DOI: https://doi.org/10.1136/ard-2024-226430
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39393843
تاريخ النشر: 2024-10-11
المؤلف: Francesco Del Galdo وآخرون
الموضوع الرئيسي: التصلب الجهازي والأمراض ذات الصلة
نظرة عامة
يحدد قسم ورقة البحث الأهداف والأساليب والنتائج والاستنتاجات لتحديث توصيات التحالف الأوروبي لجمعيات الروماتيزم (EULAR) لعام 2017 لعلاج التصلب الجلدي (SSc). تم إنشاء فريق عمل دولي لدمج الأدلة والعلاجات الجديدة، باستخدام تقنية المجموعة الاسمية لتحديد الأسئلة الرئيسية لمراجعة الأدبيات المنهجية. طور فريق العمل 22 توصية عبر ثمانية مجالات سريرية، بما في ذلك ظاهرة رينود، والقرحات الرقمية، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي، وأزمة الكلى الناتجة عن التصلب الجلدي، وتليف الجلد، ومرض الرئة الخلالي (ILD)، والتظاهرات المعوية، والتهاب المفاصل.
من المهم أن تؤكد التوصيات المحدثة على خيارات العلاج الجديدة لتليف الجلد وILD، مع تأييد استخدام الميكوفينولات موفيتيل، والنينتيدانيب، والريتوكسيماب، والتوسيليزوماب. توفر هذه التوصيات إرشادات حول التدخلات من الخط الأول والثاني، مما يعزز الفائدة العملية لممارسي الروماتيزم. بالإضافة إلى ذلك، يسلط جدول أعمال البحث المستقبلي الضوء على الحاجة إلى تدخلات جديدة تستهدف التظاهرات الوعائية والعضلية الهيكلية والمعوية، بالإضافة إلى استراتيجيات الإدارة المحلية للقرحات الرقمية. بشكل عام، يمثل هذا التحديث إدخال العلاجات المستهدفة الاصطناعية والبيولوجية للتظاهرات الليفية الرئيسية لـ SSc ويعطي الأولوية لجدول بحث شامل للسنوات القادمة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التصلب الجلدي (SSc)، وهو اضطراب نادر في النسيج الضام يتميز بخصائص مناعية ذاتية، وتظاهرات وعائية، وتليف تدريجي يؤثر على كل من الجلد والأعضاء الداخلية. إن توقعات SSc متغيرة للغاية، تتأثر بنوع وشدة مشاركة الأعضاء، مما يجعله المرض الروماتيزمي الذي يحمل أعلى معدلات المراضة والوفيات، على الرغم من التحسينات في نتائج البقاء. إن الإدارة السريرية لـ SSc معقدة بسبب تباينها، حيث تستند التصنيفات الحالية بشكل أساسي إلى مدى مشاركة الجلد وملفات الأجسام المضادة المحددة، والتي تتوافق مع خطر حدوث مضاعفات في الأعضاء الداخلية.
تشمل استراتيجيات إدارة SSc كلاً من الأساليب غير الدوائية والدوائية، حيث تتناول الإرشادات الأخيرة من التحالف الأوروبي لجمعيات الروماتيزم (EULAR) التدخلات غير الدوائية. تم وضع توصيات الإدارة الدوائية في البداية في عام 2009 وتم تحديثها في عام 2017، مما يعكس التقدم في معايير التصنيف وخيارات العلاج بناءً على الأدلة المتاحة حتى عام 2014. في ضوء الأدلة الجديدة الهامة التي نُشرت منذ ذلك الحين، تم تشكيل فريق عمل جديد لتحديث توصيات الإدارة الدوائية لـ EULAR لـ SSc بشكل أكبر.
الطرق
اتبعت الطرق المستخدمة في هذه الدراسة إجراءات التشغيل القياسية لـ EULAR للتوصيات، مع التركيز على الشمولية ومشاركة أصحاب المصلحة غير الممثلين بشكل كافٍ. تم تشكيل فريق عمل مكون من 27 عضوًا من 17 دولة، يتكون من 22 طبيب روماتيزم، و1 متخصص صحي، و2 ممثلين للمرضى، و1 أمين مكتبة، و1 منهجي، مع توازن جنسي من 15 أنثى. دعا فريق العمل خبراء من توصيات 2017 لمراجعة مقترحات المسودة، بينما تم إعطاء الأولوية للأسئلة السريرية من خلال استبيان عبر الإنترنت تم توزيعه على محققي شبكة EUSTAR. سمح الاستبيان، الذي حصل على 101 رد، للمشاركين بالموافقة أو اقتراح تعديلات أو تقديم أسئلة PICO جديدة، مما أسفر عن تحديد 212 سؤالًا جديدًا أو معاد صياغته تم تجميعها في 31 سؤالًا جديدًا لمراجعة الأدبيات المنهجية (SLR).
تم إجراء SLR بواسطة خمسة محققين شباب من شبكة EMEUNET، تحت إشراف عضو من فريق العمل ومدعومين من أمين مكتبة، تغطي الأدبيات من يناير 2015 إلى مارس 2023. قام المراجعون بتلخيص المعرفة الحالية لكل سؤال، مع تعيين مستوى من الأدلة (LoE) بناءً على معايير CEBM واقتراح درجات أولية من التوصيات. اجتمع فريق العمل في اجتماع هجين لتقييم التوصيات الحالية، مع تطبيق قاعدة الموافقة بنسبة 80% للتغييرات. تم مناقشة التوصيات وتعديلها والتصويت عليها، وتم التصديق على المخرجات المسودة لاحقًا من خلال استبيان عبر الإنترنت. تناول اجتماع متابعة أي خلافات، وجمع استبيان نهائي الاتفاق على النصوص المعدلة. طوال العملية، تم إعطاء الأولوية للعناصر للإدراج في المخطوطة وجدول أعمال البحث المستقبلية، مع توفير مخططات للمساعدة في التفسير ضمن سياق التوصيات الكاملة.
النتائج
أسفرت نتائج الدراسة، التي أجريت من فبراير 2022 إلى مايو 2023، عن 22 توصية لإدارة التصلب الجلدي (SSc)، بزيادة من 16 توصية تم وضعها في عام 2017. تناولت التوصيات ثمانية مجالات سريرية تتعلق بأعراض SSc ومشاركة الأعضاء، مع التركيز بشكل خاص على ظاهرة رينود (RP)، والقرحات الرقمية (DU)، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH)، وأزمة الكلى الناتجة عن التصلب الجلدي (SRC)، وتليف الجلد، ومرض الرئة الخلالي (ILD)، والتظاهرات المعوية (GI)، والتظاهرات العضلية الهيكلية.
تُفصّل النتائج، بما في ذلك الدرجة ومستوى اتفاق فريق العمل لكل توصية، في الجدول 1. بالإضافة إلى ذلك، يوفر الشكل 1 ملخصًا رسوميًا يوضح قوة التوصيات (SoR) والفئة العلاجية أو الدوائية المقابلة، مرتبة حسب التظاهر السريري. تشير التحليلات إلى وجود “مجموعات استمرارية علاجية” بين التظاهرات السريرية لـ SSc وتحدد جدول أعمال بحث يستهدف المجالات التي تفتقر إلى الأدلة الكافية.
المناقشة
تؤكد قسم المناقشة في ورقة البحث على الترابط بين الأساليب العلاجية الوعائية لإدارة ظاهرة رينود (RP)، والقرحات الرقمية (DUs)، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) في التصلب الجلدي (SSc). يسلط فريق العمل الضوء على “استمرارية علاجية وعائية”، مقترحًا آليات مرضية مشتركة عبر هذه الحالات. يدعون إلى مزيد من البحث في فعالية العلاجات المثبطة للمناعة والتدخلات غير الدوائية، خاصةً للقرحات الرقمية والتظاهرات المعوية لـ SSc.
بالنسبة لـ RP، يوصي فريق العمل باستخدام مضادات الكالسيوم من نوع دihydropyridine كعلاج من الخط الأول، مدعومًا بتحليلات سابقة أظهرت فعالية مثبطات PDE5. كما يؤيدون استخدام الإيلوبروست الوريدي للحالات الشديدة بعد فشل العلاج الفموي. في سياق DUs، يُوصى بمثبطات PDE5 والإيلوبروست الوريدي، بينما يُقترح استخدام البوسنتان لتقليل DUs الجديدة. بالنسبة لـ PAH، يُوصى بمزيج من مثبطات PDE5 ومضادات مستقبلات الإندوثيلين كعلاج من الخط الأول، استنادًا إلى تحليلات ما بعد الدراسة من تجربة AMBITION. كما ينصح فريق العمل بعدم استخدام مضادات التخثر في SSc-PAH بسبب مخاطر الوفيات المرتبطة. بشكل عام، تعكس التوصيات تجميعًا للأدلة الحالية مع تحديد الفجوات الحرجة للبحث المستقبلي لتحسين نتائج العلاج في SSc.
DOI: https://doi.org/10.1136/ard-2024-226430
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39393843
Publication Date: 2024-10-11
Author(s): Francesco Del Galdo et al.
Primary Topic: Systemic Sclerosis and Related Diseases
Overview
The research paper section outlines the objectives, methods, results, and conclusions of an update to the 2017 European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) recommendations for the treatment of systemic sclerosis (SSc). An international task force was established to incorporate new evidence and therapies, employing a nominal group technique to define key questions for a systematic literature review. The task force developed 22 recommendations across eight clinical domains, including Raynaud’s phenomenon, digital ulcers, pulmonary arterial hypertension, scleroderma renal crisis, skin fibrosis, interstitial lung disease (ILD), gastrointestinal manifestations, and arthritis.
Significantly, the updated recommendations emphasize new treatment options for skin fibrosis and ILD, specifically endorsing the use of mycophenolate mofetil, nintedanib, rituximab, and tocilizumab. These recommendations provide guidance on first-line and second-line interventions, enhancing the practical utility for rheumatology practitioners. Additionally, the future research agenda highlights the need for novel interventions targeting vascular, musculoskeletal, and gastrointestinal manifestations, as well as local management strategies for digital ulcers. Overall, this update marks the introduction of synthetic and biological targeted therapies for key fibrotic manifestations of SSc and prioritizes a comprehensive research agenda for the upcoming years.
Introduction
The introduction of the research paper discusses systemic sclerosis (SSc), a rare connective tissue disorder characterized by autoimmune features, vascular manifestations, and progressive fibrosis affecting both skin and internal organs. The prognosis of SSc is highly variable, influenced by the type and severity of organ involvement, making it the rheumatic disease with the highest morbidity and mortality rates, despite improvements in survival outcomes. The clinical management of SSc is complicated by its heterogeneity, with current classifications primarily based on the extent of skin involvement and specific antibody profiles, which correlate with the risk of internal organ complications.
The management strategies for SSc encompass both non-pharmacological and pharmacological approaches, with recent guidelines from the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) addressing non-pharmacological interventions. Pharmacological management recommendations were initially established in 2009 and updated in 2017, reflecting advancements in classification criteria and treatment options based on evidence available until 2014. In light of significant new evidence published since then, a new task force has been convened to further update the EULAR pharmacological management recommendations for SSc.
Methods
The methods employed in this study adhered to the EULAR standard operating procedures for recommendations, emphasizing inclusivity and engagement of under-represented stakeholders. A task force of 27 members from 17 countries was formed, comprising 22 rheumatologists, 1 health professional, 2 patient representatives, 1 librarian, and 1 methodologist, with a gender balance of 15 females. The task force invited experts from the 2017 recommendations to review draft proposals, while clinical questions were prioritized through an online survey distributed to EUSTAR network investigators. The survey, which garnered 101 responses, allowed participants to approve, suggest edits, or propose new PICO questions, resulting in the identification of 212 new or reworded questions consolidated into 31 new questions for systematic literature review (SLR).
The SLR was conducted by five young investigators from the EMEUNET network, supervised by a task force member and supported by a librarian, covering literature from January 2015 to March 2023. Reviewers summarized the current knowledge for each question, assigning a level of evidence (LoE) based on CEBM criteria and suggesting preliminary grades of recommendation. The task force convened for a hybrid meeting to evaluate existing recommendations, applying an 80% approval rule for changes. Recommendations were discussed, amended, and voted upon, with draft outputs subsequently ratified through an online survey. A follow-up meeting addressed any disagreements, and a final survey collected agreement on revised texts. Throughout the process, items were prioritized for inclusion in the manuscript and future research agendas, with diagrams provided to aid interpretation within the context of the full recommendations.
Results
The results of the study, conducted from February 2022 to May 2023, culminated in 22 recommendations for the management of systemic sclerosis (SSc), an increase from 16 recommendations established in 2017. The recommendations addressed eight clinical domains related to SSc symptoms and organ involvement, specifically focusing on Raynaud’s phenomenon (RP), digital ulcers (DU), pulmonary arterial hypertension (PAH), scleroderma renal crisis (SRC), skin fibrosis, interstitial lung disease (ILD), gastrointestinal (GI), and musculoskeletal manifestations.
The findings, including the grade and task force level of agreement for each recommendation, are detailed in Table 1. Additionally, Figure 1 provides a graphical summary illustrating the strength of recommendations (SoR) and the corresponding intervention or drug class, organized by clinical manifestation. The analysis indicates the presence of ‘therapeutic continuum groups’ among the clinical manifestations of SSc and outlines a research agenda targeting areas with insufficient evidence.
Discussion
The discussion section of the research paper emphasizes the interconnectedness of vascular therapeutic approaches for managing Raynaud’s phenomenon (RP), digital ulcers (DUs), and pulmonary artery hypertension (PAH) in systemic sclerosis (SSc). The task force highlights a “vascular therapeutic continuum,” suggesting shared disease mechanisms across these conditions. They call for further research into the efficacy of immunosuppressive therapies and non-pharmacological interventions, particularly for DUs and gastrointestinal manifestations of SSc.
For RP, the task force recommends dihydropyridine-type calcium antagonists as first-line therapy, supported by previous meta-analyses demonstrating the effectiveness of PDE5 inhibitors. They also endorse intravenous iloprost for severe cases after oral therapy failure. In the context of DUs, PDE5 inhibitors and intravenous iloprost are recommended, while bosentan is suggested for reducing new DUs. For PAH, the combination of PDE5 inhibitors and endothelin receptor antagonists is recommended as first-line treatment, based on post hoc analyses from the AMBITION trial. The task force also advises against the use of anticoagulants in SSc-PAH due to associated mortality risks. Overall, the recommendations reflect a synthesis of existing evidence while identifying critical gaps for future research to enhance treatment outcomes in SSc.