانات، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على هذا المزيج للمرضى الذين تم علاجهم مسبقًا والذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات/سلبي HER2 مع تغييرات في PIK3CA/AKT1/PTEN. لا يوجد توافق بين الخبراء بشأن ما إذا كان يجب تصنيف طفرات AKT1/PTEN على أنها من المستوى الأول أو الثاني في هذه الفئة من المرضى، نظرًا لانخفاض انتشارها، والملاحظات التي تم رصدها.
الجدول 3. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان الثدي المتقدم
جين تغيير الانتشار المقدر درجة إسكات فئة الدواء متطابقة المراجع
ERBB2 تضخيم 15%-20% الذكاء الاصطناعي
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ HER2 مثبطات كيناز HER2
أدوية مضادة لـ HER2
بازلغا وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كروب وآخرون، لانسيت أونكولوجي
لين وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
ساورا وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
روغو وآخرون، مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأورام
PIK3CA طفرات النقاط الساخنة 30%-40%
IA (إيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين)
سرطان الثدي المتقدم HER2-negative
-محدد PI3K
مثبطات*
أندريه وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
روغو وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ترنر وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
ESR1 طفرات 30%-40% سرطان الثدي المتقدم (إيجابي مستقبلات هرمون الاستروجين سلبي HER2 مقاوم للعلاج الهرموني) ERDs
Bidard وآخرون، ج Clin Oncol
بارديا وآخرون، أبحاث السرطان
BRCA1/2
متغيرات ضارة/مرجحة للضرر في السلالة الجرثومية
الطفرات الجسدية
٤٪
3%
الذكاء الاصطناعي
آي آي بي
مثبطات PARP
مثبطات PARP
ليتون وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
روبسون وآخرون، المجلة الأوروبية للسرطان
تونغ وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
PTEN طفرات/حذف أنا/اثنان مثبطات AKT
شمد وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
ترنر وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
AKT1 طفرات (ص. E17K) 5% أنا/اثنان مثبطات AKT
كالينسكي وآخرون، مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لعلم الأورام
ترنر وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
PALB2 متغيرات ضارة/مرجحة للضرر في السلالة الجرثومية 1٪
تونغ وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
غروبر وآخرون، نات كانسر
قد تنشأ الفائدة بشكل أساسي من طفرات PIK3CA. ومع ذلك، حيث إن تحديد التغيرات في AKT1/PTEN يمكن أن يوفر الوصول إلى الأدوية لهؤلاء المرضى، توصي المجموعة بإجراء تسلسل الجينوم التالي للورم. أخيرًا، أظهرت مثبطات بوليميراز الأدينين (PARPi) نشاطًا مضادًا للورم لدى المرضى الذين يعانون من ABC ولديهم طفرات BRCA1/2 جسدية (ORR Cl 28-72) أو متغيرات PALB2 المسببة للأمراض/المحتملة المسببة للأمراض في الخط الجرثومي (ORR 82%; 90% CI 5396)، مما أدى إلى إعادة تصنيفها كفئة IIB.

ملخص التوصيات

نظرًا لأن تسلسل الجينوم الجديد للورم يمكن أن يحل محل اختبار BRCA1/2 الجيني في معظم المرضى، جنبًا إلى جنب مع إعادة تصنيف طفرات ESR1 إلى المستوى IA، يُوصى بإجراء تسلسل الجينوم الجديد للورم (أو عينة البلازما) من مريض مصاب بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات/ السلبي HER2 كمعيار للرعاية. يجب إجراء اختبار تسلسل الجينوم الجديد بعد مقاومة العلاج الهرموني لزيادة احتمالية اكتشاف طفرات ESR1. يجب على المرضى الذين لديهم احتمالية عالية لحمل طفرات BRCA1/2 الجينية الخضوع للاختبار الجيني السريري حتى لو لم يتم اكتشاف هذه التغيرات بواسطة تسلسل الجينوم الجديد للورم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان القولون والمستقيم المتقدم (CRC)

يوفر الجدول 4 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان القولون والمستقيم المتقدم.
في هذه النسخة من التوصيات، قمنا بدمج الطفرات في سرطان القولون والمستقيم المتقدم منذ أن أصبحت في المستوى IA. تم اتخاذ هذا القرار بناءً على تجربة المرحلة الثالثة العشوائية CodeBreak 300. في هذه الدراسة، أظهر سوتوراسيب بالإضافة إلى الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ EGFR تحسنًا في فترة البقاء بدون تقدم المرض بين المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا. سرطان القولون والمستقيم المتقدم المتحور (HR 0.49؛ 95% CI 0.30-0.80؛ ). علاوة على ذلك، كانت الطفرات غير المتجانسة التي تعطل النقاط الساخنة في مجال الإكسونوكلياز لجين بوليميراز إبسيلون (POLE) في الأورام الصلبة التي تتمتع بكفاءة إصلاح الأخطاء (MMR) مرتبطة بارتفاع تحميل الطفرات (TMB-H) وتنبئ بنشاط عالٍ من العلاج المضاد لبروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1)، مما يستدعي تصنيفها في المستوى IIB. أخيرًا,
لقد جمعنا بيانات حول إمكانية عمل تضخيم ERBB2 مع عوامل جديدة مثل التراستوزوماب بالإضافة إلى التوكاتينيب والتراستوزوماب ديروكستكان، التي أظهرت نشاطًا مضادًا للورم كبيرًا، معدل الاستجابة الكلية. في الدراسات غير العشوائية وهي علاجات معتمدة/موصى بها وفقًا لوكالات تنظيمية مختلفة.

ملخص التوصيات

توصي ESMO بإجراء تسلسل الجينات المتعددة للأورام باستخدام تقنية NGS في الممارسة اليومية للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم، إذا لم تضف الاختبارات نفسها تكلفة إضافية مقارنة بالإجراءات القياسية مثل الكيمياء المناعية (IHC) أو تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) أو تسلسل سانجر.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان البروستاتا المتقدم

يوفر الجدول 5 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان البروستاتا المتقدم.
منذ التوصيات السابقة، أظهرت التجارب العشوائية من المرحلة الثالثة أن علاج مرضى سرطان البروستاتا المتقدم الذين لديهم تغييرات في جينات BRCA1/2 باستخدام مثبطات PARP وحدها أو بالاشتراك مع مثبطات إشارات مستقبلات الأندروجين يؤدي إلى إطالة البقاء على قيد الحياة، لذا احتفظت اللجنة بتصنيف IA لتغييرات BRCA1/2. تشير تحليلات المجموعات الفرعية لهذه الدراسات إلى فائدة محدودة للمرضى الذين لديهم تغييرات في جين ATM، على الرغم من أن هذه الأحداث قد ارتبطت بنشاط مثبطات PARP في التجارب من المرحلة الثانية. لذلك، تم تصنيف تغييرات ATM على أنها IIB بدلاً من IIA. تم تضمين أدلة إضافية تتعلق بالقيمة التنبؤية لتغييرات PALB2 لوقف PARP في ضوء التوصيات السابقة. ومع ذلك، بسبب انتشارها المنخفض، تأتي البيانات حول تغييرات PALB2 بشكل رئيسي من تجارب المرحلة الثانية المحددة، مما يؤدي إلى معلومات محدودة حول نتائج البقاء. لذلك، لا تزال تغييرات PALB2 مصنفة على أنها مستوى IIB. أظهرت التجربة العشوائية المرحلة الثالثة IPATential 150 تحسينًا في البقاء الخالي من التقدم الإشعاعي من خلال إضافة الإيباتاسيرتيب إلى الأبيراتيرون في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء النقيلي مع فقدان PTEN بواسطة NGS دون فائدة في البقاء على قيد الحياة. نتيجة لذلك، قررت اللجنة الاحتفاظ بـ
الجدول 4. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان القولون والمستقيم المتقدم
جين/توقيع تغيير الانتشار المقدر درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
KRAS، NRAS طفرات (الإكسون 2 و 3 و 4) 53٪ غير متوفر أجسام مضادة أحادية النسيلة مضادة لمستقبلات عامل نمو البشرة
دويلارد وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
فان كوتسيم وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
براف طفرات (ص. V600E) ٨.٥٪ الذكاء الاصطناعي مثبطات BRAF + مثبطات EGFR كوبتس وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR ٤.٥٪ الذكاء الاصطناعي مثبطات نقطة التفتيش PD-1 أندريه وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
كراس طفرات (ب. ج12C) ٤٪ الذكاء الاصطناعي كراس مثبطات التيروزين كيناز + الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ EGFR فقيه وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
ERBB2 تضخيم 2% آي آي بي
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ HER2 مثبطات التيروزين كيناز المضادة لـ HER2
أدوية العلاج المناعي المضادة لـ HER2
ميريك-بيرنستام وآخرون، لانسيت أونكولوجي
سيينا وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ستريكلر وآخرون، لانسيت أونكولوجي
عمود طفرات <1٪ آي آي بي مثبطات نقطة التفتيش PD-1 روسو وآخرون، اكتشاف السرطان
الجدول 5. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان البروستاتا المتقدم
جين تغيير الانتشار المقدر درجة إسكات فئة الدواء متطابقة المراجع
BRCA1/2 الطفرات/الحذف في الخلايا الجرثومية والخلايا الجسدية 9%-11% الذكاء الاصطناعي مثبطات PARP
دي بونو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
حسين وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
فيزازي وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
تشي وآخرون، آن أونكول
فيزازي وآخرون، الطب الطبيعي
PTEN حذفات/طفرات 40٪ IIA مثبطات AKT
أبيدة وآخرون، وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم
دي بونو وآخرون، أبحاث السرطان السريرية
سوييني وآخرون، لانسيت
سوييني وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
صراف آلي طفرات/حذف 6% آي آي بي مثبطات PARP
دي بونو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
فيزازي وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
فيزازي وآخرون، الطب الطبيعي
PALB2 طفرات/حذف 1% آي آي بي مثبطات PARP
ماتيو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن دي بونو وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كاريرا وآخرون، اكتشاف السرطان
أبيدة وآخرون، يورولوجيا أوروبية
ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية؛ PARP، بوليميراز الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP-ribose).
تصنيف IIA لفقدان PTEN. تجري حاليًا تجارب المرحلة الثالثة لتقييم مثبطات AKT الأخرى في سيناريوهات مختلفة من سرطان البروستاتا المتقدم.

ملخص التوصيات

كانت النسخة السابقة من المخطوطة قد أوصت بالفعل بإجراء تسلسل الجينوم التالي للورم في البلدان التي تتوفر فيها مثبطات PARP للمرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان المعدة المتقدم

تصنيف ESCAT للتغيرات الجينومية في سرطان المعدة المتقدم لا يزال غير معدّل وفقًا للتوصيات المقدمة في عام 2020 (الجدول التكميلي S2، متاح فيhttps://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005).

ملخص التوصيات

تماشياً مع توصياتها السابقة، لا توصي ESMO بإجراء تسلسل الجينوم الجديد للأورام في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المتقدم كمعيار للرعاية، باستثناء البلدان التي تتوفر فيها العلاجات المستهدفة غير المعتمدة على نوع الورم. يجب تقييم الجدوى الاقتصادية على المستوى المحلي ويجب اتخاذ القرار بتنفيذ تسلسل الجينوم الجديد وفقاً لذلك.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان البنكرياس القنوي الغدي المتقدم (PDAC)

يوفر الجدول 6 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان البنكرياس القنوي المتقدم.
تعتبر اللجنة KRAS الطفرات كمستوى IB، بناءً على فعالية سوتوراسيب في المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا من سرطان البنكرياس المتقدم طفرة. في دراسة مستقبلية من المرحلة الثانية ذات ذراع واحدة، حقق سوتوراسيب معدل استجابة كلي قدره ( كلور )، متوسط فترة البقاء بدون تقدم 4.0 أشهر ( كلور ) ومتوسط البقاء على قيد الحياة 6.9 أشهر ( 5.0-9.1). في دراسة المرحلة الثانية بين المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس المتقدم الحساس للبلاتين والذين يحملون طفرات ضارة في الجينات BRCA1/2 أو PALB2، أظهر دواء روكاباريب متوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض تبلغ 14.5 شهرًا (95% CI 0.7-28.3) ضمن المجموعة الفرعية المحدودة من المرضى الذين يحملون طفرات جينية في PALB2. أدت هذه النتائج إلى تصنيف هذا التغيير على أنه مستوى IIB. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت نشاط مضاد للورم كبير بين المرضى الذين لديهم طفرات جسدية في BRCA1/2، لكن حجم العينة محدود جدًا لتصنيفهم كمستوى II.
يجدر بالذكر أنه حوالي من المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس المتقدم يظهرون بمرض نوع KRAS البري. سرطان البنكرياس من نوع KRAS البري يثري الأهداف العلاجية (غير المرتبطة بالورم) مثل اندماجات NRG1 وبدائلها.
الجدول 6. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان البنكرياس القنوي المتقدم
جين تعديل الانتشار المقدر درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
BRCA1/2 متغيرات ضارة/مرجحة للضرر في السلالة الجرثومية ٤٪-٧٪ الذكاء الاصطناعي مثبطات PARP
غولان وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كيندلر وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
كراس طفرات (p.G12C) 1%-2% IB كراس TKIs
ستريكلر وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
بيكاي-ساب وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
PALB2 متغيرات ضارة/مرجحة للضرر في السلالة الجرثومية 3%-4% آي آي بي مثبطات PARP رايس وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
NRG1 الاندماجات ٧٪ آي آي بي أجسام مضادة ثنائية النوع مضادة لـ HER2/HER3 شكرام وآخرون، JCO
ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية؛ HER، مستقبل عامل نمو البشرة البشري؛ PARP، بوليميراز (ADP-ribوز)؛ TKIs، مثبطات كيناز التيروزين.
محركات MAPK مثل طفرات. زينوكوتوزوماب، وهو جسم مضاد ثنائي التخصص مضاد لـ HER2/HER3، تم منحه تصنيف العلاج الرائد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان البنكرياس المتقدم الإيجابي لاندماج NRG1، وتمت الموافقة على دابرافينيب مع تراميتينيب من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطانات متحورة. إذا لم يكن تسلسل الجينات المتعددة متاحًا بسهولة، يمكن تطبيق اختبار جين واحد مناسب للكشف عن تغييرات KRAS (مثل PCR المحدد للأليل، أو PCR مع تسلسل سانجر أو بايرو) لفحص سرطان البنكرياس من نوع KRAS البري، والذي يوجد عادةً في المرضى الشباب. نظرًا لعدد الأهداف العلاجية ذات الصلة الموجودة في هؤلاء المرضى، يمكن أن تتأهل هذه المجموعة المحددة لتسلسل الجينات الجديد للورم.

ملخص التوصيات

بالنظر إلى أن التغيرات في جينات BRCA1/2 الخطية فقط هي التي تصنف في المستوى الأول من ESCAT وأن KRAS يمكن اكتشاف الطفرات بواسطة PCR، ولا توجد أدلة على أن تسلسل الجينوم الجديد للأورام يمكن أن يحسن نتائج المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس المتقدم في الممارسة الروتينية. ومع ذلك، وبالنظر إلى الحاجة الطبية الكبيرة غير الملباة وعدد التغيرات المصنفة في المستوى الثاني من ESCAT، توصي ESMO بأن يحصل المرضى على الوصول إلى تسلسل الجينوم الجديد للأورام في سياق برامج الجينوميات السريرية للوصول إلى مثبطات PARP وNRG1 في التجارب السريرية. يجب على أطباء الأورام التحقق من أن اندماجات NRG1 هي جزء من لوحة NGS. بالإضافة إلى ذلك، توصي ESMO باستخدام تسلسل الجينوم الجديد للأورام في البلدان التي تتوفر فيها العلاجات المستهدفة غير المعتمدة على نوع الورم. يجب تقييم الجدوى الاقتصادية على المستوى المحلي ويجب اتخاذ القرار بتنفيذ NGS وفقًا لذلك.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان المبيض المتقدم

يوفر الجدول 7 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان المبيض المتقدم.
بالنظر إلى فائدة مثبطات PARP في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المتقدم وطرز BRCA1/2 الجينية/المكتسبة الضارة/المحتملة الضارة أو علامة نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD)، إنه
يوصى بإجراء اختبارات BRCA1/2 و HRD باستخدام اختبار موثوق في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المتقدم. في تحليل استعادي لتجربة عشوائية، تم الإبلاغ عن أن طفرات KRAS يمكن أن تتنبأ بفائدة البينيميتينيب في سرطان المبيض المتقدم بخلاف السرطان عالي الدرجة. نظرًا لأنه لم يتم الإبلاغ عن سوى دراسة واحدة حتى الآن، فإن هذا التغيير/مطابقة الدواء لا تفي بمعايير مستوى ESCAT II.

ملخص التوصيات

توصي ESMO بإجراء تسلسل الجينوم التالي للورم (NGS) للمرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المتقدم عالي الدرجة مع وجود علامة HRD. إذا كانت جودة الحمض النووي دون المستوى الأمثل و/أو في حالة وجود تاريخ عائلي، يجب على المرضى الذين لا يظهرون طفرات BRCA1/2 ورمية قابلة للاكتشاف الخضوع للاختبارات الجينية السريرية.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان الكبد الخلوي المتقدم

تعد التغيرات من المستوى I/II في سرطان الكبد الخلوي المتقدم من المؤشرات الحيوية غير المعتمدة على الورم. يرجى الرجوع إلى القسم الخاص بالمؤشرات الحيوية غير المعتمدة على الورم.

ملخص التوصيات

لا يُوصى حاليًا بإجراء تسلسل الجينوم الجديد للأورام في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الخلوي المتقدم في الممارسة اليومية، باستثناء البلدان التي تتوفر فيها العلاجات المستهدفة غير المعتمدة على نوع الورم. يجب تقييم الجدوى الاقتصادية على المستوى المحلي ويجب اتخاذ القرار بتنفيذ تسلسل الجينوم الجديد وفقًا لذلك. علاوة على ذلك، من المهم التأكيد على أن العلاج المناعي موصى به في سرطان الكبد الخلوي المتقدم بغض النظر عن التغيرات الجينومية.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في الأورام النادرة

أكثر تعريف مقبول على نطاق واسع للسرطان النادر يحدد عتبة لحدوثه السنوي بـ الأشخاص، الذين يشملون ما يقرب من 200 كيان مختلف، من جميع حالات السرطان الجديدة. سلسلة كبيرة قد استمرت بشكل متسق
الجدول 7. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان المبيض المتقدم
جين/توقيع تغيير الانتشار المقدر درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
BRCA1/2 طفرات ضارة/مرجحة أن تكون ضارة في الخط الجرثومي طفرات ضارة/مرجحة أن تكون ضارة في الخلايا الجسدية 15%-17% 5%-7% الذكاء الاصطناعي مثبطات PARP
بيل وآخرون، نيتشر
ميرزا وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كولمان وآخرون، لانسيت
بوجاد-لورين وآخرون، لانسيت أونكولوجي
مور وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
غونزاليس-مارتن وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
راي-كوكارد وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
دي سيلفسترو وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
غونزاليس-مارتن وآخرون، آن أونكول
تنمية الموارد البشرية HRD 50% سرطان المبيض النقيلي عالي الدرجة الذكاء الاصطناعي مثبطات PARP
ميرزا وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كولمان وآخرون، لانسيت
غونزاليس-مارتن وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
راي-كوكارد وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
غونزاليس-مارتن وآخرون، آن أونكول
أظهرت أن السرطانات النادرة تعاني من انخفاض في نسبة البقاء النسبي لمدة 5 سنوات مقارنة بالسرطانات الشائعة. تعتبر البيانات المحدودة حول الملفات الجزيئية ونقص الموافقات على الأدوية من بين الأسباب الرئيسية الأكثر أهمية. بالإضافة إلى ذلك، فإن ندرة كل كيان معين تعيق تطوير الأدوية بشكل صحيح، وبالتالي فإن معظم المؤشرات العلاجية لتقنية تسلسل الجينوم الجديد (NGS) في الأورام النادرة تقع في المستويات الثانية أو الثالثة. نظرًا لتنوع وتعقيد الأمراض والخلفيات الجزيئية، فإن التحليل المحدد لهذه المجموعة الفرعية من الأورام يتجاوز نطاق هذه التوصيات. وبالتالي، تم مراجعة عدد محدود من الكيانات هنا، وتم اختيارها بناءً على الموافقة الأخيرة على العلاجات المستهدفة.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في الكوليودينوم المتقدم (CCA)

يوفر الجدول 8 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان القناة الصفراوية المتقدم.
أظهر trastuzumab بالإضافة إلى pertuzumab نشاطًا مضادًا للورم في المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا والذين يعانون من سرطان القناة الصفراوية المتقدم الإيجابي HER2، مما أسفر عن معدل استجابة كلي قدره ( 11-39) ومدة بقاء خالية من التقدم (PFS) متوسطة تبلغ 4 أشهر (95% ) في دراسة MyPathway. أظهرت هذه التركيبة الدوائية أيضًا فعالية في سرطان القناة الصفراوية المتقدم مع طفرات ERBB2. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مجموعة FOLFOX وترستوزوماب فعالية سريرية في سرطان القناة الصفراوية الإيجابي HER2 الذي تم معالجته مسبقًا في دراسة مستقبلية من المرحلة الثانية. زاني داتاماب، وهو جسم مضاد ثنائي التخصص يستهدف موقعين مختلفين من HER2، حقق متوسط بقاء خالي من التقدم لمدة 5.5 أشهر. )، بينما كانت بيانات البقاء على قيد الحياة الوسيطة غير ناضجة في سرطان القناة الصفراوية المتقدم الإيجابي HER2. تم اختبار توكاتينيب وترستوزوماب في مرضى تم علاجهم سابقًا والذين يعانون من سرطان القناة الصفراوية الذي يعبر عن HER2 بشكل مفرط أو تم تضخيم ERBB2. كانت نسبة الاستجابة الكلية هي وكانت الوسيط للبقاء بدون تقدم 5.5 أشهر علاوة على ذلك، تم اختبار النيرتينيب، وهو مثبط كيناز HER الشامل غير القابل للعكس، في مرضى يعانون من سرطان القناة الصفراوية المتحور ERBB2. كان متوسط فترة البقاء بدون تقدم للمرض لمجموعتي سرطان المرارة وسرطان القناة الصفراوية 3.7 أشهر (95% CI ) و 1.4 شهر ( سي آي )، على التوالي. استنادًا إلى هذه البيانات، قامت اللجنة بتعيين ERBB2
تم تصنيف التعديلات على أنها مستوى IB، بينما تم تصنيف طفرات ERBB2 على أنها مستوى IIB. في هذه المرحلة، لا يمكن تقييم التفاعل بين طفرات ERBB2 وزيادة التعبير عن HER2 في BTC بسبب محدودية توفر البيانات. وبناءً عليه، بينما قد يستفيد بعض المرضى الذين يعانون من BTC مع طفرات ERBB2 وزيادة التعبير عن HER2 من العلاجات الموجهة لـ HER2 مثل ADCs، لا يمكن قياس حجم الفائدة السريرية في الوقت الحالي. لقد حسّن دابرافينيب مع تراميتينيب النتائج السريرية في تجربة متعددة المجموعات شملت مرضى تم علاجهم مسبقًا. -الأورام الصلبة المتحورة، مما أدى إلى الموافقة المعجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2022 في هذه الفئة السكانية. في مجموعة فرعية من 53 مريضًا يعانون من سرطان القناة الصفراوية المتقدم، كانت نسبة الاستجابة الكلية كان الوسيط للبقاء بدون تقدم 9 أشهر CI 5.5-9.4)، وكان الوسيط لعمر البقاء 13.5 شهرًا ( كل 10.4-17.6). براف تُصنف الطفرات على أنها من المستوى IB. أخيرًا، أداغراسِب، وهو مثبط انتقائي لا رجعة فيه مثبط، أظهر معدل استجابة كلي قدره ( CI 15.7-84.3)، متوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض (PFS) 11.3 شهرًا [95% CI 1.6-لم يتم الوصول إليه (NR)]، ومتوسط البقاء على قيد الحياة (OS) 15.1 شهرًا ( -NR) في المرضى الذين لديهم KRAS -تحور CCA في دراسة سلة KRYSTAL-01، مما أدى إلى تصنيف هذه التغيرات على أنها مستوى IC.

ملخص التوصيات

استنادًا إلى عدد التعديلات المصنفة على أنها من المستوى الأول، يُوصى بإجراء تسلسل الجينوم الجديد للورم (NGS) في المرضى الذين يعانون من سرطان القناة الصفراوية المتقدم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في GIST المتقدم

يوفر الجدول 9 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في GIST المتقدم.
غالبًا ما تحتوي الأورام المعوية الغريبة (GISTs) على طفرات مسرطنة في كينازات التيروزين المستقبلية KIT أو مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية A (PDGFRA)، لذلك، تعتمد علاج GIST على مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) التي لها نشاط مثبط لـ KIT و PDGFRA. إيماتينيب هو العلاج الأولي للمرض المتقدم بعد تحقيق فائدة سريرية ملحوظة مقارنة بالسجلات التاريخية. أدت التجارب السريرية العشوائية التي تم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي إلى الموافقة التنظيمية على
الجدول 8. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في الكوليودينوكارسينوما المتقدم
جين تغيير الانتشار المقدر درجة إسكات فئة الدواء متطابقة المراجع
IDH1 طفرات 8%-18% iCCA الذكاء الاصطناعي مثبطات IDH1 أبو ألفا وآخرون، لانسيت أونكولوجي
FGFR2 الاندماجات 5%-15% iCCA IB مثبطات كيناز مستقبلات عامل نمو fibroblast (Pan-FGFR TKIs)
جافلي وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
أبو ألفا وآخرون، لانسيت أونكولوجي
بانت وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
جويل وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
ERBB2 تضخيم 10%-20% د.ك.ا، ب.ك.ا، ج.ب.ك IB
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ HER2
أدوية مضادة لـ HER2
أجسام مضادة ثنائية النوع مضادة لـ HER2
مثبطات كيناز HER2
جافلي وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ميريك-بيرنستام وآخرون، JCO
هاردينغ وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ناكامورا وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
هايمان وآخرون، نيتشر
كانون وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
هاردينغ وآخرون، نات كوميونيكيشن
هاردينغ وآخرون، نات كوميونيكيشن
براف طفرات (ص. V600E) 50% IB مثبطات BRAF + مثبطات MEK
سبيا وآخرون، لانسيت أونكولوجي
سلامة وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
سبيا وآخرون، ناتشر ميد
كراس طفرات (ب. ج12C) <1٪ IC كراس TKIs بيكاي-ساب وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
الجدول 9. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في الأورام السدوية المعوية المتقدمة
جين تغيير الانتشار المقدر درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
عدة طفرات/إدخالات/حذفات/إدخالات وحذفات 85% الذكاء الاصطناعي مثبطات كيناز KIT/PDGFR ديمتري وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين ديمتري وآخرون، لانسيت ديمتري وآخرون، لانسيت بلاي وآخرون، لانسيت أونكولوجي
PDGFRA طفرات/إدخالات/حذفات/إدخال وحذف 10%-15% الذكاء الاصطناعي مثبطات كيناز KIT/PDGFR ديمتري وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين ديمتري وآخرون، لانسيت ديمتري وآخرون، لانسيت بلاي وآخرون، لانسيت أونكولوجي هاينريش وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية؛ PDGFR، مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية A؛ TKIs، مثبطات كيناز التيروزين.
سُنتينيب، ريجورافينيب، وريبرتينيب كعلاجات قياسية من الخط الثاني والثالث والرابع، عرض تحسين النتائج في المرضى الذين يعانون من GIST وطفرات KIT أو PDGFRA. تُصنف التغيرات في KIT وPDGFRA على أنها من المستوى IA. الطفرة الأولية PDGFRA D842V موجودة في من الأورام الغضروفية المعوية (GISTs) ويؤدي إلى مقاومة لجميع مثبطات التيروزين كيناز المعروفة (TKIs). أظهرت دراسة مستقبلية غير عشوائية فعالية سريرية للأفابريتينيب في المرضى الذين يعانون من GIST وهذه التغيرات المحددة، ولكن ليس في السكان العامين. استنادًا إلى هذه البيانات، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على أفابريتينيب في هذا السياق.

ملخص التوصيات

استنادًا إلى عدد التعديلات المصنفة حاليًا على أنها من المستوى الأول، يُوصى بإجراء تسلسل الجينوم الجديد للورم (NGS) في المرضى الذين يعانون من GIST المتقدم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في ساركوما الأنسجة الرخوة المتقدمة

يوفر الجدول 10 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في الساركوما اللينة المتقدمة.
معظم التغييرات القابلة للتنفيذ في ساركوما الأنسجة الرخوة محددة بالهيستولوجيا؛ لذلك، يوصي خبراء الساركوما بإجراء الفحوصات التشخيصية في المؤسسات المحالة. ومع ذلك، نظرًا لأن نسبة كبيرة من هؤلاء المرضى لا يتم رؤيتهم في مثل هذه المراكز في البداية، يمكن أن تساعد لوحات NGS التي تبحث عن أهداف قابلة للتنفيذ في إعادة تصنيف هذه الكيانات، خاصة عندما يتم تنفيذها في المجتمع.
أظهر كريزوتينيب فعالية (نسبة الاستجابة الكلية 66.7%، فترة الثقة 95% 34.9-90.1) وتحسين نتائج البقاء [الوسيط للبقاء بدون تقدم 18]
الشهور (95% CI 4.0 – غير قابل للتقدير)؛ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات 83.3% (95% CI إلى )] في المرضى الذين يعانون من مراحل متقدمة أورام العضلات الليفية الالتهابية الإيجابية الاندماج (IMTs) يؤدي إلى تصنيف تُصنف الاندماجات على أنها مستوى IB. علاوة على ذلك، تُصنف اندماجات COLIA1-PDGFB على أنها مستوى IB بسبب النشاط السريري للإيماتينيب في المرضى الذين يعانون من الورم الليفي الجلدي البارز (DFSP) الذين يظهرون هذه الاندماجات. لقد حصل الإيماتينيب على موافقة تنظيمية لهذا الاستخدام. تُصنف التغيرات في INI1/SMARCB1، التي تُلاحظ بشكل متكرر في الساركوما الظهارية، على أنها من المستوى IB. تم اتخاذ هذا القرار بناءً على تحسين النتائج [متوسط فترة البقاء بدون تقدم 5.5 أشهر ( ) ومتوسط البقاء على قيد الحياة 19 شهرًا ( 11-غير قابل للتقدير)] من التازيميتوستات، وهو مثبط انتقائي عن طريق الفم لإنزيم EZH2، في مجموعة من 62 مريضًا يعانون من ساركوما ظهارية متقدمة مع تغييرات في INI1/SMARCB1 من تجربة سلة. في عام 2020، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة المعجلة على التازيميتوستات في هذه المجموعة الفرعية من المرضى. أخيرًا، أظهرت مثبطات mTOR نشاطًا مضادًا للورم في المرضى الذين يعانون من ورم الخلايا الظهارية المحيطية الخبيث المتقدم (PEComa)، محققة معدل استجابة مؤكد قدره و في المرضى الذين يحملون طفرات TSC2 أو TSC1، على التوالي. تعتبر التغيرات في TSC1/TSC2 من المستوى IIA.

ملخص التوصيات

تعتبر تقنية تسلسل الجينوم الجديد أداة أساسية لتحديد النوع النسيجي للساركوما الأنسجة الرخوة وتحسين التشخيص. بالإضافة إلى ذلك، يتم تصنيف العديد من التغيرات على أنها من المستوى الأول وفقًا لمعايير ESCAT في السياق النقيلي، مما يبرر استخدام تسلسل الجينوم الجديد للأورام في هذا المرض. يجب على أطباء الأورام التأكد من أن الاندماجات التي يبحثون عنها مدرجة في اللوحة.
الجدول 10. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في الساركوما النسيجية الرخوة المتقدمة
جين تعديل الانتشار المقدر نوع الساركوما درجة ESCAT فئة الدواء متطابقة المراجع
ALK الاندماجات 66% ورم العضلات الليفية الالتهابي IB مثبطات كيناز ALK
شوفسكي وآخرون، لانسيت طب الجهاز التنفسي
شوفسكي وآخرون، المجلة الأوروبية للسرطان
كوليا1PDGFB الاندماجات 100% الورم الليفي الجلدي المتضخم IB مثبطات كيناز KIT/PDGFR
شيميزو وآخرون، أبحاث السرطان
روتكوفسكي وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
INI1/ SMARCB1 طفرات/ حذف 90٪ الساركوما الظهارية IB مثبطات EZH2
مودينا وآخرون، أبحاث السرطان
غوندر وآخرون، لانسيت أونكولوجي
TSC1/2 طفرات/ حذف >80% بيكومّا IIA مثبطات mTOR واغنر وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية؛ EZH2، معزز زست المتماثل 2؛ mTOR، الهدف الثديي لراپاميسين؛ PEComa؛ ورم الخلايا الظهارية المحيط بالأوعية؛ PDGFR، مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية؛ TKIs، مثبطات كيناز التيروزين.
الجدول 11. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان الغدة الدرقية المتقدم
جين تعديل الانتشار المقدر درجة إسكات فئة الدواء متطابقة المراجع
ريت طفرات 60% سرطان الغدة الدرقية النخاعي الذكاء الاصطناعي مثبطات RET
شيامبي وآخرون، آي ساينس
ويرث وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كيم وآخرون، أبحاث السرطان السريرية
مانسفيلد وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
هادoux وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين
أغراوال وآخرون، خلية
ويرث وآخرون، نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن
كيم وآخرون، أبحاث السرطان السريرية
براف طفرات (ص. V600E)
10%-50% سرطان الغدة الدرقية النخاعي
سرطان الغدة الدرقية الحليمي بنسبة 40%-50%
IB
آي آي بي
مثبطات BRAF + مثبطات MEK
مثبطات BRAF
سبيا وآخرون، مجلة علم الأورام السريرية
سبيا وآخرون، آن أونكول
بروز وآخرون، لانسيت أونكولوجي
ESCAT، مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في سرطان الغدة الدرقية المتقدم

يوفر الجدول 11 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في سرطان الغدة الدرقية المتقدم.
سليبركاتينيب كعلاج خط أول حسن من متوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض مقارنة بالعلاج القياسي لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية النخاعي المتحور RET (نسبة المخاطر 0.28؛ 95% فترة الثقة 0.16) في تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة. وبالتالي، يتم تصنيف طفرات RET على أنها من المستوى IA. وقد تم الإبلاغ عن هذه البيانات بعد نشر إرشادات الممارسة السريرية من ESMO لتشخيص وعلاج ومتابعة المرضى المصابين بسرطان الغدة الدرقية المتقدم. علاوة على ذلك، تم تصنيف اندماجات RET على أنها من المستوى IB استنادًا إلى النتائج من تجربة ARROW. في هذه الدراسة المستقبلية، المرحلة الثانية، أظهر برالستينيب فائدة سريرية لدى المرضى الذين تم علاجهم سابقًا من سرطان الغدة الدرقية الإيجابي لاندماج RET، مع معدل استجابة موضوعية قدره ( المرحلة 64-97) ومتوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض 19.4 شهرًا ( سي آي NR). منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة المعجلة، وأصدرت الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) ترخيص تسويق مشروط لدواء سيلبركاتينيب في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة تظهر تغييرات في جين RET. حصل برالستينيب أيضًا على موافقة تسريع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لنفس المؤشر استنادًا إلى نتائج تجربة ARROW متعددة المجموعات المستقبلية. أخيرًا، اللجنة المعينة الطفرات كمستوى IB، مع الأخذ في الاعتبار النتائج السريرية المحسنة التي لوحظت في مجموعة المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا والذين يعانون من مرض متقدم سرطان الغدة الدرقية المتحور غير المتمايز في دراسة ROAR السريرية المرحلة الثانية. في هذه التجربة، أظهر الدابرافينيب مع التراميتينيب متوسط فترة البقاء بدون تقدم المرض
6.7 أشهر ( ) ومتوسط البقاء على قيد الحياة 14.5 شهرًا ( لقد منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على استخدام الدابرافينيب مع التراميتينيب في هذه الفئة.

ملخص التوصيات

استنادًا إلى عدد التغيرات المصنفة حاليًا على أنها مستوى I، توصي ESMO بإجراء تسلسل الجينوم التالي للورم في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية المتقدم.

التغيرات الجينومية وفقًا لـ ESCAT في حالات CUP غير المواتية

يوفر الجدول 12 قائمة بالتغيرات الجينومية من المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في حالات السرطان غير المحدد غير المواتية.
يُنصح بشدة باستخدام العلاجات المستهدفة جزيئيًا في حالات السرطان غير المحدد (CUP) عندما يحصل المركب المعني على موافقة غير محددة لنوع السرطان (سرطانات إيجابية اندماج NTRK، عالية MSI، وعالية TMB). وبالمثل، BRAF يمكن اعتبار الطفرات وتغيرات RET أهدافًا غير مرتبطة بنوع السرطان. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة CUPISCO تحسنًا مهمًا في فترة البقاء بدون تقدم (HR 0.72؛ مع العلاج الموجه بواسطة الجزيئات مقارنة بالعلاج الكيميائي كعلاج صيانة للمرضى الذين يعانون من CUP غير المواتية والتغيرات الجينومية القابلة للتنفيذ. وهذا يبرز الدور الحاسم لإدماج التحليل الجينومي الشامل في الممارسة الروتينية لهؤلاء المرضى. تُوصى العلاجات المستهدفة بشدة للمرضى الذين يعانون من أورام تحمل تغييرًا جينيًا يشير إلى أصل محتمل حيث يتم ترخيص العلاجات الموجهة جزيئيًا.
الجدول 12. قائمة التغيرات الجينومية المستوى I/II وفقًا لـ ESCAT في السرطان غير المواتي ذو المصدر غير المعروف
جين/توقيع تغيير الانتشار المقدر درجة إسكات فئة الدواء متطابقة المراجع
TMB-H TMB-H
TMB > 10 (23%)
TMB > 16 (12%)
TMB > 20 (9%)
IB مثبطات PD-1 + مثبطات anti-CTLA4
روس وآخرون، أونكولوجيست
تانزاكي وآخرون، آن أونكول
بويورور وآخرون، آن أونكول
بويورور وآخرون، نات كوميونيكيشن
ALK الاندماجات 1% آي آي بي مثبطات كيناز ALK
روس وآخرون، مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لعلم الأورام
بوختلر وآخرون، المجلة الدولية للسرطان
روس وآخرون، أونكولوجيست
موهرمان وآخرون، نات كوميونيكاشن
وهي معيار الرعاية. في حالات فردية، قد توضح تقنية تسلسل الجينوم الجديد أو تقدم دلائل بشأن المصدر المحتمل، على الرغم من أنه في العديد من الحالات قد تبقى بعض الغموض: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (اندماجات ALK، اندماجات ROS1)، سرطان القناة الصفراوية داخل الكبد (اندماجات FGFR2)، سرطان الغدة اللعابية (اندماجات ETV6-NTRK3، MYB، MYBL2، EWSR1-ATF1، MAML2، PLAG1، و HMG2، طفرات PRKD1)، سرطان NUT (اندماجات NUTM1)، سرطان البروستاتا (اندماجات TMPRSS2-ERG)، الساركوما وأورام الميزانشيم الأخرى (اندماجات EWSR1-FLI1، EWSR1-ERG، EWSR1-WT1، EWSR1-POU5F1، HEY1-NCOA2، COL1A1PDGFB، ETV6-NTRK3، DDIT3، CREB3L2/CREB3L1، TFE3، اندماجات NAB2-STAT6، SS18(SYT) و NR4A3، تغييرات SMARCB1 و BCOR، طفرات KIT)، سرطان الكبد الخلوي (اندماجات PRKACA)، سرطان الخلايا الكلوية (اندماجات TFE3)، وسرطان الثدي (اندماجات ETV3). هذه القائمة ليست شاملة ولا تشمل الأورام الخبيثة الدموية. في دراسة مستقبلية، أظهرت المرحلة الثانية أن نيفولوماب بالإضافة إلى إبيليموماب أظهر نشاطًا مضادًا للأورام في المرضى الذين يعانون من CUP الذين انتكسوا بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين. كان TMB-H مرتبطًا بمعدل استجابة أعلى. ( CI 15-25) مقارنةً بـ TMBlow، الذي كان لديه معدل استجابة كلي ( CI 1-25). علاوة على ذلك، أظهر TMB-H متوسط بقاء خالي من التقدم أفضل (HR 0.32؛ 95% CI )، بالإضافة إلى نظام تشغيل أفضل (HR سي آي تم تصنيف TMB-H كدرجة IB.

ملخص التوصيات

نظرًا للتأثير الإيجابي على نتائج المرضى الذي لوحظ مع العلاج المستهدف في هذه الفئة وقدرة NGS على المساعدة في تحديد الورم الأساسي، يُوصى بإجراء NGS للورم في المرضى الذين يعانون من CUP غير المواتية.

اعتبارات هامة عند طلب NGS

تقنيات للكشف عن جينات الاندماج

يمكن أن تؤدي إعادة ترتيب الكروموسومات إلى إنشاء جينات اندماج ورمية قوية، والتي تمثل أهدافًا علاجية مهمة للطب الدقيق. من أمثلة اندماج الجينات التي تم الموافقة على أدوية مستهدفة لها تلك التي تتعلق بـ ALK و ROS1 و RET و FGFR1/2/3 و NTRK1/2/3. في الممارسة السريرية، يتم استخدام تقنيات مختلفة لتحديد جينات الاندماج. يتم وصف مزايا وقيود هذه التقنيات في الفقرات التالية. النقطة الرئيسية هي أيضًا التأكيد على أن الأطباء يجب أن يقيموا ما إذا كانت لوحة NGS تشمل الكشف عن الاندماجات الموصى بها في مرض معين. تعتمد لوحات NGS للكشف عن اندماجات الجينات على تسلسل الحمض النووي و/أو الحمض النووي الريبي. تتمتع تسلسل الحمض النووي (DNA) بميزة أن الحمض النووي أكثر استقرارًا من الحمض النووي الريبي (RNA). ومع ذلك، يمكن لتسلسل الحمض النووي تحديد نقاط الانكسار في الانتقالات التي تؤدي إلى اندماج الجينات فقط. قد تحدث هذه الانكسارات في مناطق داخلية كبيرة، قد لا تغطيها لوحة الجينات بالكامل، أو في مناطق تتكون من بوليمرات متجانسة/ تكرار جزئي/ تسلسلات مكررة، والتي يمكن أن تكون صعبة التسلسل. لذلك، فإن المعرفة الدقيقة بالهيكل الجينومي لاندماج الجينات المعني أمر حاسم، ليس فقط لتصميم اللوحة ولكن أيضًا لتفسير نتائج الاختبار. على سبيل المثال، اختبار ي
لا يكشف عن الاندماج قد يكون سلبياً خاطئاً إذا لم يتم تغطية منطقة نقطة الانكسار بالكامل بواسطة لوحة الجينات المستخدمة في الاختبار التشخيصي. يتم التغلب على العديد من قيود تسلسل الجينات الاندماجية المعتمدة على الحمض النووي بواسطة طرق التسلسل المعتمدة على الحمض النووي الريبي. تحدد لوحات الجينات المعتمدة على الحمض النووي الريبي النسخة من الجين الاندماجي الناتج عن الانتقال، وتوفر بيانات عن ‘تعبير’ النسخة الاندماجية، والشريك الاندماجي بالإضافة إلى الوظائف المحتملة (مثل الاندماجات خارج الإطار مقابل الاندماجات داخل الإطار). على عكس الفحوصات المعتمدة على الحمض النووي، لا توفر معلومات عن نقاط الانكسار. تعتمد حساسية لوحات تسلسل الجيل الجديد أيضًا على التقنيات المستخدمة في إعداد المكتبة: تعتمد على الالتقاط الهجين، أو تعتمد على الأمبليكون، أو تعتمد على تمديد البرايمر المفرد (مثل PCR المتعدد المرتبط). الجدول التكميلي S3، متاح علىhttps://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005، يلخص مزايا وعيوب طرق NGS المختلفة لاكتشاف الاندماجات.

تقنيات للكشف عن نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD)

يشير HRD إلى أن الخلية غير قادرة على إصلاح الكسور المزدوجة باستخدام مسار إصلاح الحمض النووي عن طريق الاقتران المتجانس (HRR). حتى الآن، تم التحقق من ذلك فقط لسبب سريري واحد، وهو استخدام أولاباريب وبيفاسيزوماب كعلاج صيانة من الدرجة الأولى في سرطان المبيض. تقترب نسبة انتشار سرطان المبيض من لم يتم إثبات الفائدة السريرية لهذه العلامة كمؤشر على استجابة PARPi بعد في سرطانات الثدي والبروستاتا والبنكرياس حيث تكون نسبة انتشار HRD مرتفعة بشكل مقارن، ولكن تحت الجدول التكميلي S4، المتاح علىhttps://doi.org/10.1016/j.annonc. 2024.04.005، يلخص الطرق المعتمدة لاكتشاف HRD.

نتائج عرضية مع NGS

يمكن أن يؤدي زيادة الحساسية في NGS وتوسيع حجم اللوحة مع عدد كبير من الجينات إلى الكشف عن نتائج عرضية من المتغيرات الجينية، والسرطان الثانوي، والأمراض الدموية كالتكوين الدموي الكلوني.
متغيرات جينية عرضية. تم تناول هذا السؤال من قبل كوزباري وآخرين في توصيات ESMO PMWG.
السرطانات الثانوية. يمثل اكتشاف السرطانات الثانوية في تحليل الورم تحديد مجموعة جينية متميزة من المتغيرات في التحليل من الورم الصلب الأولي. يمكن أن يؤدي استخدام لوحات كبيرة وخاصة على الحمض النووي من البلازما إلى خطر اكتشاف سرطان ثانٍ (الجدول التكميلي S5، المتاح علىhttps://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005). يجب مناقشة ذلك في حالة أي تباين في المتغيرات السرطانية الأولية ومتغيرات أخرى مخصصة لسرطانات معينة. بالنسبة لتلك الحالات، يجب اقتراح تحقيق إشعاعي أو تحليل علامات مصلية لاستبعاد ورم صلب ثانوي.
التكوين الدموي الكلوني. يمثل التكوين الدموي الكلوني (CH) في تحليل الورم وجود مجموعة جينية متميزة من خلايا الدم في غياب دليل شكلي على الأورام الدموية. يمكن العثور على CH عالي الخطورة في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة خاصة في تسلسل الحمض النووي الخالي من البلازما. لكي يُشار إليه كـ CH ذو إمكانات غير محددة (CHIP)، يجب أن تكون المتغيرات الجسدية للجينات المرتبطة بالأورام الدموية مع كسر أليل متغير (VAF) ; ومع ذلك، يمكن أن تكون متغيرة للغاية اعتمادًا على الجين. يصف الجدول التكميلي S6، المتاح علىhttps://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005، الجينات المعنية في CH.
العامل الرئيسي لمتغيرات CHIP هو بوضوح عمر المريض، ولكن يمكن أن تكون هناك عوامل أخرى مثل العلاج الكيميائي، الإشعاع، أو التدخين. السؤال الرئيسي هو إذن خطر التحول إلى اللوكيميا النقوية الحادة أو متلازمة خلل التنسج النقوي. هذا الخطر غير محدد جيدًا باستثناء بعض الجينات مثل JAK2 وMPL وMYD88. يجب متابعة الحمل العالي من المتغيرات على الجينات المرتبطة بالأورام النقوية – أي VAF > 10%.

أدلة الاقتصاد الصحي

من وجهة نظر الدافع، منذ توصيات ESMO السابقة، فإن سرطان الرئة غير الحرشفي المتقدم هو المؤشر الوحيد الذي تم إثبات جدوى التكلفة لنهج تسلسل لوحة متعددة الجينات مقارنة باختبار علامة واحدة واختبار تسلسلي عند عتبات الرغبة في الدفع المقبولة في أوروبا وآسيا والولايات المتحدة. ومع ذلك، لا يزال هناك عدم يقين بشأن الحجم الأمثل للوحة NGS التي يجب استخدامها في الممارسة اليومية. بالنسبة لمؤشرات أخرى، على الرغم من أن تكلفة اختبار NGS قد انخفضت، إلا أن الدراسات الاقتصادية ذات الصلة مطلوبة للتحقيق في جدوى تكلفة استراتيجية اختبار NGS على نطاق واسع لتوجيه قرارات علاج السرطان. علاوة على ذلك، على مستوى الدولة، فإن تعويض/ تغطية العلاجات المدفوعة بالعلامات الحيوية هو شرط مسبق لاعتماد نهج تسلسل لوحة متعددة الجينات.
بالإضافة إلى ذلك، كما أظهر استطلاع حديث أجري في أوروبا بواسطة ESMO، يجب معالجة العقبات التنظيمية واللوجستية (مثل عملية الوصفة، الوصول إلى العلاجات، تنفيذ مجلس الأورام الجزيئية، سير العمل في المعلوماتية الحيوية، الموظفين المحليين المدربين والبنية التحتية للمختبرات، البيئة التنظيمية والتعويض، إلخ) من أجل زيادة عدالة الوصول إلى التقنيات البيومولكولية عبر الدول وداخلها وتقديم النتائج للأطباء في الوقت المناسب.
أخيرًا، فإن استخدام المقاييس الجينومية مثل ESCAT أمر ضروري لضمان أن اعتماد لوحات NGS في الممارسة اليومية سيؤدي إلى استخدام مناسب للأدوية حيث يكون مستوى الأدلة مرتفعًا بما فيه الكفاية (ESCAT I/II). إنها قضية رئيسية للحد من تأثير الميزانية لاستخدام العوامل المستهدفة خارج التسمية حيث يكون مستوى الأدلة منخفضًا وحيث لا يمكن توقع أي فائدة سريرية أو فقط فائدة صغيرة.

الاستنتاجات

توصي ESMO PMWG بإجراء NGS للورم في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير الحرشفي المتقدم، الثدي،
القولون، البروستاتا، وسرطان المبيض. بالإضافة إلى ذلك، بالنسبة للأورام النادرة، يُوصى بإجراء NGS للورم في المرضى الذين يعانون من CCA المتقدم، GIST، الساركوما، سرطان الغدة الدرقية، وCUP غير المواتية. أخيرًا، توصي ESMO بإجراء NGS للورم للكشف عن التغيرات غير المرتبطة بالورم في المرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة، في البلدان التي تتوفر فيها العلاجات المستهدفة غير المرتبطة بالورم. تأخذ هذه التوصية في الاعتبار جدوى التكلفة وتضمن دمج الاندماجات المطلوبة في اللوحة.

الشكر والتقدير

هذا مشروع بدأته مجموعة العمل للبحوث الانتقالية والطب الدقيق في ESMO. نود أن نشكر قيادة ESMO على دعمهم في هذه المخطوطة.

التمويل

تم تمويل هذا المشروع من قبل الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (لا توجد أرقام منح قابلة للتطبيق).

الإفصاح

يبلغ MFM عن تلقيه رسومًا للمؤسسة كمتحدث مدعو من نوفارتيس؛ عمل بدوام جزئي في PEGASCY. يبلغ CBW عن تلقيه رسومًا للمشاركة في مجلس استشاري من BMS وCelgene وRafael وRedHill وRoche وShire/Baxalta؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من Amgen وAstraZeneca وBayer وBMS وCelgene وChugai وFalk وGSK وJanssen وMerck وMSD وRoche وServier وSirtex وTaiho؛ تلقيه رسومًا لشهادة خبير من Janssen؛ تلقيه دعم سفر من Bayer وCelgene وRedHill وRoche وServier وTaiho؛ مصلحة غير مالية لتلقي منحة بحثية شخصية وللمؤسسة من Roche؛ مصلحة غير مالية لخدمة كمسؤول في AIO—Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (ألمانيا)؛ مصلحة غير مالية لدور استشاري في المفوضية الأوروبية-DG RTD كعضو في مجلس مهمة المفوضية الأوروبية للسرطان. يبلغ ASt عن تلقيه رسومًا للمشاركة في مجلس استشاري من Aignostics وAmgen وAstraZeneca وBayer وEli Lilly وIllumina وJanssen وMSD وPfizer وSeattle Genetics وThermo Fisher؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة للمشاركة في مجلس استشاري من BMS وNovartis وTakeda؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من Incyte وRoche؛ تلقيه منحة بحثية للمؤسسة من Bayer وBMS وChugai وIncyte. يبلغ FB عن تلقيه رسومًا للمؤسسة للمشاركة في مجلس استشاري من AbbVie وACEA وAmgen وAstraZeneca وBayer وBoehringer Ingelheim وBristol Myers Squibb وEisai وEli Lilly Oncology وF. Hoffmann-La Roche Ltd. وIgnyta وMerck وMirati وMSD وNovartis وPfizer وPierre Fabre وSanofi Aventis وSeattle Genetics وTakeda؛ مصلحة غير مالية كمحقق رئيسي من AstraZeneca وBMS وF. Hoffmann-La Roche Ltd. وInnate Pharma وMerck وMirati وPiere Fabre. يبلغ AB عن تلقيه رسومًا للمشاركة في مجلس استشاري من Sanofi؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من Roche. يبلغ IB عن تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من AstraZeneca. يبلغ JB عن تلقيه رسومًا للمشاركة في مجلس استشاري من BMS وJanssen وMSD؛ تلقيه تمويلًا
للدراسة في المؤسسة من BMS. تقارير EC عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري من Astellas وAstraZeneca وBayer وDaiichi Sankyo وJanssen وEli Lilly وMedscape وMSD وNovartis وPfizer؛ استلام رسوم كمتحدث مدعو من Astellas وAstraZeneca وClovis وJanssen وMedscape وPfizer؛ استلام تمويل للمؤسسة من AstraZeneca؛ استلام منح بحثية للمؤسسة من Bayer وJanssen وPfizer؛ استلام رسوم للمؤسسة كباحث رئيسي محلي من Janssen وMSD وPfizer. تقارير RD عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري من Foundation Medicine وRoche؛ استلام رسوم كمتحدث مدعو من Amgen وAstraZeneca وBoehringer Ingelheim وBristol Myers Squibb وGilead وGlaxoSmithKline وIpsen وJanssen وLibbs وEli Lilly وMerck Sharp & Dohme وRoche وSanofi وServier وTakeda؛ عمل بدوام جزئي في Oncoclinicas؛ امتلاك أسهم في Trialing؛ استلام منحة بحثية من Merck؛ استلام منح بحثية للمؤسسة من AstraZeneca وDaiichi Sankyo وGlaxoSmithKline وNovartis. تقارير AK عن استلام رسوم للمؤسسة للمشاركة في مجلس استشاري من Roche؛ استلام رسوم كمتحدث مدعو من Roche؛ تمويل للمؤسسة من Bristol Myers Squibb (BMS)؛ مصلحة غير مالية كباحث رئيسي من Roche. تقارير AC عن استلام رسوم كمتحدث مدعو من BMS وMSD وNovartis وPierre Fabre. تقارير FMB عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري من Biovica وEisai وKaryopharm وProtai وSeagen وTheratechnologies وZentalis Pharmaceuticals؛ استلام رسوم للاستشارات من AbbVie وAstraZeneca وBlack Diamond Therapeutics وEcoR1 وF. Hoffmann-La Roche Ltd. وGT Aperion Therapeutics وInfinity Pharmaceuticals وLengo Therapeutics وLoxo Oncology وMenarini Group وOnCusp Therapeutics وSeagen وTallac Therapeutics وZymeworks؛ مصلحة غير مالية كباحث رئيسي منسق من AstraZeneca؛ مصلحة غير مالية كباحث رئيسي محلي من Aileron Therapeutics وAstraZeneca وBayer Healthcare وCalithera Biosciences وCuris Inc. وCytomX Therapeutics Inc. وDaiichi Sankyo Co. Ltd. وDebiopharm International وeFFECTOR Therapeutics وGenentech Inc. وGuardant Health Inc. وKLUS Pharma وNovartis وTaiho Pharmaceuticals Co.؛ استلام منح بحثية للمؤسسة من Aileron Therapeutics وAstraZeneca وBayer Healthcare وCytomX Therapeutics Inc. وDaiichi Sankyo Co. Ltd. وeFFECTOR Therapeutics وPuma Biotechnology وRepare Therapeutics وTaiho Pharmaceuticals Co. وTakeda Pharmaceuticals Co.؛ مصلحة غير مالية لخدمة كعضو في اللجنة التوجيهية من Genentech Inc.؛ استلام دعم سفر من Cholangiocarcinoma Foundation وEuropean Organisation for Research and Treatment (EORTC) وEuropean Society for Medical Oncology (ESMO). تقارير SM عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري، عضو في اللجنة العلمية للدراسة من Roche، استلام رسوم كعضو في DSMB من Biophytis وIQVIA وKedrion Biopharma وServier وYuhan Corporation. تقارير RM عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري من GSK وAstraZeneca وMerck؛ استلام رسوم كمتحدث مدعو من GSK وAstraZeneca وClovis Oncology؛ استلام رسوم لشهادة خبراء من Shionogi وEllipses. تقارير NN عن استلام رسوم للمشاركة في مجلس استشاري من Amgen وAstraZeneca.
باير، بيوكارتيس، إنسايت، نوفارتس، روش؛ تلقي أجر كمتحدث مدعو من إيلي ليلي، إيلومينا، ميرك، MSD، ثيرمو فيشر، روش، نوفارتس، صوفيا جينتيكس، GSK، سيرفييه؛ تلقي منح بحثية للمؤسسة من أسترازينيكا، بيوكارتيس، إيلومينا، إنسايت، ميرك، كيو آي جين، روش، ثيرمو فيشر. تقارير JRF تلقي أجر للمشاركة في مجلس استشاري من أسترازينيكا، باين كابيتال، داييتشي سانكيو، ميرك، مالتيبليكس دي إكس، إنك.بايج.ألشخصي، ريبير ثيرابيوتيكس، روش لتشخيص الأنسجة؛ تلقي أجر مقابل الاستشارات من إيلي ليلي، جولدمان ساكس،بايج.إيه آيريبار تيرابيوتيكس، ساغا داياغنوستكس؛ مصلحة مالية كعضو في مجلس إدارة مجموعة أونكوكليينيكاس، أوديسي بايو؛ امتلاك خيارات أسهم فيبايج.أل، ريبير تيرابيوتيكس؛ مصلحة غير مالية من دور قيادي كرئيس لشبكة الجودة الدولية لعلم الأمراض (IQN Path) ورئيس سابق للجمعية الإيطالية للسرطان (SIC). يُبلغ JR عن تلقيه منح/دعم بحثي من MSD، أسترازينيكا؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة مقابل المشاركة في مجلس استشاري من أسترازينيكا، EDIMARK؛ لإجراء أبحاث ممولة للمؤسسة من ميرك؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة كمتحدث مدعو من أسترازينيكا، سانوفي، تاكيدا، جانسن، روش؛ مصلحة غير مالية لدور قيادي كأمين لمجموعة سرطان الرئة التابعة لـ EORTC. يُبلغ MR عن تلقيه رسومًا مقابل المشاركة في مجلس استشاري من myMedEd؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من Clinical Care Options، MJH Holdings، myMedEd، موارد تعليم الأطباء؛ تلقيه رسومًا لمراجعة مسارات الإرشادات من Change Healthcare؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة كباحث رئيسي محلي من أسترازينيكا، ميرك، أو باحث رئيسي مشارك من ميرك وباحث رئيسي محلي مشارك من فايزر؛ مصلحة غير مالية لخدمته كعضو في لجنة التوجيه من أسترازينيكا، ميرك؛ مصلحة غير مالية لدور استشاري في Tempus Labs، Zenith Pharmaceuticals؛ مصلحة غير مالية لتقديم خدمات تحريرية للكتابة الطبية من أسترازينيكا، فايزر؛ مصلحة غير مالية كعضو في ASCO. يُبلغ ER عن تلقيه رسومًا للمؤسسة مقابل المشاركة في مجلس استشاري من Amgen، أسترازينيكا، GSK، روش؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة كمتحدث مدعو من BMS، Clovis؛ تلقيه تمويلًا لقاعدة بيانات للمؤسسة من أسترازينيكا. يُبلغ ASc عن تلقيه رسومًا مقابل المشاركة في مجلس استشاري من Incyte؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من Amgen، Aristea-MSD، Tesaro-GSK. يُبلغ CS عن تلقيه رسومًا مقابل المشاركة في مجلس استشاري من Blueprint Medicines، Cogent Biosciences، Deciphera Pharmaceuticals، IDRx، Immunicum، New Bay؛ تلقيه رسومًا كمتحدث مدعو من روش، PharmaMar؛ تلقيه رسومًا كعضو في لجنة التوجيه، سواء شخصية أو للمؤسسة، من Deciphera، NewBay؛ تلقيه منح بحثية للمؤسسة من IDRx؛ تلقيه منحة سفر من Bayer AG، Gilead، فايزر، PharmaMar؛ مصلحة غير مالية كعضو في هيئة التدريس في ESMO وخدمته كعضو في مجلس إدارة المجموعة الإسبانية لأبحاث الساركوما (GEIS) والجمعية الإسبانية لعلم الأورام الطبية (SEOM). يُبلغ JM عن تلقيه رسومًا مقابل المشاركة في مجلس استشاري من Amgen، Amunix Pharmaceuticals، أسترازينيكا، جانسن، فايزر، روش؛ تلقيه رسومًا للمؤسسة مقابل
المشاركة في المجلس الاستشاري من Nuage Therapeutics؛ استلام أجر كمتحدث مدعو من AstraZeneca وGuardantHealth وMSD؛ استلام منح بحثية للمؤسسة من Amgen وAstraZeneca وPfizer Oncology؛ مصلحة غير مالية من استلام عينات منتجات للوصول إلى أدوية في مراحل التطوير المبكرة للاختبار قبل السريري من AstraZeneca. FA يذكر استلام أجر للمؤسسة مقابل المشاركة في المجلس الاستشاري من AstraZeneca وBoston Pharmaceutics وDaiichi Sankyo وGilead وGuardant Health وEli Lilly وN-Power Medicine وNovartis وOwkin وPfizer وRoche وServier؛ استلام أجر شخصي مقابل المشاركة في المجلس الاستشاري من Lilly France؛ استلام منح بحثية للمؤسسة من AstraZeneca وDaiichi Sankyo وGuardant Health وEli Lilly وNovartis وOwkin وPfizer وRoche.

REFERENCES

  1. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020;31:1491-1505.
  2. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/ 2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21:531-540.
  3. Demetri GD, De Braud F, Drilon A, et al. Updated integrated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusionpositive solid tumors. Clin Cancer Res. 2022;28:1302-1312.
  4. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, et al. FDA Approval Summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25:3753-3758.
  5. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase , open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23:1261-1273.
  6. Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med. 2022;28:1640-1645.
  7. Subbiah V, Puzanov I, Blay J-Y, et al. Pan-cancer efficacy of vemurafenib in BRAF V600-mutant non-melanoma cancers. Cancer Discov. 2020;10:657-663.
  8. Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors with BRAFV600E mutations: results of the NCIMATCH trial subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38:3895-3904.
  9. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24:925-935.
  10. Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response rates to anti-PD-1 immunotherapy in microsatellite-stable solid tumors with 10 or more mutations per megabase. JAMA Oncol. 2021;7:739-743.
  11. Friedman CF, Haisworth JD, Kurzrock R, et al. Atezolizumab treatment of tumors with high tumor mutational burden from mypathway, a multicenter, open-label, phase Ila multiple basket study. Cancer Discov. 2022;12:654-669.
  12. Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res. 2015;5:2892-2911.
  13. Arrieta O, Cardona AF, Martín C, et al. Updated frequency of EGFR and KRAS mutations in nonsmall-cell lung cancer in Latin America: the Latin-American Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP). J Thorac Oncol. 2015;10:838-843.
  14. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFRmutated advanced non-small-cell lung cancer. Engl J Med. 2018;378:113-125.
  15. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41-50.
  16. Cho BC, Felip E, Spira AI, et al. Amvantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer: primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1254-S1335.
  17. Passaro A, Wang J, Wamg Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024;35:77-90.
  18. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376:629640.
  19. Papadimitrakopoulou VA, Mok TS, Han J-Y, et al. Osimertinib versus platinum-pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor: AURA3 overall survival analysis. Ann Oncol. 2020;31:1536-1544.
  20. Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study. J Clin Oncol. 2021;39:3391-3402.
  21. Zhou C, Tang K-J, Cho BC, et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. N Engl J Med. 2023;389:20392051.
  22. Cho JH, Lim SH, An HJ, et al. Osimertinib for patients with non-smallcell lung cancer harboring uncommon egfr mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020;38:488495.
  23. Yang JC-H, Schuler M, Popat S, et al. Afatinib for the treatment of non-small cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: an updated database of 1023 cases brief report. Front Oncol. 2022;12: 834704.
  24. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31:1056-1064.
  25. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2020;383: 2018-2029.
  26. Camidge DR, Kim HR, Ahn M-J, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naïve advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol. 2021;16:2091-2108.
  27. Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7:1617-1625.
  28. Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023;11:354-366.
  29. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation. N Engl J Med. 2022;387: 120-131.
  30. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401: 733-746.
  31. Subbiah V, Gainor JF, Oxnard GR, et al. Intracranial efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancers on the LIBRETTO-001 trial. Clin Cancer Res. 2021;27:4160-4167.
  32. Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022;33:1168-1178.
  33. Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: updated safety and
    efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2023;41:385-394.
  34. Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:1839-1850.
  35. Shaw AT, Riely GJ, Bang Y-J, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30: 1121-1126.
  36. Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. Lorlatinib in advanced ROS1positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, singlearm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1691-1701.
  37. Drilon A, Chiu C-H, Fan Y, et al. Long-term efficacy and safety of entrectinib in ROS1 fusion-positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3: 100332.
  38. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC: updated 5-year survival rates and genomic analysis. J Thorac Oncol. 2022;17:103-115.
  39. Riely GJ, Smit EF, Ahn M-J, et al. Phase II, open-label study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAFV600-mutant metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2023;41:37003711.
  40. Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26: 47-51.
  41. Wolf J, Garon EB, Groen HJM, et al. Capmatinib in MET exon 14mutated, advanced NSCLC: updated results from the GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol. 2021;39:9020.
  42. Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9: 1154-1164.
  43. Thomas M, Garassino M, Felip E, et al. OA03.05 Tepotinib in patients with MET Exon 14 (METex14) skipping NSCLC: primary analysis of the confirmatory VISION cohort C. J Thorac Oncol. 2022;17:S9-S10.
  44. Wolf J, Garon EB, Groen HJM, et al. 26P Capmatinib in treatment (Tx)naive MET exon 14-mutated (METex14) advanced non-small cell lung Cancer (aNSCLC): updated results from GEOMETRY mono-1. Ann Oncol. 2022;33:S42.
  45. Yu HA, Ambrose H, Baik C, et al. 1239P ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: a biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. Ann Oncol. 2021;32:S978-S979.
  46. Bauml J, Cho BC, Park K, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapynaïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response. J Clin Oncol. 2021;39:9006.
  47. Shu CA, Goto K, Ohe Y, et al. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: updated results from CHRYSALIS-2. J Clin Oncol. 2022;40:9006.
  48. Marmarelis ME, Lee S-H, Spira AI, et al. MA07.04 amivantamab and lazertinib in combination with platinum-based chemotherapy in relapsed/refractory EGFR-mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;17:S68.
  49. Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + savolitinib to overcome acquired MET-mediated resistance in epidermal growth factor receptor-mutated, MET-amplified non-small cell lung cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023;13:98-113.
  50. Tan DS-W, Kim TM, Guarneri V, et al. Tepotinib + osimertinib for EGFR mutant (EGFRm) NSCLC with MET amplification (METamp) after firstline (1L) osimertinib. J Clin Oncol. 2023;41. 9021-9021.
  51. Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018;554:189194.
  52. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2022;386:241-251.
  53. Schram AM, Goto K, Kim D-W, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. J Clin Oncol. 2022;40:105.
  54. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:339-357.
  55. Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366:109119.
  56. Krop IE, Kim S-B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:689-699.
  57. Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38:2610-2619.
  58. Saura C, Oliveira M, Feng Y-H, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with HER2-directed regimens: phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020;38:3138-3149.
  59. Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Efficacy of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated ERBB2-positive advanced breast cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7:573584.
  60. Smyth LM, Piha-Paul SA, Won HH, et al. Efficacy and determinants of response to HER kinase inhibition in HER2-mutant metastatic breast cancer. Cancer Discov. 2020;10:198-213.
  61. Li BT, Meric-Bernstam F, Bardia A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXD) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2-activating mutations (HER2m): primary results from the international phase 2 DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S458-S497.
  62. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019;380:1929-1940.
  63. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22: 489-498.
  64. Bidard F-C, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40:3246-3256.
  65. Bardia A, Bidard F-C, Neven P, et al. Abstract GS3-01: GS3-01 EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic setting. Cancer Res. 2023;83. GS3-01.
  66. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. Engl J Med. 2018;379:753-763.
  67. Robson ME, Im S-A, Senkus E, et al. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Eur J Cancer. 2023;184:3947.
  68. Tung NM, Robson ME, Ventz S, et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol. 2020;38:4274-4282.
  69. Schmid P, Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triplenegative breast cancer: the PAKT trial. J Clin Oncol. 2020;38:423-433.
  70. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in hormone re-ceptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388: 2058-2070.
  71. Kalinsky K, Hong F, McCourt CK, et al. Effect of capivasertib in patients with an AKT1 E17K-mutated tumor: NCI-MATCH subprotocol EAY131-Y nonrandomized trial. JAMA Oncol. 2021;7:271-278.
  72. Gruber JJ, Afghahi A, Timms K, et al. A phase II study of talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes. Nat Cancer. 2022;3:1181-1191.
  73. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32:1475-1495.
  74. Terraf P, Pareja F, Brown DN, et al. Comprehensive assessment of germline pathogenic variant detection in tumor-only sequencing. Ann Oncol. 2022;33:426-433.
  75. Hodgson D, Lai Z, Dearden S, et al. Analysis of mutation status and homologous recombination deficiency in tumors of patients with germline BRCA1 or BRCA2 mutations and metastatic breast cancer: OlympiAD. Ann Oncol. 2021;32:1582-1589.
  76. Douillard J-Y, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Engl Med. 2013;369:1023-1034.
  77. Van Cutsem E, Lenz H-J, Köhne C-H, et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015;33:692-700.
  78. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.
  79. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383: 2207-2218.
  80. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389:2125-2139.
  81. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20:518-530.
  82. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22:779-789.
  83. Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24:496-508.
  84. Rousseau B, Bieche I, Pasmant E, et al. PD-1 blockade in solid tumors with defects in polymerase epsilon. Cancer Discov. 2022;12:1435-1448.
  85. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for metastatic castrationresistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091-2102.
  86. Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;383:23452357.
  87. Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN, et al. Rucaparib or physician’s choice in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2023;388:719732.
  88. Chi KN, Sandhu S, Smith MR, et al. Niraparib plus abiraterone acetate with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations: second interim analysis of the randomized phase III MAGNITUDE trial. Ann Oncol. 2023;34:772-782.
  89. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med. 2024:257-264.
  90. Abida W, Cyrta J, Heller G, et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:11428-11436.
  91. de Bono JS, De Giorgi U, Rodrigues DN, et al. Randomized phase II study evaluating Akt blockade with ipatasertib, in combination with abiraterone, in patients with metastatic prostate cancer with and without PTEN loss. Clin Cancer Res. 2019;25:928-936.
  92. Sweeney C, Bracarda S, Sternberg CN, et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2021;398:131-142.
  93. Sweeney C, Chi KN, Bracarda S, et al. Activation of the AKT pathway and outcomes in patients (pts) treated with or without ipatasertib (ipat) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): next-generation sequencing (NGS) data from the phase III IPATential150 trial. J Clin Oncol. 2022;40:5056.
  94. Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373:1697-1708.
  95. Carreira S, Porta N, Arce-Gallego S, et al. Biomarkers associating with PARP inhibitor benefit in prostate cancer in the TOPARP-B trial. Cancer Discov. 2021;11:2812-2827.
  96. Abida W, Campbell D, Patnaik A, et al. Rucaparib for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer associated with a DNA damage repair gene alteration: final results from the phase 2 TRITON2 study. Eur Urol. 2023;84:321-330.
  97. Grönberg H. ProBio: an outcome-adaptive and randomized multi-arm biomarker driven study in patients with metastatic prostate cancer. 2024. Available at https://clinicaltrials.gov/study/NCT03903835. Accessed May 13, 2024.
  98. AstraZeneca. A phase III double-blind, randomised, placebocontrolled study assessing the efficacy and safety of capivasertib + abiraterone versus placebo + abiraterone as treatment for patients with denovo metastatic hormone-sensitive prostate cancer characterised by PTEN deficiency. 2024. Available at https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04493853. Accessed May 13, 2024.
  99. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381: 317-327.
  100. Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Overall survival results from the POLO trial: a phase III study of active maintenance olaparib versus placebo for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2022;40:3929-3939.
  101. Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12Cmutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med. 2023;388:33-43.
  102. Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. J Clin Oncol. 2022;40:519.
  103. Reiss KA, Mick R, O’Hara MH, et al. Phase II study of maintenance rucaparib in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer and a pathogenic germline or somatic variant in BRCA1, BRCA2, or PALB2. J Clin Oncol. 2021;39:2497-2505.
  104. Schram AM, O’Reilly EM, O’Kane GM, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol. 2021;39:3003.
  105. Shroff RT, Hendifar A, McWilliams RR, et al. Rucaparib monotherapy in patients with pancreatic cancer and a known deleterious BRCA mutation. JCO Precis Oncol. 2018;2018:PO.17.00316.
  106. Singhi AD, George B, Greenbowe JR, et al. Real-time targeted genome profile analysis of pancreatic ductal adenocarcinomas identifies genetic alterations that might be targeted with existing drugs or used as biomarkers. Gastroenterology. 2019;156:2242-2253.e4.
  107. Singh H, Keller RB, Kapner KS, et al. Oncogenic drivers and therapeutic vulnerabilities in KRAS wild-type pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2023;29:4627-4643.
  108. Schram AM, Odintsov I, Espinosa-Cotton M, et al. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by NRG1 gene rearrangements. Cancer Discov. 2022;12:1233-1247.
  109. Cancer Genome Atlas Research NetworkBell D, Berchuck A, Birrer M, et al. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474:609-615.
  110. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. Engl Med. 2016;375:2154-2164.
  111. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:1949-1961.
  112. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1274-1284.
  113. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379:2495-2505.
  114. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. Engl J Med. 2019;381:2391-2402.
  115. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381: 2416-2428.
  116. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: the SOLO1/GOG 3004 trial. J Clin Oncol. 2023;41:609-617.
  117. González-Martín A, Harter P, Leary A, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:833-848.
  118. Monk BJ, Grisham RN, Banerjee S, et al. MILO/ENGOT-ov11: binimetinib versus physician’s choice chemotherapy in recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum. J Clin Oncol. 2020;38:3753-3762.
  119. Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M, et al. Phase 3 randomized, openlabel, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol. 2022;40. 379-379.
  120. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:18941905.
  121. Gatta G, van der Zwan JM, Casali PG, et al. Rare cancers are not so rare: the rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer. 2011;47:24932511.
  122. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al. Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a popula-tion-based study. Lancet Oncol. 2017;18:1022-1039.
  123. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A. The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin. 2017;67:261-272.
  124. Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:796-807.
  125. Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with FGFR-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36:276-282.
  126. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21:671684.
  127. Pant S, Schuler MH, Iyer G, et al. Efficacy and safety of erdafitinib in adults with cholangiocarcinoma (CCA) with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in the phase 2 open-label, single-arm RAGNAR trial: expansion cohort results. J Clin Oncol. 2023;41:610.
  128. Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023;388:228-239.
  129. Javle M, Borad MJ, Azad NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a
    multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2021;22:1290-1300.
  130. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) interim results. J Clin Oncol. 2023;41:LBA3000.
  131. Harding JJ, Fan J, Oh D-Y, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24:772-782.
  132. Nakamura Y, Mizuno N, Sunakawa Y, et al. Tucatinib and trastuzumab for previously treated human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): a phase II basket study. J Clin Oncol. 2023;41:5569-5578.
  133. Cannon TL, Rothe M, Mangat PK, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in patients (pts) with biliary tract cancer (BTC) with ERBB2/3 amplification (amp), overexpression (oe), or mutation (mut): results from the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study. J Clin Oncol. 2023;41. 546-546.
  134. Harding JJ, Piha-Paul SA, Shah RH, et al. Antitumour activity of neratinib in patients with HER2-mutant advanced biliary tract cancers. Nat Commun. 2023;14:630.
  135. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21:1234-1243.
  136. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023;29:1103-1112.
  137. Lee C-K, Chon HJ, Cheon J, et al. Trastuzumab plus FOLFOX for HER2positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: a multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14). Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:56-65.
  138. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl Med. 2002;347:472-480.
  139. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1329-1338.
  140. Demetri GD, Reichardt P, Kang Y-K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:295-302.
  141. Blay J-Y, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a doubleblind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:923-934.
  142. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21:935-946.
  143. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279:577-580.
  144. Kang Y-K, George S, Jones RL, et al. Avapritinib versus regorafenib in locally advanced unresectable or metastatic GI stromal tumor: a randomized, open-label phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39:31283139.
  145. Schöffski P, Sufliarsky J, Gelderblom H, et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018;6:431-441.
  146. Schöffski P, Kubickova M, Wozniak A, et al. Long-term efficacy update of crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumour from EORTC trial 90101 CREATE. Eur J Cancer. 2021;156:12-23.
  147. Shimizu A, O’Brien KP, Sjöblom T, et al. The dermatofibrosarcoma protuberans-associated collagen type platelet-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB1. Cancer Res. 1999;59:37193723.
  148. Rutkowski P, Van Glabbeke M, Rankin CJ, et al. Imatinib mesylate in advanced dermatofibrosarcoma protuberans: pooled analysis of two phase II clinical trials. J Clin Oncol. 2010;28:1772-1779.
  149. Modena P, Lualdi E, Facchinetti F, et al. SMARCB1/INI1 tumor suppressor gene is frequently inactivated in epithelioid sarcomas. Cancer Res. 2005;65:4012-4019.
  150. Gounder M, Schöffski P, Jones RL, et al. Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. Lancet Oncol. 2020;21:1423-1432.
  151. Wagner AJ, Ravi V, Riedel RF, et al. nab-Sirolimus for patients with malignant perivascular epithelioid cell tumors. J Clin Oncol. 2021;39: 3660-3670.
  152. Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:1348-1365.
  153. Gounder MM, Agaram NP, Trabucco SE, et al. Clinical genomic profiling in the management of patients with soft tissue and bone sarcoma. Nat Commun. 2022;13:3406.
  154. Ciampi R, Romei C, Ramone T, et al. Genetic landscape of somatic mutations in a large cohort of sporadic medullary thyroid carcinomas studied by next-generation targeted sequencing. iScience. 2019;20: 324-336.
  155. Wirth U, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RETaltered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383:825-835.
  156. Kim J, Bradford D, Larkins E, et al. FDA approval summary: pralsetinib for the treatment of lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. Clin Cancer Res. 2021;27:5452-5456.
  157. Mansfield AS, Subbiah V, Schuler MH, et al. Pralsetinib in patients (pts) with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (TC): updated data from the ARROW trial. J Clin Oncol. 2022;40:6080.
  158. Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2023;389:1851-1861.
  159. Cancer Genome Atlas Research NetworkAgrawal N, Akbani R, Aksoy BA, et al. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014;159:676-690.
  160. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2018;36:7-13.
  161. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol. 2022;33:406-415.
  162. Filetti S, Durante C, Hartl DM, et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022;33:674-684.
  163. Bradford D, Larkins E, Mushti SL, et al. FDA Approval summary: selpercatinib for the treatment of lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. Clin Cancer Res. 2021;27:2130-2135.
  164. Ross JS, Sokol ES, Moch H, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary origin: retrospective molecular classification considering the CUPISCO study design. Oncologist. 2021;26: e394-e402.
  165. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022;33:216-226.
  166. Pouyiourou M, Kraft B, Wohlfromm T, et al. 738P Combined ipilimumab and nivolumab in previously treated patients with cancer of unknown primary: results of the CheCUP trial. Ann Oncol. 2022;33: S881.
  167. Pouyiourou M, Kraft BN, Wohlfromm T, et al. Nivolumab and ipilimumab in recurrent or refractory cancer of unknown primary: a phase II trial. Nat Commun. 2023;14:6761.
  168. Ross JS, Wang K, Gay L, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary site: new routes to targeted therapies. JAMA Oncol. 2015;1:40-49.
  169. Bochtler T, Reiling A, Endris V, et al. Integrated clinicomolecular characterization identifies RAS activation and CDKN2A deletion as independent adverse prognostic factors in cancer of unknown primary. Int J Cancer. 2020;146:3053-3064.
  170. Möhrmann L, Werner M, Oleś M, et al. Comprehensive genomic and epigenomic analysis in cancer of unknown primary guides molecu-larly-informed therapies despite heterogeneity. Nat Commun. 2022;13:4485.
  171. Mileshkin L, Bochtler T, Pauli C, et al. Primary analysis of efficacy and safety in the CUPISCO trial: a randomised, global study of targeted therapy or cancer immunotherapy guided by comprehensive genomic profiling (CGP) vs platinum-based chemotherapy (CTX) in newly diagnosed, unfavourable cancer of unknown primary (CUP). Ann Oncol. 2023;34:S1254-S1255.
  172. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol. 2023;34:228-246.
  173. Kazdal D, Hofman V, Christopoulos P, et al. Fusion-positive non-small cell lung carcinoma: biological principles, clinical practice, and diagnostic implications. Genes Chromosomes Cancer. 2022;61:244-260.
  174. Neumann O, Burn TC, Allgäuer M, et al. Genomic architecture of FGFR2 fusions in cholangiocarcinoma and its implication for molecular testing. Br J Cancer. 2022;127:1540-1549.
  175. Benayed R, Offin M, Mullaney K, et al. High yield of RNA sequencing for targetable kinase fusions in lung adenocarcinomas with no mitogenic driver alteration detected by DNA sequencing and low tumor mutation burden. Clin Cancer Res. 2019;25:4712-4722.
  176. De Luca A, Esposito Abate R, Rachiglio AM, et al. FGFR fusions in cancer: from diagnostic approaches to therapeutic intervention. Int J Mol Sci. 2020;21:6856.
  177. Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, et al. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discov. 2015;5:1137-1154.
  178. Nguyen L, Martens JWM, Van Hoeck A, et al. Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency. Nat Commun. 2020;11:5584.
  179. Kuzbari Z, Bandlamudi C, Loveday C, et al. Germline-focused analysis of tumour-detected variants in 49,264 cancer patients: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Ann Oncol. 2023;34:215-227.
  180. Aldea M, Cerbone L, Bayle A, et al. Detection of additional occult malignancy through profiling of ctDNA in late-stage cancer patients. Ann Oncol. 2021;32:1642-1645.
  181. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126:9-16.
  182. Marshall CH, Gondek LP, Luo J, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential in patients with solid tumor malignancies. Cancer Res. 2022;82:4107-4113.
  183. Jaiswal S, Ebert BL. Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science. 2019;366:eaan4673.
  184. Aldea M, Tagliamento M, Bayle A, et al. Liquid biopsies for circulating tumor DNA detection may reveal occult hematologic malignancies in patients with solid tumors. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200583.
  185. Arriola E, Bernabé R, Garcià Campelo R, et al. Cost-effectiveness of next-generation sequencing versus single-gene testing for the molecular diagnosis of patients with metastatic non-small-cell lung cancer from the perspective of Spanish reference centers. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200546.
  186. de Alava E, Pareja MJ, Carcedo D, et al. Cost-effectiveness analysis of molecular diagnosis by next-generation sequencing versus sequential single testing in metastatic non-small cell lung cancer patients from a south Spanish hospital perspective. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2022;22:1033-1042.
  187. Tan AC, Lai GGY, Tan GS, et al. Utility of incorporating next-generation sequencing (NGS) in an Asian non-small cell lung cancer (NSCLC)
    population: incremental yield of actionable alterations and costeffectiveness analysis. Lung Cancer. 2020;139:207-215.
  188. Wolff HB, Steeghs EMP, Mfumbilwa ZA, et al. Cost-effectiveness of parallel versus sequential testing of genetic aberrations for stage IV non-small-cell lung cancer in the Netherlands. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200201.
  189. Zou D, Ye W, Hess LM, et al. Diagnostic value and cost-effectiveness of next-generation sequencing-based testing for treatment of patients with advanced/metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer in the United States. J Mol Diagn. 2022;24:901-914.
  190. Lemmon CA, Zhou J, Hobbs B, et al. Modeling costs and life-years gained by population-wide next-generation sequencing or single-gene testing in nonsquamous non-small-cell lung cancer in the United States. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200294.
  191. Zheng Y, Vioix H, Liu FX, et al. Diagnostic and economic value of biomarker testing for targetable mutations in non-small-cell lung cancer: a literature review. Future Oncol. 2022;18:505-518.
  192. Bayle A, Bonastre J, Chaltiel D, et al. ESMO study on the availability and accessibility of biomolecular technologies in oncology in Europe. Ann Oncol. 2023;34:934-945.
  193. Vashistha V, Katsoulakis E, Guo A, et al. Molecular-guided off-label targeted therapy in a large-scale precision oncology program. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200518.
  194. Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EEW, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600E-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1272-1282.
  1. *Correspondence to: Prof. Fabrice André, ESMO Head Office-Scientific and Medical Division, Via Ginevra 4, Lugano CH-6900, Switzerland. Tel: + 41-91-973-1999; Fax: + 41-91-973-1902.
    E-mail: education@esmo.org (F. André).
    Present address: Cancer Biomarker Development, AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA; writing contribution provided during employment in the Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA.
    0923-7534/© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Ltd on behalf of European Society for Medical Oncology. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
  2. dMMR, mismatch repair deficient; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MSI-H, microsatellite instability-high; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors; TMB-H, tumor mutation burden-high; TRK, tropomyosin receptor kinase. Signature; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
  3. ABC, advanced breast cancer; ADCs, antibody-drug conjugates; AI, aromatase inhibitors; ER, oestrogen receptor; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HER, human epidermal growth factor receptor; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase; SERDs, selective oestrogen receptor degrader; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
    *AKT inhibitors have shown efficacy in patients with PIK3CA mutated ER-positive HER2-negative ABC
  4. ADCs, antibody-drug conjugates; dMMR, mismatch repair deficient; HER, human epidermal growth factor receptor; EGFR, epidermal growth factor receptor; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; MSI-H, microsatellite instability-high; NA, not applicable; PD-1, programmed cell death protein 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors. Signature.
    biomarker of resistance.
  5. ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HRD, homologous recombination deficiency; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase.
    Signature.
  6. ADCs, antibody—drug conjugates; dCCA, distal cholangiocarcinoma; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; GBC, gallbladder carcinoma; HER, human epidermal growth factor receptor; iCCA, intrahepatic cholangiocarcinoma; IDH1, isocitrate dehydrogenase 1; pCCA, perihilar cholangiocarcinoma; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
  7. CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; PD-1, programmed cell death protein 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors; TMB-H, tumour mutation burden-high.
    Signature.

Journal: Annals of Oncology, Volume: 35, Issue: 7
DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38834388
Publication Date: 2024-05-27

SPECIAL ARTICLE

Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group

M. F. Mosele , C. B. Westphalen , A. Stenzinger , F. Barlesi , A. Bayle , I. Bièche , J. Bonastre , E. Castro , R. Dienstmann , A. Krämer , A. M. Czarnecka , F. Meric-Bernstam , S. Michiels , R. Miller , N. Normanno , J. Reis-Filho , J. Remon , M. Robson , E. Rouleau , A. Scarpa , C. Serrano , J. Mateo & F. André

INSERM U981, Gustave Roussy, Villejuif; Department of Cancer Medicine, Gustave Roussy, Villejuif, France; Comprehensive Cancer Center Munich & Department of Medicine III, University Hospital, LMU Munich, Munich; Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg and Center for Personalized Medicine (ZPM), Heidelberg, Germany; Faculty of Medicine, Université Paris-Saclay, Kremlin Bicêtre; Drug Development Department (DITEP), Gustave Roussy, Villejuif; Oncostat U1018, Inserm, Université Paris-Saclay, labeled Ligue Contre le Cancer, Villejuif; Service de Biostatistique et Epidémiologie, Gustave Roussy, Villejuif; Department of Genetics, Institut Curie, INSERM U1016, Université Paris Cité, Paris, France; Department of Medical Oncology, Hospital Universitario 12 de Octubre, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre, Madrid; Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona; University of Vic-Central University of Catalonia, Vic, Spain; Oncoclínicas, São Paulo, Brazil; Clinical Cooperation Unit Molecular Hematology/Oncology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg; Department of Internal Medicine V, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw; Department of Experimental Pharmacology, Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland; Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA; Department of Medical Oncology, University College London, London; Department of Medical Oncology, St Bartholomew’s Hospital, London, UK; Scientific Directorate, IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) “Dino Amadori”, Meldola, Italy; Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York; Breast Medicine and Clinical Genetics Services, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA; Tumor Genetics Service, Medical Biology and Pathology Department, Gustave Roussy, Villejuif, France; Section of Pathology, Department of Diagnostics and Public Health, University of Verona-School of Medicine, Verona, Italy

Abstract

Background: Advancements in the field of precision medicine have prompted the European Society for Medical Oncology (ESMO) Precision Medicine Working Group to update the recommendations for the use of tumour nextgeneration sequencing (NGS) for patients with advanced cancers in routine practice. Methods: The group discussed the clinical impact of tumour NGS in guiding treatment decision using the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) considering cost-effectiveness and accessibility. Results: As for 2020 recommendations, ESMO recommends running tumour NGS in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer, prostate cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, and ovarian cancer. Moreover, it is recommended to carry out tumour NGS in clinical research centres and under specific circumstances discussed with patients. In this updated report, the consensus within the group has led to an expansion of the recommendations to encompass patients with advanced breast cancer and rare tumours such as gastrointestinal stromal tumours, sarcoma, thyroid cancer, and cancer of unknown primary. Finally, ESMO recommends carrying out tumour NGS to detect tumour-agnostic alterations in patients with metastatic cancers where access to matched therapies is available. Conclusion: Tumour NGS is increasingly expanding its scope and application within oncology with the aim of enhancing the efficacy of precision medicine for patients with cancer.

Key words: next-generation sequencing (NGS), advanced cancer, precision medicine, ESCAT

INTRODUCTION

Considering the evolving field of drug development and genomic data, the European Society for Medical Oncology (ESMO) Precision Medicine Working Group (PMWG) sought to update recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers published in 2020. After several discussions among the members of the group, a consensus was reached to adopt the same methodology as per the previous publication. Moreover, the group made the decision to encompass rare cancers, including gastrointestinal stromal tumours (GISTs), sarcomas, thyroid cancers, and cancer of unknown primary (CUP). This expansion was motivated by increased understanding of the molecular landscape of these tumour types in recent years and the large patient population they represent. The PMWG concentrated its efforts on genomic alterations classified as ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) level I, since they are the key determinants for recommending the use of NGS for routine practice within specific cancer types. In addition, it was unanimously agreed to report ESCAT level II genomic alterations to facilitate patient enrolment in clinical trials and promote drug development. Updated alterations are highlighted in red in the respective tables. Notably, genomic alterations classified as ESCAT level III/IV were not reported in the manuscript since they should not be used for routine practice, and they frequently undergo updates and reclassification with limited impact on patient clinical outcomes (Supplementary Table S1, available at https://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005). Acknowledging the diverse technologies available for detecting fusions and the potential for incidental findings when employing NGS, the PMWG opted to include a dedicated chapter addressing specific considerations for medical oncologists when ordering NGS tests. The following recommendations are for routine practice only. In addition, as for 2020 recommendations, ESMO recommends that clinical research centres
carry out multigene sequencing for patients with metastatic cancers in order to accelerate clinical research. Finally, ESMO acknowledges that patients and their oncologists can order a multigene sequencing outside these recommendations if the patient is informed about the likelihood of benefit, if it does not generate substantial extra cost to the public health system, and if it does not lead to off-label use of drugs without sufficient evidence.

UPDATED RECOMMENDATIONS

Tumour-agnostic biomarkers

Table 1 provides a list of tumour-agnostic genomic alterations.
NTRK1,2,3 fusions, RET and FGFR1/2/3 fusions/mutations, mutations, MSI-H, and tumour mutation burden-high (TMB-H) are designated as tumour-agnostic biomarkers, categorised as level IC. This classification is based on the clinical improvement of patient outcomes in basket trials. Prospective randomised or open-label phase II studies have been carried out for certain tumours, enabling the categorisation of some of these biomarkers into level IA/IB in the respective section.

Summary of recommendations

ESMO recommends carrying out multigene NGS in patients with advanced cancers in countries where tumour-agnostic targeted therapies are accessible. Cost-effectiveness should be assessed at the local level and the decision to implement NGS should be taken accordingly. It is important for clinicians to ensure that fusions are integrated in the panel.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer (NSCLC)

Table 2 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced non-squamous NSCLC.
Table 1. List of tumour-agnostic genomic alterations
Gene/Signature Alteration Estimated prevalence (illustration of tumours with high prevalence of the alteration) ESCAT score Drug class matched References
NTRK1/2/3 Fusions 80%-90% secretory breast cancer 15%-20% Spitzoid melanoma IC TRK inhibitors Hong et al., Lancet Oncol Demetri et al., Clin Can Res
MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR 15%-20% endometrial cancer 15%-20% gastric adenocarcinoma IC PD-1 checkpoint inhibitors Marcus et al., Clin Can Res
RET Fusions 7% thyroid papillary cancer 2% salivary gland cancer IC RET inhibitors Subbiah et al., Lancet Oncol Subbiah et al., Nat Med
BRAF Mutations (p.V600E) 40%-45% melanoma 5%-6% small intestinal adenocarcinoma IC BRAF inhibitors + MEK inhibitors Subbiah et al., Cancer Discov Salama et al., J Clin Oncol
FGFR1/2/3 Fusions Mutations 20%-40% bladder cancer 3% glioblastoma multiforme 10%-20% urothelial carcinoma 10% endometrial cancer IC Pan-FGFR TKIs Pant et al., Lancet Oncol
TMB-H TMB-H 40% small-cell lung cancer IC PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors Valero et al., JAMA Oncol Friedman et al., Cancer Discov
Table 2. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
EGFR Common mutations (deletion exon 19, p.L858R) 15% Caucasian 50% Asian 30% LATAM IA First-, second- and third-generation EGFR TKIs EGFR-MET bispecific antibodies + third-generation EGFR TKIs EGFR-MET bispecific antibodies + chemotherapy EGFR TKIs (after PD on third-generation EGFR TKIs) Midha et al., Am J Can Res Arrieta et al., J Thorac Oncol Soria et al., N Engl J Med
Acquired p.T790M mutation in exon 20 60% after first- or second-generation EGFR TKIs IA Third-generation EGFR TKIs Mok et al., N Engl J Med Papadimitrakopoulou et al., Ann Oncol
Exon 20 insertions 2% IA EGFR-MET bispecific antibodies or TKIs Park et al., J Clin Oncol Zhou et al., N Engl J Med
Uncommon mutations (p.G719 variants in exon 18, p.L861Q in exon 21, p.S7681 in exon 20) 10% IB Second- and third-generation EGFR TKIs Cho et al., J Clin Oncol Yang et al., Front Oncol
ALK Fusions 5% IA ALK TKIs Mok et al., Ann Oncol Shaw et al., Engl J Med Camidge et al., J Thorac Oncol Horn et al., JAMA Oncol Solomon et al., Lancet Respir Med
KRAS Mutations (p. G12C) 12% IA KRAS TKIs Jänne et al., N Engl J Med de Langen et al., Lancet
RET Fusions 1%-2% IA RET TKIs Subbiah et al., Clin Can Res Griesinger et al., Ann Oncol Drilon et al., J Clin Oncol Zhou et al., N Engl J Med
ROS1 Fusions 1%-2% IB ROS1 TKIs Shaw et al., Ann Oncol Shaw et al., Lancet Oncol Drilon et al., JTO Clin Res Rep
BRAF Mutations (p. V600E) 2% IB BRAF TKIs + MEK TKIs Planchard et al., J Thorac Oncol Riely et al., J Clin Oncol
MET Mutations exon 14 skipping 3% IB MET TKIs Drilon et al., Nat Med Wolf et al., J Clin Oncol Lu et al., Lancet Respir Thomas et al., J Thorac Oncol Wolf et al., Ann Oncol
Focal amplifications 5% as primary 15% as mechanism of acquired resistance on EGFR TKIs IIB MET TKIs + third-generation EGFR TKIs EGFR-MET bispecific antibodies + third-generation EGFR TKIs Yu et al., Ann Oncol Bauml et al., J Clin Oncol Shu et al., J Clin Oncol Marmarelis et al., J Thorac Oncol Hartmaier et al., Cancer Discov Tan et al., J Clin Oncol
ERBB2 Hotspot mutations 3% IIB Pan-HER TKIs Anti-HER2 ADCs Hyman et al., Nature Li et al., N Engl J Med
NRG1 Fusions <1% IIB Anti-HER2/HER3 bispecific antibody Schram et al., JCO
ADC, antibody-drug conjugates; EGFR, epidermal growth factor receptor; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HER, human epidermal growth factor receptor; LATAM, Latin America; PD, progressive disease; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
EGFR exon 20 insertions, labelled as level IIB in the previous recommendations, have now been reclassified as level IA. This is supported by the randomised phase III PAPILLON trial, which assessed amivantamab, a bispecific monoclonal antibody targeting both epidermal growth factor receptor (EGFR) and MET receptor, plus chemotherapy as compared to chemotherapy alone in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. Progression-free survival (PFS) was longer in the amivantamab plus chemotherapy than in the chemotherapy arm [hazard ratio (HR) 0.40; 95% confidence interval (Cl) 0.30-0.53; ]. In 2021, amivantamab has obtained an accelerated approval by the Food and Drug Administration (FDA). In 2023, a supplemental biological
license application has been submitted to the FDA and a type II extension of indication application to the European Medicines Agency (EMA), seeking expanded approval of amivantamab plus carboplatin/pemetrexed in the frontline treatment of this population. Another alteration that has been subject to reclassification is mutation, which has been reclassified as level IA. This decision was driven by the PFS improvement observed with sotorasib, a specific KRAS tyrosine kinase inhibitor (TKI), versus chemotherapy (HR ) in patients with pre-treated advanced -mutated NSCLC in the randomised phase III study CodeBreaK 200. No improvement in overall survival (OS) was observed (HR 1.01; Cl ). Accelerated approval was
granted by the FDA and conditional authorisation was provided by the EMA for sotorasib. Finally, RET fusions have been moved from level IC to IA in accordance with ESCAT, supported by findings from the phase III randomised LIBRETTO-431 trial. In this study, selpercatinib, a selective RET TKI, led to significantly longer PFS than platinum-based chemotherapy with or without pembrolizumab in the first line among patients with advanced RET fusion-positive NSCLC (HR 0.46; 95% Cl 0.31-0.70; Selpercatinib has received regular approval from the FDA and EMA for this indication. It is noteworthy that the trials resulting in the upgrade of EGFR exon 20 insertions, KRAS mutations, and fusions have been reported after the ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment, and follow-up for patients with advanced NSCLC was published. NRG1 fusions are classified as level IIB based on the antitumour activity, overall response rate (ORR) 35% (95% CI 21-50), elicited by zenocutuzumab, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)/HER3 bispecific antibody, in patients with advanced NRG1-positive NSCLC. Zenocutuzumab received the breakthrough therapy designation by the FDA for NRG1 fusion-positive advanced NSCLC.

Summary of recommendations

No changes have been made to the indication of carrying out tumour NGS in patients with advanced non-squamous NSCLC in daily practice, as the working group has already recommended tumour NGS in these patients. However, with the inclusion of new genomic alterations categorised as ESCAT level I, it is crucial to carefully consider the optimal approach for tumour NGS implementation in the clinical management of patients with advanced non-squamous NSCLC.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced breast cancer (ABC)

Table 3 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in ABC.
ESR1 mutations have been upgraded to level IA based on the results of the EMERALD trial. In this randomised, phase III study, elacestrant, an oral selective oestrogen receptor degrader (SERD) demonstrated an improvement in PFS among patients with hormone receptor-positive/HER2negative (HR 0.70 ; 95% ), with a greater benefit observed in those with detectable ESR1 mutations (HR ). It is important to emphasise that these data became available after the release of the ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging, and treatment of patients with metastatic breast cancer. Several data recently reported high performance for tumour NGS in detecting germline BRCA1/2 mutations; however, around of these alterations were not identified. This suggests that patients presenting a high likelihood of harbouring germline BRCA1/2 mutations and a negative tumour NGS should undergo dedicated germline testing. Capivasertib plus fulvestrant improved median PFS in patients with hormone re-ceptor-positive/HER2-negative ABC (HR 0.60 ; 95% CI 0.510.71; ), with a slightly greater benefit in patients exhibiting -pathway alterations (HR 0.50 ; ) in a randomised phase III study. Based on these data, the FDA approved this combination for pretreated patients with hormone receptor-positive/HER2negative ABC with PIK3CA/AKT1/PTEN alterations. There is no consensus among experts regarding whether AKT1/PTEN mutations should be classified as level I or II in this patient population, given the low prevalence, and the observed
Table 3. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced breast cancer
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
ERBB2 Amplifications 15%-20% IA
Anti-HER2 monoclonal antibodies HER2 TKIs
Anti-HER2 ADCs
Baselga et al., N Engl J Med
Krop et al., Lancet Oncol
Lin et al., J Clin Oncol
Saura et al., J Clin Oncol
Rugo et al., JAMA Oncol
PIK3CA Hotspot mutations 30%-40%
IA (ER-positive
HER2-negative ABC)
-specific PI3K
inhibitors*
André et al., N Engl J Med
Rugo et al., Lancet Oncol
Turner et al, N Engl J Med
ESR1 Mutations 30%-40% IA (ER-positive HER2-negative ABC resistant to AI) ERDs
Bidard et al., J Clin Oncol
Bardia et al., Cancer Res
BRCA1/2
Germline pathogenic/likely pathogenic variants
Somatic mutations
4%
3%
IA
IIB
PARP inhibitors
PARP inhibitors
Litton et al., N Engl J Med
Robson et al., Eur J Cancer
Tung et al., J Clin Oncol
PTEN Mutations/deletions I/II AKT inhibitors
Schmid et al., J Clin Oncol
Turner et al., N Engl J Med
AKT1 Mutations (p. E17K) 5% I/II AKT inhibitors
Kalinsky et al., JAMA Oncol
Turner et al., N Engl J Med
PALB2 Germline pathogenic/likely pathogenic variants 1%
Tung et al., J Clin Oncol
Gruber et al., Nat Cancer
benefit may predominantly arise from PIK3CA mutations. Nevertheless, as the determination of AKT1/PTEN alterations can provide drug access to these patients, the group recommends carrying out tumour NGS. Finally, poly (ADPribose) polymerase inhibitors (PARPi) showed antitumour activity in patients with ABC and either somatic BRCA1/2 mutations (ORR Cl 28-72) or germline PALB2 pathogenic/likely pathogenic variants (ORR 82%; 90% CI 5396), leading to their reclassification as level IIB.

Summary of recommendations

Considering that tumour NGS can substitute germline BRCA1/2 testing in most of the patients, along with the reclassification of ESR1 mutations to level IA, it is recommended to carry out tumour NGS of a tumour (or plasma) sample from a patient with hormone receptor-positive/ HER2-negative ABC as standard of care. The NGS testing should be done after resistance to endocrine therapy to optimise the likelihood of detecting ESR1 mutations. Patients with high likelihood of harbouring germline BRCA1/2 mutations should undergo clinical genetic testing even if these alterations were not detected by tumour NGS.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced colorectal cancer (CRC)

Table 4 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced CRC.
In this version of the recommendations, we have integrated mutations in advanced CRC since they became level IA. This decision was grounded on the randomised phase III CodeBreak 300 trial. In this study, sotorasib plus anti-EGFR monoclonal antibody showed an improvement of PFS among patients with pre-treated mutated advanced CRC (HR 0.49; 95% Cl 0.30-0.80; ). Moreover, hotspot-inactivating missense mutations in the exonuclease domain of the polymerase epsilon (POLE) gene in mismatch repair (MMR)-proficient solid tumours were associated with TMB-H and predict high activity from anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) therapy, warranting their classification at level IIB. Finally,
we have accumulated data on ERBB2 amplification actionability with novel agents such as trastuzumab plus tucatinib and trastuzumab deruxtecan, which have shown substantial antitumour activity, ORR , in non-randomised studies and are approved/recommended therapies according to different regulatory agencies.

Summary of recommendations

ESMO recommends carrying out multigene tumour NGS in daily practice for patients with advanced CRC, if the testing itself does not add extra cost as compared to standard procedures such as immunohistochemistry (IHC), polymerase chain reaction (PCR), or Sanger sequencing.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced prostate cancer

Table 5 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced prostate cancer.
Since the prior recommendations, randomised phase III trials have demonstrated that treatment of advanced prostate cancer patients with BRCA1/2 alterations with PARPi alone or in combination with androgen receptor signalling inhibitors results in prolonged OS, so the panel retained the IA classification for BRCA1/2 alterations. Subgroup analyses of these studies suggest limited benefit for patients with ATM alterations, although these events have been associated with PARPi activity in phase II trials. Therefore, ATM alterations have been ranked as IIB instead of IIA. Additional evidence regarding the predictive value of PALB2 alterations for PARP inhibition has been included in light of the previous recommendations. Nevertheless, due to their low prevalence, data on PALB2 alterations mainly come from specific phase II trials, resulting in limited information on survival outcomes. Therefore, PALB2 alterations are still categorised as level IIB. The randomised phase III trial IPATential 150 demonstrated improved radiographic PFS from the addition of ipatasertib to abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with PTEN loss by NGS with no OS benefit. In consequence, the panel decided to retain
Table 4. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced colorectal cancer
Gene/Signature Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
KRAS, NRAS Mutations (exon 2, 3 and 4) 53% NA Anti-EGFR monoclonal antibodies
Douillard et al., N Engl J Med
Van Cutsem et al., J Clin Oncol
BRAF Mutations (p. V600E) 8.5% IA BRAF inhibitors + EGFR inhibitors Kopetz et al., N Eng J Med
MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR 4.5% IA PD-1 checkpoint inhibitors André et al., N Engl J Med
KRAS Mutations (p. G12C) 4% IA KRAS TKIs + anti-EGFR monoclonal antibodies Fakih et al., N Engl J Med
ERBB2 Amplifications 2% IIB
Anti-HER2 monoclonal antibodies anti-HER2 TKIs
Anti-HER2 ADCs
Meric-Bernstam et al., Lancet Oncol
Siena et al., Lancet Oncol
Strickler et al., Lancet Oncol
POLE Mutations <1% IIB PD-1 checkpoint inhibitors Rousseau et al., Cancer Discov
Table 5. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced prostate cancer
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
BRCA1/2 Germline and somatic mutations/deletions 9%-11% IA PARP inhibitors
de Bono et al., N Engl J Med
Hussain et al., N Engl J Med
Fizazi et al., N Engl J Med
Chi et al., Ann Oncol
Fizazi et al., Nat Med
PTEN Deletions/mutations 40% IIA AKT inhibitors
Abida et al., Proc Natl Acad Sci
De Bono et al., Clin Cancer Res
Sweeney et al., Lancet
Sweeney et al., J Clin Oncol
ATM Mutations/deletions 6% IIB PARP inhibitors
De Bono et al., N Engl J Med
Fizazi et al., N Engl J Med
Fizazi et al., Nat Med
PALB2 Mutations/deletions 1% IIB PARP inhibitors
Mateo et al., N Engl J Med de Bono et al., N Engl J Med
Carreira et al., Cancer Discov
Abida et al., Eur Urol
ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase.
the IIA classification for PTEN loss. Ongoing phase III trials are evaluating other AKT inhibitors in different scenarios of advanced prostate cancer.

Summary of recommendations

The earlier version of the manuscript had already recommended conducting tumour NGS in countries where PARPi are available for patients with advanced prostate cancer.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced gastric cancer

The ESCAT classification of genomic alterations in advanced gastric cancer remains unmodified to recommendations provided in 2020 (Supplementary Table S2, available at https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005).

Summary of recommendations

In line with its previous recommendations, ESMO does not recommend carrying out tumour NGS in patients with advanced gastric cancer as the standard of care, except in countries where tumour-agnostic targeted therapies are accessible. Cost-effectiveness should be assessed at the local level and the decision to implement NGS should be taken accordingly.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)

Table 6 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma.
The panel considers KRAS mutations as level IB, based on the efficacy of sotorasib in patients with pretreated advanced PDAC and mutation. In a prospective phase II single-arm study, sotorasib achieved an ORR of ( Cl ), a median PFS of 4.0 months ( Cl ), and a median OS of 6.9 months ( 5.0-9.1). In a phase II study among patients with platinum-sensitive advanced PDAC and harbouring pathogenic germline or somatic variants in BRCA1/2 or PALB2, rucaparib demonstrated a median PFS of 14.5 months (95% Cl 0.7-28.3) within the limited subgroup of patients carrying germline PALB2 variants. These findings led to the categorisation of this alteration as level IIB. Additionally, significant antitumour activity was observed among patients with somatic BRCA1/2 mutations, but sample size is too limited to rank them as level II.
It is worth mentioning that around of patients with advanced PDAC present with KRAS wild-type disease. KRAS wild-type pancreatic cancer enriches for (tumour-agnostic) therapeutic targets such as NRG1 fusions and alternative
Table 6. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
BRCA1/2 Germline pathogenic/likely pathogenic variants 4%-7% IA PARP inhibitors
Golan et al., N Engl J Med
Kindler et al., J Clin Oncol
KRAS Mutations (p.G12C) 1%-2% IB KRAS TKIs
Strickler et al., N Eng J Med
Bekaii-Saab et al., J Clin Oncol
PALB2 Germline pathogenic/likely pathogenic variants 3%-4% IIB PARP inhibitors Reiss et al., J Clin Oncol
NRG1 Fusions 7% IIB Anti-HER2/HER3 bispecific antibody Schram et al., JCO
ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HER, human epidermal growth factor receptor; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
MAPK drivers such as mutations. Zenocutuzumab, an anti-HER2/HER3 bispecific antibody, has been granted breakthrough therapy designation by the FDA for NRG1 fusion-positive advanced PDAC and dabrafenib plus trametinib obtained the FDA approval for the treatment of -mutated cancers. If multigene sequencing is not readily available, a suitable single-gene test to detect KRAS alterations (e.g. allele-specific PCR, PCR plus Sanger or Pyro Sequencing) could be applied to screen for KRAS wild-type pancreatic cancer, typically found in young patients. Due to the relevant number of therapeutic targets found in these patients, this specific group could qualify for tumour NGS.

Summary of recommendations

Considering that only germline BRCA1/2 alterations are ranked ESCAT level I and that KRAS mutations can be detected by PCR, there is no evidence that tumour NGS could improve outcome of patients with advanced PDAC in routine practice. Nevertheless, considering the high unmet medical need and the number of alterations ranked ESCAT level II, ESMO recommends that patients get access to tumour NGS in the context of clinical genomics programmes to access PARP and NRG1 inhibitors in clinical trials. Oncologists must verify that NRG1 fusions are part of the NGS panel. In addition, ESMO recommends using tumour NGS in countries where tumour-agnostic targeted therapies are accessible. Cost-effectiveness should be assessed at the local level and the decision to implement NGS should be taken accordingly.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced ovarian cancer

Table 7 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced ovarian cancer.
Considering the benefit of PARPi in patients with advanced ovarian cancer and BRCA1/2 germline/somatic pathogenic/likely pathogenic variants or homologous recombination deficiency (HRD) signature, it is
recommended to carry out BRCA1/2 and HRD testing using a validated assay in patients with advanced ovarian cancer. In a retrospective analysis of a randomised trial, it was reported that KRAS mutations could predict benefit of binimetinib in advanced ovarian cancer other than high-grade cancer. Since only one study has been reported so far, this alteration/drug match does not meet criteria of ESCAT level II.

Summary of recommendations

ESMO recommends running tumour NGS for patients with advanced high-grade ovarian cancer combined with an HRD signature. If DNA quality is suboptimal and/or in case of family history, patients who do not exhibit detectable tumour BRCA1/2 mutations should undergo clinical genetic testing.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced hepatocellular carcinoma

Alterations level I/II in advanced hepatocellular carcinoma are the tumour-agnostic biomarkers. Please refer to the section on Tumour-agnostic biomarkers.

Summary of recommendations

It is not currently recommended to carry out tumour NGS in patients with advanced hepatocellular carcinoma in daily practice, except in countries where tumour-agnostic targeted therapies are accessible. Cost-effectiveness should be assessed at the local level and the decision to implement NGS should be taken accordingly. Moreover, it is important to emphasise that immunotherapy is indicated in advanced hepatocellular carcinoma regardless of genomic alterations.

Genomic alterations according to ESCAT in rare tumours

The most broadly accepted definition of rare cancer sets a threshold of an annual incidence of people, which encompasses nearly 200 different entities, of all new cancer cases. Large series have consistently
Table 7. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced ovarian cancer
Gene/Signature Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
BRCA1/2 Germline pathogenic/likely pathogenic variants Somatic pathogenic/likely pathogenic variants 15%-17% 5%-7% IA PARP inhibitors
Bell et al., Nature
Mirza et al., N Engl J Med
Coleman et al., Lancet
Pujade-Lauraine et al., Lancet Oncol
Moore et al., N Engl J Med
González-Martin et al., N Engl J Med
Ray-Coquard et al., N Engl J Med
DiSilvestro et al., J Clin Oncol
González-Martin et al., Ann Oncol
HRD HRD 50% high-grade serous ovarian cancer IA PARP inhibitors
Mirza et al., N Engl J Med
Coleman et al., Lancet
González-Martin et al., N Engl J Med
Ray-Coquard et al., N Engl J Med
González-Martin et al., Ann Oncol
demonstrated that rare cancers have impaired 5 -year relative survival compared to common cancers. Limited data on molecular profiles and the subsequent paucity of drug approvals are among the most critical leading causes. In addition, the rarity of each particular entity hampers proper drug development, and therefore most of the therapeutic indications for NGS in rare tumours fall on levels II or III. Given the heterogeneity and complexity of diseases and molecular backgrounds, the specific analysis of this subset of tumours is beyond the scope of these recommendations. Thus, a limited number of entities have been reviewed herein, and they were selected based on the recent approval of targeted therapies.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced cholangiocarcinoma (CCA)

Table 8 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced CCA.
Trastuzumab plus pertuzumab demonstrated antitumour activity in patients with pre-treated advanced HER2-positive biliary tract cancer (BTC), yielding an ORR of ( 11-39) and a median PFS of 4 months (95% ) in the MyPathway study. This drug combination also displayed efficacy in advanced BTC with ERBB2 mutations. Additionally, the combination of FOLFOX and trastuzumab showed clinical efficacy in pre-treated HER2-positive BTC in a prospective phase II study. Zanidatamab, a bispecific antibody targeting two distinct HER2 epitopes, achieved a median PFS of 5.5 months ( ), while median OS data were immature in HER2-positive advanced BTC. Tucatinib and trastuzumab were tested in patients with previously treated HER2-overexpressing or ERBB2-amplified BTC. The ORR was and the median PFS was 5.5 months Furthermore, neratinib, an irreversible pan-HER TKI, was tested in patients with ERBB2-mutated BTC. Median PFS for the gallbladder cancer and CCA subsets were 3.7 months (95% Cl ) and 1.4 months ( CI ), respectively. Based on these data, the panel assigned ERBB2
amplifications as level IB, while ranking ERBB2 mutations as level IIB. At this point, the interplay between ERBB2 mutations and HER2 overexpression in BTC cannot be assessed because of limited data availability. Accordingly, while some patients with ERBB2-mutated BTC and consecutive HER2 overexpression might benefit from HER2-directed therapies such as ADCs, the magnitude of clinical benefit cannot be measured at the moment. Dabrafenib plus trametinib improved clinical outcome in a multicohort trial involving pre-treated -mutated solid tumours, resulting in FDA accelerated approval in 2022 in this population. In the subgroup of 53 patients with advanced BTC, the ORR was , the median PFS was 9 months ( CI 5.5-9.4), and the median OS was 13.5 months ( Cl 10.4-17.6). BRAF mutations are ranked as level IB. Finally, adagrasib, a selective irreversible inhibitor, demonstrated an ORR of ( CI 15.7-84.3), a median PFS of 11.3 months [95% Cl 1.6-not reached (NR)], and a median OS of 15.1 months ( -NR) in patients with KRAS -mutated CCA in the KRYSTAL-01 basket study, leading to the classification of these alterations as level IC.

Summary of recommendations

Based on the number of alterations classified as level I, it is recommended to carry out tumour NGS in patients with advanced CCA.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced GIST

Table 9 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced GIST.
GISTs most often harbour oncogenic mutations in the receptor tyrosine kinases KIT or platelet-derived growth factor receptor A (PDGFRA), and therefore GIST therapy is based on TKIs with KIT and PDGFRA inhibitory activity. Imatinib is the first-line treatment for advanced disease after achieving a milestone clinical benefit compared to historical records. Subsequent placebo-controlled randomised clinical trials led to the regulatory approval of
Table 8. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced cholangiocarcinoma
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
IDH1 Mutations 8%-18% iCCA IA IDH1 inhibitors Abou-Alfa et al., Lancet Oncol
FGFR2 Fusions 5%-15% iCCA IB Pan-FGFR TKIs
Javle et al., J Clin Oncol
Abou-Alfa et al., Lancet Oncol
Pant et al., J Clin Oncol
Goyal et al., N Engl J Med
ERBB2 Amplifications 10%-20% dCCA, pCCA, GBC IB
Anti-HER2 monoclonal antibodies
Anti-HER2 ADCs
Anti-HER2 bispecific antibodies
HER2 TKIs
Javle et al., Lancet Oncol
Meric-Bernstam et al., JCO
Harding et al., Lancet Oncol
Nakamura et al., J Clin Oncol
Hyman et al., Nature
Cannon et al., J Clin Oncol
Harding et al., Nat Comm
Harding et al., Nat Comm
BRAF Mutations (p. V600E) 50% IB BRAF inhibitors + MEK inhibitors
Subbiah et al., Lancet Oncol
Salama et al., J Clin Oncol
Subbiah et al., Nature Med
KRAS Mutations (p. G12C) <1% IC KRAS TKIs Bekaii-Saab et al., J Clin Oncol
Table 9. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced gastrointestinal stromal tumour
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
KIT Mutations/insertions/deletions/indels 85% IA KIT/PDGFR TKIs Demetri et al., N Engl J Med Demetri et al., Lancet Demetri et al., Lancet Blay et al., Lancet Oncol
PDGFRA Mutations/insertions/deletions/indels 10%-15% IA KIT/PDGFR TKIs Demetri et al., N Engl J Med Demetri et al., Lancet Demetri et al., Lancet Blay et al., Lancet Oncol Heinrich et al., Lancet Oncol
ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor A; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
sunitinib, regorafenib, and ripretinib as the standard sec-ond-, third-, and fourth-line treatments, displaying improvement of outcomes in patients with GIST and KIT or PDGFRA mutations. KIT and PDGFRA alterations are classified as level IA. The PDGFRA D842V primary mutation is present in of GISTs and leads to resistance to all known TKIs. A prospective non-randomised study showed clinical efficacy of avapritinib in patients with GIST and this specific alteration, but not in the general population. Based on this data, the FDA granted approval to avapritinib in this setting.

Summary of recommendations

Based on the number of alterations currently classified as level I, it is recommended to carry out tumour NGS in patients with advanced GIST.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced softtissue sarcomas

Table 10 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced soft-tissue sarcomas.
Most actionable alterations in soft-tissue sarcomas are histology specific; thus, sarcoma experts recommend carrying out diagnostic procedures in referral institutions. However, as a significant proportion of these patients are not initially seen in such centres, NGS panels looking for actionable targets can aid to reclassify these entities, especially when carried out in the community.
Crizotinib demonstrated effectiveness (ORR 66.7%, 95% Cl 34.9-90.1) and improved survival outcomes [median PFS 18
months (95% CI 4.0-not estimable); 3-year OS 83.3% (95% Cl to )] in patients with advanced fusionpositive inflammatory myofibroblastic tumours (IMTs), leading to the classification of fusions as level IB. Moreover, COLIA1-PDGFB fusions are ranked as level IB due to the clinical activity of imatinib in patients with dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) exhibiting these fusions. Imanitib has received regulatory approval for this indication. INI1/SMARCB1 alterations, frequently observed in epithelioid sarcoma, are categorised as level IB. This decision was based on the outcome improvement [median PFS 5.5 months ( ) and median OS 19 months ( 11-not estimable)] of tazemetostat, an oral selective EZH2 inhibitor, in a cohort of 62 patients with advanced INI1/ SMARCB1-altered epithelioid sarcoma from a basket trial. In 2020, the FDA granted accelerated approval to tazemetostat in this subgroup of patients. Finally, mTOR inhibitors displayed antitumour activity in patients with advanced malignant perivascular epithelioid cell tumour (PEComa), achieving a confirmed response rate of and in patients harbouring TSC2 or TSC1 mutation, respectively. TSC1/TSC2 alterations are ranked as level IIA.

Summary of recommendations

NGS is an essential tool for identifying the histological subtype of soft-tissue sarcomas and improving diagnosis. In addition, several alterations are classified as level I according to ESCAT in the metastatic setting, justifying the use of tumour NGS in this disease. Oncologists must ensure that the fusions they are seeking are included in the panel.
Table 10. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced soft-tissue sarcomas
Gene Alteration Estimated prevalence Sarcoma subtype ESCAT score Drug class matched References
ALK Fusions 66% Inflammatory myofibroblastic tumour IB ALK TKIs
Schöffski et al., Lancet Respir Med
Schöffski et al., Eur J Cancer
COLIA1PDGFB Fusions 100% Dermatofibrosarcoma protuberans IB KIT/PDGFR TKIs
Shimizu et al., Cancer Res
Rutkowski et al., J Clin Oncol
INI1/ SMARCB1 Mutations/ deletions 90% Epithelioid sarcoma IB EZH2 inhibitors
Modena et al., Cancer Res
Gounder et al., Lancet Oncol
TSC1/2 Mutations/ deletions >80% PEComa IIA mTOR inhibitors Wagner et al., J Clin Oncol
ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; EZH2, enhancer of zeste homologue 2; mTOR, mammalian target of rapamycin; PEComa; perivascular epithelioid cell tumour; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
Table 11. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced thyroid cancer
Gene Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
RET Mutations 60% medullary thyroid cancer IA RET inhibitors
Ciampi et al., iScience
Wirth et al., N Engl J Med
Kim et al., Clin Cancer Res
Mansfield et al., J Clin Oncol
Hadoux et al., N Engl J Med
Agrawal et al., Cell
Wirth et al., N Engl J Med
Kim et al., Clin Cancer Res
BRAF Mutations (p. V600E)
10%-50% anaplastic thyroid cancer
40%-50% papillary thyroid cancer
IB
IIB
BRAF inhibitors + MEK inhibitors
BRAF inhibitors
Subbiah et al., J Clin Oncol
Subbiah et al., Ann Oncol
Brose et al., Lancet Oncol
ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets.

Genomic alterations according to ESCAT in advanced thyroid cancer

Table 11 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in advanced thyroid cancer.
Selpercatinib as first-line therapy improved median PFS as compared to standard treatment in patients with RETmutated medullary thyroid cancer (HR 0.28 ; 95% CI 0.16 in a phase III randomised trial. Consequently, RET mutations are classified as level IA. These data have been reported after the publication of the ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment, and follow-up of patients with advanced thyroid cancer. Furthermore, RET fusions are ranked as level IB based on the findings from the ARROW trial. In this prospective, phase II study, pralsetinib showed clinical benefit in patients with previously treated RET fusion-positive thyroid cancer, with an ORR of ( Cl 64-97) and a median PFS of 19.4 months ( CI NR). The FDA has granted accelerated approval and the EMA has issued a conditional marketing authorisation for selpercatinib in patients with advanced solid tumours displaying RET alterations. Pralsetinib also received FDA accelerated approval for the same indication based on the results of the prospective multicohort ARROW trial. Lastly, the panel designated mutations as level IB, considering the enhanced clinical outcomes observed in the cohort of pre-treated patients with advanced -mutated anaplastic thyroid cancer in the phase II ROAR basket study. In this trial, dabrafenib plus trametinib displayed a median PFS of
6.7 months ( ) and a median OS of 14.5 months ( ). The FDA has granted approval to dabrafenib plus trametinib in this population.

Summary of recommendations

Based on the number of alterations currently classified as level I, ESMO recommends carrying out tumour NGS in patients with advanced thyroid cancer.

Genomic alterations according to ESCAT in unfavourable CUP

Table 12 provides a list of genomic alterations level I/II according to ESCAT in unfavourable CUP.
The use of molecular targeted therapies in CUP is strongly recommended when the respective compound has received cancer type-agnostic approval (NTRK fusionpositive, MSI-high, and TMB-high cancers). Likewise, BRAF mutations and RET alterations can be considered as cancer type-agnostic targets. In addition, the CUPISCO study displayed an important improvement of PFS (HR 0.72; with molecular-guided therapy compared to chemotherapy as maintenance treatment for patients with unfavourable CUP and actionable genomic alterations. This underscores the crucial role of incorporating comprehensive genomic profiling into the routine practice for these patients. Targeted therapies are also strongly recommended in patients with tumours harbouring a genetic alteration suggestive of a putative primary in which molecular-guided therapies are licensed
Table 12. List of genomic alterations level I/II according to ESCAT in unfavourable cancer of unknown primary
Gene/signature Alteration Estimated prevalence ESCAT score Drug class matched References
TMB-H TMB-H
TMB > 10 (23%)
TMB > 16 (12%)
TMB > 20 (9%)
IB PD-1 inhibitors + anti-CTLA4 inhibitors
Ross et al., Oncologist
Tanizaki et al., Ann Oncol
Pouyiourou et al., Ann Oncol
Pouyiourou et al., Nat Comm
ALK Fusions 1% IIB ALK TKIs
Ross et al., JAMA Oncol
Bochtler et al., Int J Cancer
Ross et al., Oncologist
Möhrmann et al., Nat Commun
and are the standard of care. In individual cases, NGS might clarify or provide clues regarding the putative primary, although in many cases some ambiguity might remain: NSCLC (ALK fusions, ROS1 fusions), intrahepatic CCA (FGFR2 fusions), salivary gland carcinoma (ETV6-NTRK3, MYB, MYBL2, EWSR1-ATF1, MAML2, PLAG1, and HMG2 fusions, PRKD1 mutations), NUT carcinoma (NUTM1 fusions), prostate cancer (TMPRSS2-ERG fusions), sarcoma and other mesenchymal tumours (EWSR1-FLI1, EWSR1-ERG, EWSR1-WT1, EWSR1-POU5F1, HEY1-NCOA2, COL1A1PDGFB, ETV6-NTRK3, DDIT3, CREB3L2/CREB3L1, TFE3, NAB2-STAT6, SS18(SYT) and NR4A3 fusions, SMARCB1 and BCOR alterations, KIT mutations), hepatocellular carcinoma (PRKACA fusions), renal cell carcinoma (TFE3 fusions), and breast cancer (ETV3 fusions). This list is not comprehensive and does not include haematological malignancies. In a prospective, phase II study nivolumab plus ipilimumab showed antitumour activity in patients with CUP relapsed after platinum-based chemotherapy. TMB-H was associated with a higher ORR of ( CI 15-25) compared to TMBlow, which had an ORR of ( CI 1-25). Moreover, TMB-H exhibited a superior median PFS (HR 0.32; 95% Cl ), as well as a better OS (HR CI TMB-H is ranked as level IB.

Summary of recommendations

Given the positive impact on patient outcomes observed with targeted therapy in this population and the capability of NGS to assist in identifying the primary tumour, it is recommended to carry out tumour NGS in patients with unfavourable CUP.

IMPORTANT CONSIDERATIONS WHEN ORDERING AN NGS

Technologies to detect fusion genes

Chromosomal rearrangements can create potent oncogenic fusion genes, which represent important therapeutic targets for precision oncology. Examples of gene fusions for which targeted drugs have been approved are those involving ALK, ROS1, RET, FGFR1/2/3, and NTRK1/2/3. In clinical practice, different technologies are employed for the identification of fusion genes. The advantages and limitations of these techniques are described in the following paragraphs. The main point is also to stress the fact that clinicians must assess whether the NGS panel includes the detection of the fusions recommended in a specific disease. NGS panels for gene fusions detection are based on DNA and/or RNA sequencing. DNA sequencing has the advantage that DNA is more stable than RNA. However, DNA sequencing can only identify break points of translocations leading to gene fusions. These breaks may occur in large intronic regions, which may not be fully covered by a gene panel, or in regions comprising homopolymers/ segmental duplication/repeated sequences, which can be challenging to sequence. Therefore, precise knowledge of the genomic architecture of a gene fusion of interest is critical, not only for the panel design but also for the interpretation of test results. For example, a test that
does not detect a fusion might be false negative if the break point region is not fully covered by the gene panel employed for the diagnostic test. Several limitations of DNA-based fusion gene sequencing are overcome by RNAbased sequencing methods. RNA-based gene panels identify the transcript of the fusion gene resulting from a translocation, and provide data on the ‘expression’ of the fusion transcript, the fusion partner as well as the potential functionality (e.g. out-of-frame versus in-frame fusions). In contrast to DNA-based assays, it does not provide information on break points. The sensitivity of NGS panels also depends on the technologies used for library preparation: hybrid capture based, amplicon based, or single primer extension (e.g. anchored multiplex PCR). Supplementary Table S3, available at https://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005, summarises the pros and cons of the different NGS methods for fusion detection.

Technologies to detect homologous recombination deficiency (HRD)

HRD is indicative that a cell is unable to repair doublestrand breaks using the homologous recombination DNA repair (HRR) pathway. To date, this has only been validated for a single clinical indication, namely the use of olaparib and bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. The prevalence in ovarian cancer is close to The clinical utility of this signature as predictor of PARPi response has yet to be demonstrated in breast, prostate, and pancreatic cancers where the prevalence of HRD is comparably high, but under Supplementary Table S4, available at https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2024.04.005, summarises the validated methods for detection of HRD.

Incidental results with NGS

The increase in sensitivity in NGS and the extension of the panel size with a large number of genes can expose incidental results from germline variants, secondary cancer, and haematological disease as clonal haematopoiesis.
Incidental germline variants. This question has been addressed by Kuzbari et al. in the ESMO PMWG recommendations.
Secondary cancers. The detection of secondary cancers on the tumour analysis represents the identification of a genetically distinct population of variant in the analysis from the initial solid tumour. The use of large panels and especially on DNA from plasma exposed to the risk of discovering a second cancer (Supplementary Table S5, available at https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005). This should be discussed for any divergence on the initial cancer variants and other dedicated variants to certain cancers. For those cases, a radiological investigation or a serum markers analysis should be proposed to exclude a secondary solid tumour.
Clonal haematopoiesis. Clonal haematopoiesis (CH) on the tumour analysis represents the presence of a genetically distinct population of blood cells in the absence of morphological evidence of haematological malignancies. High-risk CH can be found in patients with solid tumours especially on plasma cell-free DNA sequencing. To be referred as CH of indeterminate potential (CHIP), the somatic variants of haematological malignancy-associated genes should be with a variant allele fraction (VAF) ; however, it can be quite variable depending on the gene. Supplementary Table S6, available at https://doi.org/10. 1016/j.annonc.2024.04.005, describes genes involved in CH.
The main driver of CHIP variants is clearly patient age, but other factors can be involved such as chemotherapy, radiation, or smoking. The main question is then the risk of transformation to acute myeloid leukaemia or myelodysplastic syndrome. This risk is not well determined except for certain genes as JAK2, MPL, and MYD88. A high burden of variants on myeloid malignancy-associated genes should be followed up-any VAF > 10%.

Health economics evidence

From the payer’s point of view, since previous ESMO recommendations, advanced non-squamous NSCLC is the sole indication where the cost-effectiveness of a multigene panel sequencing approach compared with single-marker testing and sequential testing has been demonstrated at acceptable willingness-to-pay thresholds in Europe, Asia, and United States. However, uncertainty remains regarding the optimal size of the NGS panel to be used in daily practice. For other indications, although the cost of NGS testing has decreased, relevant economic studies are needed to investigate the cost-effectiveness of a large-scale NGS testing strategy to guide cancer treatment decisions. Moreover, at the country level, the reimbursement/ coverage of biomarker-driven therapies is a pre-requisite to the adoption of multigene panel sequencing approaches.
In addition, as shown by a recent survey carried out in Europe by ESMO, organisational and logistics obstacles (e.g. prescription process, access to therapies, molecular tumour board implementation, bioinformatics workflows, trained local personnel and laboratory infrastructures, regulatory and reimbursement environment, etc.) need to be tackled in order to increase the equity of access to biomolecular technologies across and within countries and to deliver results to clinicians in a timely manner.
Finally, the use of genomic scales such as ESCAT is essential to ensure that the adoption of NGS panels in daily practice will lead to an appropriate use of drugs where the level of evidence is high enough (ESCAT I/II). It is a major concern to limit the budget impact of the use of off-label targeted agents where the level of evidence is low and where no or only a small clinical benefit might be expected.

CONCLUSIONS

The ESMO PMWG recommends running tumour NGS in patients with advanced non-squamous NSCLC, breast,
colorectal, prostate, and ovarian cancer. In addition, for rare tumours, it is recommended to carry out tumour NGS in patients with advanced CCA, GIST, sarcoma, thyroid cancer, and unfavourable CUP. Finally, ESMO recommends to carry out tumour NGS to detect tumour-agnostic alterations in patients with advanced cancers, in countries where tumouragnostic targeted therapies are accessible. This recommendation takes into consideration cost-effectiveness and ensures that the sought-after fusions are integrated in the panel.

ACKNOWLEDGEMENTS

This is a project initiated by the ESMO Translational Research and Precision Medicine Working Group. We would like to thank the ESMO leadership for their support in this manuscript.

FUNDING

This project was funded by the European Society for Medical Oncology (no grant numbers are applicable).

DISCLOSURE

MFM reports receipt of a fee to institution as an invited speaker from Novartis; part-time employment in PEGASCY. CBW reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from BMS, Celgene, Rafael, RedHill, Roche, Shire/ Baxalta; receipt of a fee as an invited speaker from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Celgene, Chugai, Falk, GSK, Janssen, Merck, MSD, Roche, Servier, Sirtex, Taiho; receipt of a fee for an expert testimony from Janssen; receipt of travel support from Bayer, Celgene, RedHill, Roche, Servier, Taiho; non-financial interest for receipt of research grant both personal and to institution from Roche; non-financial interest for serving as an officer in AIO—Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (Germany); non-financial interest for advisory role in EU Commission-DG RTD as a member of the EU Commission Mission Board for Cancer. ASt reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Aignostics, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Eli Lilly, Illumina, Janssen, MSD, Pfizer, Seattle Genetics, Thermo Fisher; receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from BMS, Novartis, Takeda; receipt of a fee as an invited speaker from Incyte, Roche; receipt of research grant to institution from Bayer, BMS, Chugai, Incyte. FB reports receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from AbbVie, ACEA, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly Oncology, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Ignyta, Merck, Mirati, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi Aventis, Seattle Genetics, Takeda; non-financial interest as a principal investigator from AstraZeneca, BMS, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Innate Pharma, Merck, Mirati, Piere Fabre. AB reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Sanofi; receipt of a fee as an invited speaker from Roche. IB reports receipt of a fee as an invited speaker from AstraZeneca. JB reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from BMS, Janssen, MSD; receipt of funding
for study to institution from BMS. EC reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Astellas, AstraZeneca, Bayer, Daiichi Sankyo, Janssen, Eli Lilly, Medscape, MSD, Novartis, Pfizer; receipt of a fee as an invited speaker from Astellas, AstraZeneca, Clovis, Janssen, Medscape, Pfizer; receipt of funding to institution from AstraZeneca; receipt of research grants to institution from Bayer, Janssen, Pfizer; receipt of a fee to institution as a local principal investigator from Janssen, MSD, Pfizer. RD reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Foundation Medicine, Roche; receipt of a fee as an invited speaker from Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Ipsen, Janssen, Libbs, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Roche, Sanofi, Servier, Takeda; part-time employment in Oncoclinicas; owning stocks/ shares in Trialing; receipt of a research grant from Merck; receipt of research grants to institution from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Novartis. AK reports receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from Roche; receipt of a fee as an invited speaker from Roche; funding to institution from Bristol Myers Squibb (BMS); non-financial interest as a principal investigator from Roche. AC reports receipt of a fee as an invited speaker from BMS, MSD, Novartis, Pierre Fabre. FMB reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Biovica, Eisai, Karyopharm, Protai, Seagen, Theratechnologies, Zentalis Pharmaceuticals; receipt of a fee for consultancy from AbbVie, AstraZeneca, Black Diamond Therapeutics, EcoR1, F. Hoffmann-La Roche Ltd., GT Aperion Therapeutics, Infinity Pharmaceuticals, Lengo Therapeutics, Loxo Oncology, Menarini Group, OnCusp Therapeutics, Seagen, Tallac Therapeutics, Zymeworks; non-financial interest as a coordinating principal investigator from AstraZeneca; non-financial interest as a local principal investigator from Aileron Therapeutics, AstraZeneca, Bayer Healthcare, Calithera Biosciences, Curis Inc., CytomX Therapeutics Inc., Daiichi Sankyo Co. Ltd., Debiopharm International, eFFECTOR Therapeutics, Genentech Inc., Guardant Health Inc., KLUS Pharma, Novartis, Taiho Pharmaceuticals Co.; receipt of research grants to institution from Aileron Therapeutics, AstraZeneca, Bayer Healthcare, CytomX Therapeutics Inc., Daiichi Sankyo Co. Ltd., eFFECTOR Therapeutics, Puma Biotechnology, Repare Therapeutics, Taiho Pharmaceuticals Co., Takeda Pharmaceuticals Co.; nonfinancial interest for serving as a Steering Committee Member from Genentech Inc.; receipt of travel support from Cholangiocarcinoma Foundation, European Organisation for Research and Treatment (EORTC), European Society for Medical Oncology (ESMO). SM reports receipt of a fee for participation in Advisory Board, Study Scientific Committee member from Roche, receipt of a fee as DSMB member from Biophytis, IQVIA, Kedrion Biopharma, Servier, Yuhan Corporation. RM reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from GSK, AstraZeneca, Merck; receipt of a fee as an invited speaker from GSK, AstraZeneca, Clovis Oncology; receipt of a fee for expert testimony from Shionogi and Ellipses. NN reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Amgen, AstraZeneca,
Bayer, Biocartis, Incyte, Novartis, Roche; receipt of a fee as an invited speaker from Eli Lilly, Illumina, Merck, MSD, Thermo Fisher, Roche, Novartis, Sophia Genetics, GSK, Servier; receipt of research grants to institution from AstraZeneca, Biocartis, Illumina, Incyte, Merck, QIAGEN, Roche, Thermo Fisher. JRF reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from AstraZeneca, Bain Capital, Daiichi Sankyo, Merck, MultiplexDX, Inc., Paige.Al, Personalis, Repare Therapeutics, Roche Tissue Diagnostics; receipt of a fee for consulting from Eli Lilly, Goldman Sachs, Paige.AI, Repare Therapeutics, Saga Diagnostics; financial interest as a member of Board of Directors from Grupo Oncoclinicas, Odyssey Bio; owning stock options in Paige.Al, Repare Therapeutics; non-financial interest from a leadership role as a President of International Quality Network for Pathology (IQN Path) and a Past President of Italian Cancer Society (SIC). JR reports receipt of grants/research support from MSD, AstraZeneca; receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from AstraZeneca, EDIMARK; for conducting sponsored research to institution from Merck; receipt of a fee to institution as an invited speaker from AstraZeneca, Sanofi, Takeda, Janssen, Roche; non-financial interest for a leadership role as a Secretary of EORTC Lung Cancer Group. MR reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from myMedEd; receipt of a fee as an invited speaker from Clinical Care Options, MJH Holdings, myMedEd, Physician’s Education Resource; receipt of a fee for review guideline pathways from Change Healthcare; receipt of a fee to institution as a local principal investigator from AstraZeneca, Merck, or co-principal investigator from Merck and local co-principal investigator from Pfizer; non-financial interest for serving as a Steering Committee Member from AstraZeneca, Merck; nonfinancial interest for advisory role in Tempus Labs, Zenith Pharmaceuticals; non-financial interest for providing editorial services for medical writing from AstraZeneca, Pfizer; non-financial interest as a member of ASCO. ER reports receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from Amgen, AstraZeneca, GSK, Roche; receipt of a fee to institution as an invited speaker from BMS, Clovis; receipt of funding for data base to institution from AstraZeneca. ASc reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Incyte; receipt of a fee as an invited speaker from Amgen, Aristea-MSD, Tesaro-GSK. CS reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Blueprint Medicines, Cogent Biosciences, Deciphera Pharmaceuticals, IDRx, Immunicum, New Bay; receipt of a fee as an invited speaker from Roche, PharmaMar; receipt of a fee as Steering Committee Member, both personal and to institution, from Deciphera, NewBay; receipt of research grants to institution from IDRx; receipt of travel grant from Bayer AG, Gilead, Pfizer, PharmaMar; non-financial interest as ESMO Faculty member and serving as a member of Board of Directors in the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) and Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). JM reports receipt of a fee for participation in Advisory Board from Amgen, Amunix Pharmaceuticals, AstraZeneca, Janssen, Pfizer, Roche; receipt of a fee to institution for
participation in Advisory Board from Nuage Therapeutics; receipt of a fee as an invited speaker from AstraZeneca, GuardantHealth, MSD; receipt of research grants to institution from Amgen, AstraZeneca, Pfizer Oncology; nonfinancial interest from receiving product samples for access to drugs in early development for preclinical testing from AstraZeneca. FA reports receipt of a fee to institution for participation in Advisory Board from AstraZeneca, Boston Pharmaceutics, Daiichi Sankyo, Gilead, Guardant Health, Eli Lilly, N-Power Medicine, Novartis, Owkin, Pfizer, Roche, Servier; receipt of a personal fee for participation in Advisory Board from Lilly France; receipt of research grants to institution from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Guardant Health, Ely Lilly, Novartis, Owkin, Pfizer, Roche.

REFERENCES

  1. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020;31:1491-1505.
  2. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/ 2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21:531-540.
  3. Demetri GD, De Braud F, Drilon A, et al. Updated integrated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusionpositive solid tumors. Clin Cancer Res. 2022;28:1302-1312.
  4. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, et al. FDA Approval Summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25:3753-3758.
  5. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase , open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23:1261-1273.
  6. Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med. 2022;28:1640-1645.
  7. Subbiah V, Puzanov I, Blay J-Y, et al. Pan-cancer efficacy of vemurafenib in BRAF V600-mutant non-melanoma cancers. Cancer Discov. 2020;10:657-663.
  8. Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors with BRAFV600E mutations: results of the NCIMATCH trial subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38:3895-3904.
  9. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24:925-935.
  10. Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response rates to anti-PD-1 immunotherapy in microsatellite-stable solid tumors with 10 or more mutations per megabase. JAMA Oncol. 2021;7:739-743.
  11. Friedman CF, Haisworth JD, Kurzrock R, et al. Atezolizumab treatment of tumors with high tumor mutational burden from mypathway, a multicenter, open-label, phase Ila multiple basket study. Cancer Discov. 2022;12:654-669.
  12. Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res. 2015;5:2892-2911.
  13. Arrieta O, Cardona AF, Martín C, et al. Updated frequency of EGFR and KRAS mutations in nonsmall-cell lung cancer in Latin America: the Latin-American Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP). J Thorac Oncol. 2015;10:838-843.
  14. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFRmutated advanced non-small-cell lung cancer. Engl J Med. 2018;378:113-125.
  15. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41-50.
  16. Cho BC, Felip E, Spira AI, et al. Amvantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer: primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1254-S1335.
  17. Passaro A, Wang J, Wamg Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024;35:77-90.
  18. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376:629640.
  19. Papadimitrakopoulou VA, Mok TS, Han J-Y, et al. Osimertinib versus platinum-pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor: AURA3 overall survival analysis. Ann Oncol. 2020;31:1536-1544.
  20. Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study. J Clin Oncol. 2021;39:3391-3402.
  21. Zhou C, Tang K-J, Cho BC, et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. N Engl J Med. 2023;389:20392051.
  22. Cho JH, Lim SH, An HJ, et al. Osimertinib for patients with non-smallcell lung cancer harboring uncommon egfr mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020;38:488495.
  23. Yang JC-H, Schuler M, Popat S, et al. Afatinib for the treatment of non-small cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: an updated database of 1023 cases brief report. Front Oncol. 2022;12: 834704.
  24. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31:1056-1064.
  25. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2020;383: 2018-2029.
  26. Camidge DR, Kim HR, Ahn M-J, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naïve advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol. 2021;16:2091-2108.
  27. Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7:1617-1625.
  28. Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023;11:354-366.
  29. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation. N Engl J Med. 2022;387: 120-131.
  30. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401: 733-746.
  31. Subbiah V, Gainor JF, Oxnard GR, et al. Intracranial efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancers on the LIBRETTO-001 trial. Clin Cancer Res. 2021;27:4160-4167.
  32. Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022;33:1168-1178.
  33. Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: updated safety and
    efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2023;41:385-394.
  34. Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:1839-1850.
  35. Shaw AT, Riely GJ, Bang Y-J, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30: 1121-1126.
  36. Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. Lorlatinib in advanced ROS1positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, singlearm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1691-1701.
  37. Drilon A, Chiu C-H, Fan Y, et al. Long-term efficacy and safety of entrectinib in ROS1 fusion-positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3: 100332.
  38. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC: updated 5-year survival rates and genomic analysis. J Thorac Oncol. 2022;17:103-115.
  39. Riely GJ, Smit EF, Ahn M-J, et al. Phase II, open-label study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAFV600-mutant metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2023;41:37003711.
  40. Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26: 47-51.
  41. Wolf J, Garon EB, Groen HJM, et al. Capmatinib in MET exon 14mutated, advanced NSCLC: updated results from the GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol. 2021;39:9020.
  42. Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9: 1154-1164.
  43. Thomas M, Garassino M, Felip E, et al. OA03.05 Tepotinib in patients with MET Exon 14 (METex14) skipping NSCLC: primary analysis of the confirmatory VISION cohort C. J Thorac Oncol. 2022;17:S9-S10.
  44. Wolf J, Garon EB, Groen HJM, et al. 26P Capmatinib in treatment (Tx)naive MET exon 14-mutated (METex14) advanced non-small cell lung Cancer (aNSCLC): updated results from GEOMETRY mono-1. Ann Oncol. 2022;33:S42.
  45. Yu HA, Ambrose H, Baik C, et al. 1239P ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: a biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. Ann Oncol. 2021;32:S978-S979.
  46. Bauml J, Cho BC, Park K, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapynaïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response. J Clin Oncol. 2021;39:9006.
  47. Shu CA, Goto K, Ohe Y, et al. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: updated results from CHRYSALIS-2. J Clin Oncol. 2022;40:9006.
  48. Marmarelis ME, Lee S-H, Spira AI, et al. MA07.04 amivantamab and lazertinib in combination with platinum-based chemotherapy in relapsed/refractory EGFR-mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;17:S68.
  49. Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + savolitinib to overcome acquired MET-mediated resistance in epidermal growth factor receptor-mutated, MET-amplified non-small cell lung cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023;13:98-113.
  50. Tan DS-W, Kim TM, Guarneri V, et al. Tepotinib + osimertinib for EGFR mutant (EGFRm) NSCLC with MET amplification (METamp) after firstline (1L) osimertinib. J Clin Oncol. 2023;41. 9021-9021.
  51. Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018;554:189194.
  52. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2022;386:241-251.
  53. Schram AM, Goto K, Kim D-W, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. J Clin Oncol. 2022;40:105.
  54. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:339-357.
  55. Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366:109119.
  56. Krop IE, Kim S-B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:689-699.
  57. Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38:2610-2619.
  58. Saura C, Oliveira M, Feng Y-H, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with HER2-directed regimens: phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020;38:3138-3149.
  59. Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Efficacy of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated ERBB2-positive advanced breast cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7:573584.
  60. Smyth LM, Piha-Paul SA, Won HH, et al. Efficacy and determinants of response to HER kinase inhibition in HER2-mutant metastatic breast cancer. Cancer Discov. 2020;10:198-213.
  61. Li BT, Meric-Bernstam F, Bardia A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXD) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2-activating mutations (HER2m): primary results from the international phase 2 DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S458-S497.
  62. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019;380:1929-1940.
  63. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22: 489-498.
  64. Bidard F-C, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40:3246-3256.
  65. Bardia A, Bidard F-C, Neven P, et al. Abstract GS3-01: GS3-01 EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic setting. Cancer Res. 2023;83. GS3-01.
  66. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. Engl J Med. 2018;379:753-763.
  67. Robson ME, Im S-A, Senkus E, et al. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Eur J Cancer. 2023;184:3947.
  68. Tung NM, Robson ME, Ventz S, et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol. 2020;38:4274-4282.
  69. Schmid P, Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triplenegative breast cancer: the PAKT trial. J Clin Oncol. 2020;38:423-433.
  70. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in hormone re-ceptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388: 2058-2070.
  71. Kalinsky K, Hong F, McCourt CK, et al. Effect of capivasertib in patients with an AKT1 E17K-mutated tumor: NCI-MATCH subprotocol EAY131-Y nonrandomized trial. JAMA Oncol. 2021;7:271-278.
  72. Gruber JJ, Afghahi A, Timms K, et al. A phase II study of talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes. Nat Cancer. 2022;3:1181-1191.
  73. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32:1475-1495.
  74. Terraf P, Pareja F, Brown DN, et al. Comprehensive assessment of germline pathogenic variant detection in tumor-only sequencing. Ann Oncol. 2022;33:426-433.
  75. Hodgson D, Lai Z, Dearden S, et al. Analysis of mutation status and homologous recombination deficiency in tumors of patients with germline BRCA1 or BRCA2 mutations and metastatic breast cancer: OlympiAD. Ann Oncol. 2021;32:1582-1589.
  76. Douillard J-Y, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Engl Med. 2013;369:1023-1034.
  77. Van Cutsem E, Lenz H-J, Köhne C-H, et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015;33:692-700.
  78. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.
  79. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383: 2207-2218.
  80. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389:2125-2139.
  81. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20:518-530.
  82. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22:779-789.
  83. Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24:496-508.
  84. Rousseau B, Bieche I, Pasmant E, et al. PD-1 blockade in solid tumors with defects in polymerase epsilon. Cancer Discov. 2022;12:1435-1448.
  85. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for metastatic castrationresistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091-2102.
  86. Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;383:23452357.
  87. Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN, et al. Rucaparib or physician’s choice in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2023;388:719732.
  88. Chi KN, Sandhu S, Smith MR, et al. Niraparib plus abiraterone acetate with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations: second interim analysis of the randomized phase III MAGNITUDE trial. Ann Oncol. 2023;34:772-782.
  89. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med. 2024:257-264.
  90. Abida W, Cyrta J, Heller G, et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:11428-11436.
  91. de Bono JS, De Giorgi U, Rodrigues DN, et al. Randomized phase II study evaluating Akt blockade with ipatasertib, in combination with abiraterone, in patients with metastatic prostate cancer with and without PTEN loss. Clin Cancer Res. 2019;25:928-936.
  92. Sweeney C, Bracarda S, Sternberg CN, et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2021;398:131-142.
  93. Sweeney C, Chi KN, Bracarda S, et al. Activation of the AKT pathway and outcomes in patients (pts) treated with or without ipatasertib (ipat) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): next-generation sequencing (NGS) data from the phase III IPATential150 trial. J Clin Oncol. 2022;40:5056.
  94. Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373:1697-1708.
  95. Carreira S, Porta N, Arce-Gallego S, et al. Biomarkers associating with PARP inhibitor benefit in prostate cancer in the TOPARP-B trial. Cancer Discov. 2021;11:2812-2827.
  96. Abida W, Campbell D, Patnaik A, et al. Rucaparib for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer associated with a DNA damage repair gene alteration: final results from the phase 2 TRITON2 study. Eur Urol. 2023;84:321-330.
  97. Grönberg H. ProBio: an outcome-adaptive and randomized multi-arm biomarker driven study in patients with metastatic prostate cancer. 2024. Available at https://clinicaltrials.gov/study/NCT03903835. Accessed May 13, 2024.
  98. AstraZeneca. A phase III double-blind, randomised, placebocontrolled study assessing the efficacy and safety of capivasertib + abiraterone versus placebo + abiraterone as treatment for patients with denovo metastatic hormone-sensitive prostate cancer characterised by PTEN deficiency. 2024. Available at https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04493853. Accessed May 13, 2024.
  99. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381: 317-327.
  100. Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Overall survival results from the POLO trial: a phase III study of active maintenance olaparib versus placebo for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2022;40:3929-3939.
  101. Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12Cmutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med. 2023;388:33-43.
  102. Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. J Clin Oncol. 2022;40:519.
  103. Reiss KA, Mick R, O’Hara MH, et al. Phase II study of maintenance rucaparib in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer and a pathogenic germline or somatic variant in BRCA1, BRCA2, or PALB2. J Clin Oncol. 2021;39:2497-2505.
  104. Schram AM, O’Reilly EM, O’Kane GM, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol. 2021;39:3003.
  105. Shroff RT, Hendifar A, McWilliams RR, et al. Rucaparib monotherapy in patients with pancreatic cancer and a known deleterious BRCA mutation. JCO Precis Oncol. 2018;2018:PO.17.00316.
  106. Singhi AD, George B, Greenbowe JR, et al. Real-time targeted genome profile analysis of pancreatic ductal adenocarcinomas identifies genetic alterations that might be targeted with existing drugs or used as biomarkers. Gastroenterology. 2019;156:2242-2253.e4.
  107. Singh H, Keller RB, Kapner KS, et al. Oncogenic drivers and therapeutic vulnerabilities in KRAS wild-type pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2023;29:4627-4643.
  108. Schram AM, Odintsov I, Espinosa-Cotton M, et al. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by NRG1 gene rearrangements. Cancer Discov. 2022;12:1233-1247.
  109. Cancer Genome Atlas Research NetworkBell D, Berchuck A, Birrer M, et al. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474:609-615.
  110. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. Engl Med. 2016;375:2154-2164.
  111. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:1949-1961.
  112. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1274-1284.
  113. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379:2495-2505.
  114. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. Engl J Med. 2019;381:2391-2402.
  115. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381: 2416-2428.
  116. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: the SOLO1/GOG 3004 trial. J Clin Oncol. 2023;41:609-617.
  117. González-Martín A, Harter P, Leary A, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:833-848.
  118. Monk BJ, Grisham RN, Banerjee S, et al. MILO/ENGOT-ov11: binimetinib versus physician’s choice chemotherapy in recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum. J Clin Oncol. 2020;38:3753-3762.
  119. Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M, et al. Phase 3 randomized, openlabel, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol. 2022;40. 379-379.
  120. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:18941905.
  121. Gatta G, van der Zwan JM, Casali PG, et al. Rare cancers are not so rare: the rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer. 2011;47:24932511.
  122. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al. Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a popula-tion-based study. Lancet Oncol. 2017;18:1022-1039.
  123. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A. The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin. 2017;67:261-272.
  124. Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:796-807.
  125. Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with FGFR-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36:276-282.
  126. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21:671684.
  127. Pant S, Schuler MH, Iyer G, et al. Efficacy and safety of erdafitinib in adults with cholangiocarcinoma (CCA) with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in the phase 2 open-label, single-arm RAGNAR trial: expansion cohort results. J Clin Oncol. 2023;41:610.
  128. Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023;388:228-239.
  129. Javle M, Borad MJ, Azad NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a
    multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2021;22:1290-1300.
  130. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) interim results. J Clin Oncol. 2023;41:LBA3000.
  131. Harding JJ, Fan J, Oh D-Y, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24:772-782.
  132. Nakamura Y, Mizuno N, Sunakawa Y, et al. Tucatinib and trastuzumab for previously treated human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): a phase II basket study. J Clin Oncol. 2023;41:5569-5578.
  133. Cannon TL, Rothe M, Mangat PK, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in patients (pts) with biliary tract cancer (BTC) with ERBB2/3 amplification (amp), overexpression (oe), or mutation (mut): results from the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study. J Clin Oncol. 2023;41. 546-546.
  134. Harding JJ, Piha-Paul SA, Shah RH, et al. Antitumour activity of neratinib in patients with HER2-mutant advanced biliary tract cancers. Nat Commun. 2023;14:630.
  135. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21:1234-1243.
  136. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023;29:1103-1112.
  137. Lee C-K, Chon HJ, Cheon J, et al. Trastuzumab plus FOLFOX for HER2positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: a multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14). Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:56-65.
  138. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl Med. 2002;347:472-480.
  139. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1329-1338.
  140. Demetri GD, Reichardt P, Kang Y-K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:295-302.
  141. Blay J-Y, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a doubleblind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:923-934.
  142. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21:935-946.
  143. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279:577-580.
  144. Kang Y-K, George S, Jones RL, et al. Avapritinib versus regorafenib in locally advanced unresectable or metastatic GI stromal tumor: a randomized, open-label phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39:31283139.
  145. Schöffski P, Sufliarsky J, Gelderblom H, et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018;6:431-441.
  146. Schöffski P, Kubickova M, Wozniak A, et al. Long-term efficacy update of crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumour from EORTC trial 90101 CREATE. Eur J Cancer. 2021;156:12-23.
  147. Shimizu A, O’Brien KP, Sjöblom T, et al. The dermatofibrosarcoma protuberans-associated collagen type platelet-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB1. Cancer Res. 1999;59:37193723.
  148. Rutkowski P, Van Glabbeke M, Rankin CJ, et al. Imatinib mesylate in advanced dermatofibrosarcoma protuberans: pooled analysis of two phase II clinical trials. J Clin Oncol. 2010;28:1772-1779.
  149. Modena P, Lualdi E, Facchinetti F, et al. SMARCB1/INI1 tumor suppressor gene is frequently inactivated in epithelioid sarcomas. Cancer Res. 2005;65:4012-4019.
  150. Gounder M, Schöffski P, Jones RL, et al. Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. Lancet Oncol. 2020;21:1423-1432.
  151. Wagner AJ, Ravi V, Riedel RF, et al. nab-Sirolimus for patients with malignant perivascular epithelioid cell tumors. J Clin Oncol. 2021;39: 3660-3670.
  152. Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:1348-1365.
  153. Gounder MM, Agaram NP, Trabucco SE, et al. Clinical genomic profiling in the management of patients with soft tissue and bone sarcoma. Nat Commun. 2022;13:3406.
  154. Ciampi R, Romei C, Ramone T, et al. Genetic landscape of somatic mutations in a large cohort of sporadic medullary thyroid carcinomas studied by next-generation targeted sequencing. iScience. 2019;20: 324-336.
  155. Wirth U, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RETaltered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383:825-835.
  156. Kim J, Bradford D, Larkins E, et al. FDA approval summary: pralsetinib for the treatment of lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. Clin Cancer Res. 2021;27:5452-5456.
  157. Mansfield AS, Subbiah V, Schuler MH, et al. Pralsetinib in patients (pts) with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (TC): updated data from the ARROW trial. J Clin Oncol. 2022;40:6080.
  158. Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2023;389:1851-1861.
  159. Cancer Genome Atlas Research NetworkAgrawal N, Akbani R, Aksoy BA, et al. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014;159:676-690.
  160. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2018;36:7-13.
  161. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol. 2022;33:406-415.
  162. Filetti S, Durante C, Hartl DM, et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022;33:674-684.
  163. Bradford D, Larkins E, Mushti SL, et al. FDA Approval summary: selpercatinib for the treatment of lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. Clin Cancer Res. 2021;27:2130-2135.
  164. Ross JS, Sokol ES, Moch H, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary origin: retrospective molecular classification considering the CUPISCO study design. Oncologist. 2021;26: e394-e402.
  165. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022;33:216-226.
  166. Pouyiourou M, Kraft B, Wohlfromm T, et al. 738P Combined ipilimumab and nivolumab in previously treated patients with cancer of unknown primary: results of the CheCUP trial. Ann Oncol. 2022;33: S881.
  167. Pouyiourou M, Kraft BN, Wohlfromm T, et al. Nivolumab and ipilimumab in recurrent or refractory cancer of unknown primary: a phase II trial. Nat Commun. 2023;14:6761.
  168. Ross JS, Wang K, Gay L, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary site: new routes to targeted therapies. JAMA Oncol. 2015;1:40-49.
  169. Bochtler T, Reiling A, Endris V, et al. Integrated clinicomolecular characterization identifies RAS activation and CDKN2A deletion as independent adverse prognostic factors in cancer of unknown primary. Int J Cancer. 2020;146:3053-3064.
  170. Möhrmann L, Werner M, Oleś M, et al. Comprehensive genomic and epigenomic analysis in cancer of unknown primary guides molecu-larly-informed therapies despite heterogeneity. Nat Commun. 2022;13:4485.
  171. Mileshkin L, Bochtler T, Pauli C, et al. Primary analysis of efficacy and safety in the CUPISCO trial: a randomised, global study of targeted therapy or cancer immunotherapy guided by comprehensive genomic profiling (CGP) vs platinum-based chemotherapy (CTX) in newly diagnosed, unfavourable cancer of unknown primary (CUP). Ann Oncol. 2023;34:S1254-S1255.
  172. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol. 2023;34:228-246.
  173. Kazdal D, Hofman V, Christopoulos P, et al. Fusion-positive non-small cell lung carcinoma: biological principles, clinical practice, and diagnostic implications. Genes Chromosomes Cancer. 2022;61:244-260.
  174. Neumann O, Burn TC, Allgäuer M, et al. Genomic architecture of FGFR2 fusions in cholangiocarcinoma and its implication for molecular testing. Br J Cancer. 2022;127:1540-1549.
  175. Benayed R, Offin M, Mullaney K, et al. High yield of RNA sequencing for targetable kinase fusions in lung adenocarcinomas with no mitogenic driver alteration detected by DNA sequencing and low tumor mutation burden. Clin Cancer Res. 2019;25:4712-4722.
  176. De Luca A, Esposito Abate R, Rachiglio AM, et al. FGFR fusions in cancer: from diagnostic approaches to therapeutic intervention. Int J Mol Sci. 2020;21:6856.
  177. Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, et al. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discov. 2015;5:1137-1154.
  178. Nguyen L, Martens JWM, Van Hoeck A, et al. Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency. Nat Commun. 2020;11:5584.
  179. Kuzbari Z, Bandlamudi C, Loveday C, et al. Germline-focused analysis of tumour-detected variants in 49,264 cancer patients: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Ann Oncol. 2023;34:215-227.
  180. Aldea M, Cerbone L, Bayle A, et al. Detection of additional occult malignancy through profiling of ctDNA in late-stage cancer patients. Ann Oncol. 2021;32:1642-1645.
  181. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126:9-16.
  182. Marshall CH, Gondek LP, Luo J, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential in patients with solid tumor malignancies. Cancer Res. 2022;82:4107-4113.
  183. Jaiswal S, Ebert BL. Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science. 2019;366:eaan4673.
  184. Aldea M, Tagliamento M, Bayle A, et al. Liquid biopsies for circulating tumor DNA detection may reveal occult hematologic malignancies in patients with solid tumors. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200583.
  185. Arriola E, Bernabé R, Garcià Campelo R, et al. Cost-effectiveness of next-generation sequencing versus single-gene testing for the molecular diagnosis of patients with metastatic non-small-cell lung cancer from the perspective of Spanish reference centers. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200546.
  186. de Alava E, Pareja MJ, Carcedo D, et al. Cost-effectiveness analysis of molecular diagnosis by next-generation sequencing versus sequential single testing in metastatic non-small cell lung cancer patients from a south Spanish hospital perspective. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2022;22:1033-1042.
  187. Tan AC, Lai GGY, Tan GS, et al. Utility of incorporating next-generation sequencing (NGS) in an Asian non-small cell lung cancer (NSCLC)
    population: incremental yield of actionable alterations and costeffectiveness analysis. Lung Cancer. 2020;139:207-215.
  188. Wolff HB, Steeghs EMP, Mfumbilwa ZA, et al. Cost-effectiveness of parallel versus sequential testing of genetic aberrations for stage IV non-small-cell lung cancer in the Netherlands. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200201.
  189. Zou D, Ye W, Hess LM, et al. Diagnostic value and cost-effectiveness of next-generation sequencing-based testing for treatment of patients with advanced/metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer in the United States. J Mol Diagn. 2022;24:901-914.
  190. Lemmon CA, Zhou J, Hobbs B, et al. Modeling costs and life-years gained by population-wide next-generation sequencing or single-gene testing in nonsquamous non-small-cell lung cancer in the United States. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200294.
  191. Zheng Y, Vioix H, Liu FX, et al. Diagnostic and economic value of biomarker testing for targetable mutations in non-small-cell lung cancer: a literature review. Future Oncol. 2022;18:505-518.
  192. Bayle A, Bonastre J, Chaltiel D, et al. ESMO study on the availability and accessibility of biomolecular technologies in oncology in Europe. Ann Oncol. 2023;34:934-945.
  193. Vashistha V, Katsoulakis E, Guo A, et al. Molecular-guided off-label targeted therapy in a large-scale precision oncology program. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200518.
  194. Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EEW, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600E-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1272-1282.
  1. *Correspondence to: Prof. Fabrice André, ESMO Head Office-Scientific and Medical Division, Via Ginevra 4, Lugano CH-6900, Switzerland. Tel: + 41-91-973-1999; Fax: + 41-91-973-1902.
    E-mail: education@esmo.org (F. André).
    Present address: Cancer Biomarker Development, AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA; writing contribution provided during employment in the Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA.
    0923-7534/© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Ltd on behalf of European Society for Medical Oncology. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
  2. dMMR, mismatch repair deficient; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MSI-H, microsatellite instability-high; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors; TMB-H, tumor mutation burden-high; TRK, tropomyosin receptor kinase. Signature; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
  3. ABC, advanced breast cancer; ADCs, antibody-drug conjugates; AI, aromatase inhibitors; ER, oestrogen receptor; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HER, human epidermal growth factor receptor; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase; SERDs, selective oestrogen receptor degrader; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
    *AKT inhibitors have shown efficacy in patients with PIK3CA mutated ER-positive HER2-negative ABC
  4. ADCs, antibody-drug conjugates; dMMR, mismatch repair deficient; HER, human epidermal growth factor receptor; EGFR, epidermal growth factor receptor; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; MSI-H, microsatellite instability-high; NA, not applicable; PD-1, programmed cell death protein 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors. Signature.
    biomarker of resistance.
  5. ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; HRD, homologous recombination deficiency; PARP, poly (ADP-ribose) polymerase.
    Signature.
  6. ADCs, antibody—drug conjugates; dCCA, distal cholangiocarcinoma; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; GBC, gallbladder carcinoma; HER, human epidermal growth factor receptor; iCCA, intrahepatic cholangiocarcinoma; IDH1, isocitrate dehydrogenase 1; pCCA, perihilar cholangiocarcinoma; TKIs, tyrosine kinase inhibitors.
  7. CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4; ESCAT, ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets; PD-1, programmed cell death protein 1; TKIs, tyrosine kinase inhibitors; TMB-H, tumour mutation burden-high.
    Signature.