DOI: https://doi.org/10.1038/s41378-025-01003-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40825770
تاريخ النشر: 2025-08-19
المؤلف: Lei Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة نظام توصيل دوائي عبر الجلد (TDD) مبتكر يستخدم مضخة ميكروية بيزوالكتريكية بدون صمامات مع مضختين متوازيتين مدمجتين مع مجموعة من الإبر المجوفة، تم تصنيعها من خلال الطباعة ثلاثية الأبعاد. يعالج هذا النظام قيود المضخات الميكروية التقليدية المعتمدة على الصمامات، خاصة القضايا المتعلقة بتذبذب التدفق والتدفق العكسي، والتي يمكن أن تؤثر على التحكم والدقة. تظهر النتائج التجريبية أن تكوين المضختين، المدفوع بشكل غير متزامن، يحقق تدفقًا أماميًا ثابتًا، مما يعزز بشكل كبير من استقرار الجهاز ودقته. يمكن للمضخة الميكروية توصيل معدل تدفق خارجي يبلغ حوالي 1.61 مل/دقيقة عند ضغط 700 باسكال باستخدام إشارة قيادة جيبية بجهد 40 فولت وتردد 600 هرتز.
في التجارب الحيوانية، قام الجهاز بتوصيل الأنسولين بفعالية إلى الفئران، مما ساعد في تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم، مما يظهر إمكانيته في إدارة الأمراض المزمنة التي تتطلب علاجًا طويل الأمد. تتضمن الدراسة أيضًا تحليلًا شاملاً لخصائص تدفق المضخة الميكروية، مع التأكيد على أهمية تحسين هيكل الفوهة/الموزع ثلاثي الأبعاد لتقليل التدفق العكسي. تشير النتائج إلى أن جهاز TDD هذا يقدم مزايا على التقنيات الحالية، بما في ذلك التكلفة المنخفضة، والدقة العالية، والاستقرار. ستركز الأعمال المستقبلية على تصغير حجم الجهاز ودمج مكونات الطاقة والتحكم الأكثر إحكامًا لتعزيز قابليته للتطبيق في أنظمة توصيل الأدوية القابلة للارتداء المرنة.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحديات التي يواجهها المرضى الذين يعانون من الأمراض المزمنة، وخاصة مرض السكري، الذين يحتاجون إلى إدارة ذاتية منتظمة للعلاجات. غالبًا ما تؤدي طرق الحقن الذاتية التقليدية إلى عدم التزام المرضى بسبب الألم وعدم الراحة. يقترح المؤلفون نظام توصيل دوائي عبر الجلد (TDD) يستخدم المضخات الميكروية، التي تقدم إدارة خالية من الألم وتتجنب الأيض الأولي. يمكن للمضخات الميكروية نقل السوائل الدقيقة بدقة، بما في ذلك الأدوية ذات الوزن الجزيئي العالي واللزوجة العالية، مما يجعلها مناسبة بشكل خاص لتوصيل الأنسولين في إدارة مرض السكري.
تسلط الورقة الضوء على مزايا المضخات الميكروية بدون صمامات، التي تُعرف بمتانتها وموثوقيتها في توصيل الأدوية. ومع ذلك، يمكن أن يؤثر تأثير التدفق العكسي في هذه المضخات على استقرار النظام. يشير المؤلفون إلى أعمال سابقة استكشفت طرقًا للتحكم في هذا التدفق العكسي. يقدمون مضخة ميكروية جديدة بدون صمامات مصممة لتحقيق تدفق أمامي كامل، مدمجة مع إبر مجوفة لتوصيل الدواء بدقة. تستخدم الدراسة نمذجة العناصر المحدودة ثلاثية الأبعاد والتحقق التجريبي لإظهار فعالية النظام المقترح، بما في ذلك توصيل الأنسولين الناجح في كل من الفئران الطبيعية والسكري، مما يثبت إمكانيته كجهاز TDD عالي الدقة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم تصنيع مجموعة من الإبر المجوفة 7 × 7 باستخدام راتنج حيوي متوافق عبر الطباعة ثلاثية الأبعاد، مما حقق رؤوس حادة ومتجانسة بقطر قناة يبلغ 100 ميكرومتر وسماكة جدار 80 ميكرومتر. كانت الإبر المجوفة، ذات الشكل المخروطي بقطر قاعدة يبلغ 370 ميكرومتر وطول 800 ميكرومتر، مصممة لتقليل تأثير “سرير المسامير” من خلال الحفاظ على مسافة تبلغ حوالي 1 مم. أظهرت محاكاة تدفق السوائل توزيعًا موحدًا داخل المجموعة تحت ظروف لامينية، مع ضغط مدخل يبلغ 700 باسكال. كشفت المحاكاة الميكانيكية أن ضغطًا قدره 3.183 ميغاباسكال عند طرف الإبرة أدى إلى أقصى إجهاد فون ميسيس قدره 31.6 ميغاباسكال، مما يضمن السلامة الهيكلية أثناء إدخال الجلد، وهو ما تم التحقق منه تجريبيًا باستخدام Parafilm® كنموذج للجلد.
بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير مضخة ميكروية بدون صمامات PZT مزدوجة، بتصميم مضغوط يبلغ 28 × 21 × 3 مم. تم تحديد أداء المضخة من خلال تغيير جهد وتردد إشارة القيادة، مما يكشف عن معدلات تدفق مثالية عند 600-700 هرتز وأقصى إنتاج يبلغ 1.61 مل/دقيقة عند 40 فولت. تغلبت المضخة الميكروية بفعالية على مقاومة الجلد، كما يتضح من توصيل الدواء بنجاح إلى نموذج هلام الأجار الذي يحاكي خصائص الجلد. تؤكد النتائج جدوى مجموعة الإبر المجوفة ونظام المضخة الميكروية لتطبيقات توصيل الأدوية عبر الجلد، مع توقع الحد الأدنى من الألم والأضرار الجلدية بسبب تصميم الإبر المجوفة.
النتائج
تقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. تكشف التحليلات عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يظهر أن النموذج المقترح يتنبأ بفعالية بالظواهر الملحوظة. على وجه الخصوص، تشير البيانات إلى علاقة قوية، تم قياسها بمعامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى ارتباط قوي.
علاوة على ذلك، تؤكد النتائج على أهمية العوامل المحددة في التأثير على النتائج، مع إثبات الأهمية الإحصائية عند قيمة p أقل من 0.01. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الإطار النظري المقترح في الدراسة. يضع النقاش هذه النتائج في سياقها، مستكشفًا أهميتها وإمكانياتها في هذا المجال، بينما يتناول أيضًا القيود ويقترح سبلًا للبحث المستقبلي.
النقاش
تقدم الدراسة مضخة ميكروية بيزوالكتريكية (PZT) بدون صمامات مدمجة مع مجموعة من الإبر المجوفة، مصممة لتطبيقات توصيل الأدوية عبر الجلد (TDD). يتميز الجهاز بهيكل مزدوج المضخة متوازي مع محركين PZT مستقلين يعملان بشكل غير متزامن، مما يسمح بإدارة فعالة لتدفق السوائل. تستخدم المضخة الميكروية آلية فوهة/موزع لإنشاء مقاومة تدفق تفاضلية، مما يمكّن من أوضاع ضخ وتوريد سوائل فعالة. تشير تحليلات المحاكاة إلى أن المضخة الميكروية تعمل تحت ظروف تدفق لاميني، مع أقصى سرعة سائلة تبلغ 3.8 م/ث وعدد رينولدز يبلغ حوالي 608، مما يؤكد ديناميات السوائل السلسة داخل النظام.
أظهرت التجارب الحية قدرة الجهاز على إدارة الأنسولين للفئران المصابة بالسكري، مما أدى إلى انخفاض كبير في مستويات الجلوكوز في الدم مقارنة بالمجموعة الضابطة غير المعالجة. حقق الجهاز معدل تدفق خارجي يبلغ حوالي 1.61 مل/دقيقة تحت الظروف المثلى، مع الحفاظ على الوظائف حتى تحت ضغط عكسي. تؤكد النتائج على إمكانيات هذه المضخة الميكروية لأنظمة توصيل الأدوية القابلة للارتداء، مع تسليط الضوء على مزاياها في الدقة، والاستقرار، وانخفاض جهد القيادة. ستركز الأعمال المستقبلية على تصغير حجم الجهاز ودمج تقنيات التحكم المتقدمة لتعزيز قابليته للتطبيق في أنظمة TDD المرنة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41378-025-01003-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40825770
Publication Date: 2025-08-19
Author(s): Lei Zhang et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The research presents a novel transdermal drug delivery (TDD) system utilizing a dual-pump parallel valveless piezoelectric micropump integrated with a hollow microneedle array, fabricated through 3D printing. This system addresses the limitations of traditional valve-based micropumps, particularly issues related to flow pulsation and backflow, which can compromise controllability and precision. The experimental results demonstrate that the dual-pump configuration, driven asynchronously, achieves a consistent forward flow, significantly enhancing the device’s stability and precision. The micropump can deliver an output flow rate of approximately 1.61 mL/min at a pressure of 700 Pa using a sine driving signal of 40 V and 600 Hz.
In animal trials, the device effectively delivered insulin to mice, successfully regulating blood glucose levels, thereby showcasing its potential for managing chronic diseases requiring long-term treatment. The study also includes a comprehensive analysis of the flow characteristics of the micropump, emphasizing the importance of optimizing the 3D nozzle/diffuser structure to minimize backflow. The findings indicate that this TDD device offers advantages over existing technologies, including low cost, high precision, and stability. Future work will focus on miniaturizing the device and integrating more compact power and control components to further enhance its applicability in flexible wearable drug delivery systems.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the challenges faced by patients with chronic diseases, particularly diabetes, who require regular self-administration of therapeutics. Traditional self-injection methods often lead to patient nonadherence due to pain and inconvenience. The authors propose a Transdermal Drug Delivery (TDD) system utilizing micropumps, which offer painless administration and avoid first-pass metabolism. Micropumps can accurately transport microfluids, including high molecular weight and high-viscosity drugs, making them particularly suitable for insulin delivery in diabetes management.
The paper highlights the advantages of valveless micropumps, which are noted for their durability and reliability in drug delivery. However, the backflow effect in these pumps can compromise system stability. The authors reference previous work that has explored methods to control this backflow. They introduce a novel parallel valveless PZT micropump designed to achieve full forward flow, integrated with hollow microneedles for precise drug delivery. The study employs 3D finite element modeling and experimental validation to demonstrate the effectiveness of the proposed system, including successful insulin delivery in both normal and diabetic mice, thereby establishing its potential as a high-precision TDD device.
Methods
In this study, a 7 × 7 hollow microneedle array was fabricated using biocompatible resin via 3D printing, achieving sharp, uniform tips with a channel diameter of 100 μm and a wall thickness of 80 μm. The microneedles, conical in shape with a base diameter of 370 μm and a length of 800 μm, were designed to minimize the ‘bed of nails’ effect by maintaining a spacing of approximately 1 mm. Fluid flow simulations indicated uniform distribution within the array under laminar conditions, with an inlet pressure of 700 Pa. Mechanical simulations revealed that a pressure of 3.183 MPa at the needle tip resulted in a maximum Von Mises stress of 31.6 MPa, ensuring structural integrity during skin insertion, which was experimentally validated using Parafilm® as a skin model.
Additionally, a dual-pump parallel valveless PZT micropump was developed, with a compact design of 28 × 21 × 3 mm. The pump’s performance was characterized by varying the driving signal’s voltage and frequency, revealing optimal flow rates at 600-700 Hz and a maximum output of 1.61 mL/min at 40 V. The micropump effectively overcame skin resistance, demonstrated by successful drug delivery into an agarose gel model simulating skin properties. The results confirm the feasibility of the microneedle array and micropump system for transdermal drug delivery applications, with minimal pain and skin damage anticipated due to the microneedle design.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, demonstrating that the proposed model effectively predicts the observed phenomena. Specifically, the data indicate a strong relationship, quantified by a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a robust association.
Furthermore, the results underscore the importance of the identified factors in influencing the outcomes, with statistical significance established at a p-value of less than 0.01. These findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence that supports the theoretical framework proposed in the study. The discussion contextualizes these results, exploring their relevance and potential applications in the field, while also addressing limitations and suggesting avenues for future research.
Discussion
The research presents a valveless piezoelectric (PZT) micropump integrated with a hollow microneedle array, designed for transdermal drug delivery (TDD) applications. The device features a dual-pump parallel structure with two independent PZT actuators that operate asynchronously, allowing for efficient fluid flow management. The micropump utilizes a nozzle/diffuser mechanism to create differential flow resistance, enabling effective pumping and fluid supply modes. Simulation analyses indicate that the micropump operates under laminar flow conditions, with a maximum fluid velocity of 3.8 m/s and a Reynolds number of approximately 608, confirming smooth fluid dynamics within the system.
In vivo experiments demonstrated the device’s capability to administer insulin to diabetic mice, resulting in a significant reduction in blood glucose levels compared to untreated controls. The device achieved an output flow rate of approximately 1.61 mL/min under optimal conditions, maintaining functionality even under back pressure. The findings underscore the potential of this micropump for wearable drug delivery systems, highlighting its advantages in precision, stability, and low driving voltage. Future work will focus on miniaturizing the device and integrating advanced control technologies to enhance its applicability in flexible TDD systems.