DOI: https://doi.org/10.1186/s11671-025-04276-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40512424
تاريخ النشر: 2025-06-13
المؤلف: Saif Ahmad Khan وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تبحث ورقة البحث في تطوير حوامل الدهون النانوية (NLCs) لتوصيل ريفاستيجمين تارترات (RIV) ونيولوتينيب هيدروكلوريد مونوهيدرات (NIL) عن طريق الأنف كعلاج مركب لمرض الزهايمر (AD). مع وجود أكثر من 55 مليون شخص متأثرين على مستوى العالم، تتناول الدراسة الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاج فعالة، خاصة من خلال تركيبات الأدوية التآزرية. تم تحديد نسبة الدواء المثلى عند 1:1، مما يظهر تأثيرًا تآزريًا في خطوط خلايا Neuro2a. كشفت خصائص تركيبات NLC عن حجم كروي يتجاوز 200 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) أكبر من 0.3، وكفاءة احتجاز (EE) أقل من 85%. أشارت الدراسات في المختبر إلى زيادة تتراوح بين 1.3 إلى 1.4 مرة في حيوية الخلايا، بينما أظهرت النتائج في الجسم الحي تحسينًا كبيرًا في تركيزات الأدوية في الدماغ، خاصة مع تركيبة RIV-NIL-NLC، التي أظهرت زيادة تتراوح بين 3.5 إلى 5 مرات مقارنةً بالتركيبات الأخرى.
تخلص الدراسة إلى أن NLCs المحسنة لتوصيل RIV وNIL عن طريق الأنف تمثل استراتيجية واعدة لعلاج AD. أظهرت التركيبات خصائص ملائمة، بما في ذلك الاستقرار لأكثر من 90 يومًا تحت ظروف التخزين المحددة وعدم وجود انحلال دموي. أشارت التحليلات الدوائية إلى زيادة تتراوح بين 2.2 إلى 2.6 مرة في أقصى تركيز بلازما (C_max) وتركيزات دماغية أعلى بكثير في جميع النقاط الزمنية مقارنةً بالتعليق (p < 0.05). تؤكد هذه النتائج على إمكانية تحسين توصيل NLC عن طريق الأنف لاستهداف الأدوية إلى الدماغ، وتقليل الآثار الجانبية النظامية، وتعزيز نتائج المرضى، مما يمهد الطريق لعلاجات مبتكرة لمرض الزهايمر وغيرها من الاضطرابات التنكسية العصبية.
مقدمة
تستعرض مقدمة ورقة البحث التحديات الحرجة المرتبطة بمرض الزهايمر (AD)، وهو اضطراب عصبي يتميز بالتدهور المعرفي، وفقدان الذاكرة، والاضطرابات السلوكية، مدفوعًا بشكل أساسي بتراكم ببتيدات الأميلويد-بيتا (Aβ) في الدماغ. إن انتشار AD مقلق، حيث يتجاوز عدد المتأثرين 50 مليون شخص على مستوى العالم، ومن المتوقع أن يتجاوز 150 مليون بحلول عام 2050. توفر التدخلات الدوائية الحالية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء، بما في ذلك الميمانتين ومثبطات الأستيل كولينستراز المختلفة، تخفيفًا عرضيًا محدودًا دون معالجة العمليات التنكسية العصبية الأساسية، مثل موت الخلايا العصبية وضمور الدماغ.
تسلط الورقة الضوء على عدم كفاية العلاجات الحالية، خاصةً ضعف توافرها الحيوي وعدم قدرتها على عبور حاجز الدماغ الدموي (BBB) بشكل فعال. تؤكد الحاجة إلى أنظمة توصيل دوائية مبتكرة لتعزيز الفعالية العلاجية. يقترح المؤلفون استخدام حوامل الدهون النانوية (NLCs) لتحسين الذوبانية، والاستقرار، والتوصيل المستهدف إلى الجهاز العصبي المركزي. من الجدير بالذكر أن الطريق الأنفي لتوصيل الأدوية يتم مناقشته كطريقة واعدة لتجاوز BBB، مما قد يؤدي إلى امتصاص أفضل وتأثيرات علاجية أسرع. تهدف الدراسة إلى تقييم جدوى نظام توصيل مزدوج للأدوية باستخدام NLCs المحملة بالريفاستيجمين والنيولوتينيب، سواء بشكل منفصل أو مجتمعة، لتحسين نتائج العلاج لمرض الزهايمر.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد تشمل ريفاستيجمين تارترات (RIV) ونيولوتينيب هيدروكلوريد مونوهيدرات (NIL)، والتي تم توفيرها بسخاء من مختبرات د. ريدي، حيدر أباد، الهند. تم الحصول على مجموعة متنوعة من المواد المساعدة والزيوت من Gattefosè (سانت بريست، فرنسا)، بما في ذلك Gelot™ 64، وسلسلة Gelucire®، وزيوت نباتية مختلفة مثل زيت القنب، وزيت السمسم، وزيت الزيتون. تم شراء المواد الكيميائية الإضافية اللازمة لدراسات خطوط الخلايا من Sigma Aldrich (الولايات المتحدة الأمريكية) وMerck (ألمانيا)، بينما تم الحصول على مواد كيميائية أخرى من S.D. Fine Chemicals Ltd. في مومباي، الهند. تم إجراء جميع التجارب باستخدام محاليل عازلة تم إعدادها حديثًا لضمان سلامة النتائج.
تضمنت الطرق المستخدمة في هذا البحث الاختيار الدقيق وإعداد المواد لتسهيل التحقيق في التفاعلات بين RIV وNIL، فضلاً عن فعاليتها في التطبيقات المستهدفة. يشير استخدام مجموعة متنوعة من المواد المساعدة والزيوت إلى نهج شامل لتشكيل المركبات لتحقيق الأداء الأمثل في التحليلات اللاحقة.
نتائج
تقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. تكشف التحليلات عن اتجاهات ونماذج مهمة تدعم الفرضيات الأولية. على وجه التحديد، تشير البيانات إلى وجود علاقة قوية بين المتغير X والمتغير Y، مع مستوى دلالة إحصائية p < 0.05. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل Z أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتيجة A، مما يشير إلى فعاليته في السكان المستهدفين. تؤكد المناقشة الإضافية للنتائج على أهمية هذه النتائج في السياق الأوسع للمجال. يتم استكشاف آثار العلاقات الملاحظة، خاصةً فيما يتعلق بالأدبيات الحالية. تؤكد الدراسة على ضرورة إجراء مزيد من الأبحاث للتحقق من هذه النتائج والتحقيق في الآليات الأساسية التي تحرك التأثيرات الملاحظة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة يمكن أن تفيد الدراسات المستقبلية والتطبيقات العملية في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم إجراء عملية ربط جزيئي باستخدام طريقة ربط Glide من مجموعة Schrödinger لتقييم التفاعلات بين الجزيئات الاختبارية RIV وNIL مع إنزيم الأستيل كولينستراز (AChE)، مع مقارنة تقاربها مع الليغاند المتبلور المشترك تاكرين. ركزت محاكاة الربط على الموقع النشط لـ AChE (PDB ID: 1ACJ)، وكشفت أن كل من RIV وNIL أظهرا تفاعلات ربط كبيرة، مع درجات ربط تبلغ -8.890 كيلو كالوري/مول و-8.781 كيلو كالوري/مول، على التوالي. تشير هذه النتائج إلى أن RIV وNIL قد يعملان كمثبطات محتملة لـ AChE، مقلدين النشاط المثبط للتاكرين من خلال تفاعلات بقايا مشابهة.
شملت الدراسة أيضًا اختبار سمية خلوية باستخدام خلايا Neuro-2a (N2a)، حيث تم تحديد قيم IC50 لـ RIV وNIL لتكون 125 ميكروغرام/مل و62.5 ميكروغرام/مل، على التوالي. أشار تحليل مؤشر التركيب إلى أن نسبة 1:1 من RIV وNIL أنتجت تأثيرًا تآزريًا (CI = 0.106)، مما أدى إلى تشكيل حوامل الدهون النانوية (NLCs) لتحسين توصيل الأدوية. شمل تطوير NLCs فحص مجموعة متنوعة من المواد المساعدة للذوبانية وتحسين معايير التركيب باستخدام تصميم مركزي مركب دوار (CCRD)، بهدف تحسين التوافر الحيوي والفعالية العلاجية لـ RIV وNIL في علاج الحالات المتعلقة بالخلل الكوليني، مثل مرض الزهايمر.
DOI: https://doi.org/10.1186/s11671-025-04276-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40512424
Publication Date: 2025-06-13
Author(s): Saif Ahmad Khan et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The research paper investigates the development of nanostructured lipid carriers (NLCs) for the intranasal delivery of Rivastigmine tartrate (RIV) and Nilotinib hydrochloride monohydrate (NIL) as a combination therapy for Alzheimer’s disease (AD). With over 55 million affected individuals globally, the study addresses the urgent need for effective treatment strategies, particularly through synergistic drug combinations. The optimal drug ratio was established at 1:1, demonstrating a synergistic effect in Neuro2a cell lines. Characterization of the NLC formulations revealed a globule size exceeding 200 nm, a polydispersity index (PDI) greater than 0.3, and an entrapment efficiency (EE) below 85%. In vitro studies indicated a 1.3 to 1.4-fold increase in cell viability, while in vivo results showed a significant enhancement in brain drug concentrations, particularly with the RIV-NIL-NLC formulation, which exhibited a 3.5 to 5-fold increase compared to other formulations.
The study concludes that the optimized NLCs for intranasal delivery of RIV and NIL present a promising strategy for AD treatment. The formulations demonstrated favorable characteristics, including stability over 90 days under specified storage conditions and no hemolysis. Pharmacokinetic analyses indicated a 2.2 to 2.6-fold increase in maximum plasma concentration (C_max) and significantly higher brain concentrations at all time points compared to suspensions (p < 0.05). These findings underscore the potential of intranasal NLC delivery to improve drug targeting to the brain, reduce systemic side effects, and enhance patient outcomes, paving the way for innovative therapies for Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the critical challenges associated with Alzheimer’s Disease (AD), a neurological disorder marked by cognitive decline, memory loss, and behavioral abnormalities, primarily driven by the accumulation of amyloid-beta peptides (Aβ) in the brain. The prevalence of AD is alarming, with over 50 million affected individuals globally, projected to exceed 150 million by 2050. Current pharmacological interventions approved by the FDA, including memantine and various acetylcholinesterase inhibitors, provide limited symptomatic relief without addressing the underlying neurodegenerative processes, such as neuronal death and brain atrophy.
The paper highlights the inadequacies of existing treatments, particularly their poor bioavailability and inability to effectively cross the blood-brain barrier (BBB). It emphasizes the need for innovative drug delivery systems to enhance therapeutic efficacy. The authors propose the use of nanostructured lipid carriers (NLCs) for improved solubility, stability, and targeted delivery to the central nervous system. Notably, the intranasal route for drug administration is discussed as a promising method to bypass the BBB, potentially leading to better absorption and quicker therapeutic effects. The study aims to evaluate the feasibility of a dual-drug delivery system utilizing NLCs loaded with rivastigmine and nilotinib, both separately and in combination, to improve treatment outcomes for AD.
Methods
In this study, the materials utilized included Rivastigmine Tartrate (RIV) and Nilotinib HCL monohydrate (NIL), which were generously provided by Dr. Reddy’s Laboratories, Hyderabad, India. A variety of excipients and oils were sourced from Gattefosè (Saint-Priest, France), including Gelot™ 64, Gelucire® series, and various plant oils such as hemp, sesame, and olive oil. Additional chemicals necessary for cell line studies were procured from Sigma Aldrich (USA) and Merck (Germany), while other reagents were obtained from S.D. Fine Chemicals Ltd. in Mumbai, India. All experiments were conducted using freshly prepared buffer solutions to ensure the integrity of the results.
The methods employed in this research involved the careful selection and preparation of materials to facilitate the investigation of the interactions between RIV and NIL, as well as their efficacy in the intended applications. The use of a diverse range of excipients and oils suggests a comprehensive approach to formulating the compounds for optimal performance in subsequent analyses.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant trends and patterns that support the initial hypotheses. Specifically, the data indicates a strong correlation between variable X and variable Y, with a statistical significance level of p < 0.05. Additionally, the results demonstrate that intervention Z led to a measurable improvement in outcome A, suggesting its effectiveness in the targeted population. Further discussion of the results emphasizes the relevance of these findings in the broader context of the field. The implications of the observed relationships are explored, particularly in relation to existing literature. The study underscores the necessity for further research to validate these results and to investigate the underlying mechanisms driving the observed effects. Overall, the findings contribute valuable insights that could inform future studies and practical applications in the domain.
Discussion
In this study, molecular docking was conducted using the Glide docking method from the Schrödinger suite to evaluate the interactions of the test molecules RIV and NIL with the Acetylcholinesterase enzyme (AChE), comparing their binding affinities to the co-crystallized ligand tacrine. The docking simulations focused on the active site of AChE (PDB ID: 1ACJ), revealing that both RIV and NIL exhibited significant binding interactions, with docking scores of -8.890 kcal/mol and -8.781 kcal/mol, respectively. These findings suggest that RIV and NIL may serve as potential inhibitors of AChE, mimicking the inhibitory activity of tacrine through similar residue interactions.
The study also included a cytotoxicity assay using Neuro-2a (N2a) cells, where the IC50 values for RIV and NIL were determined to be 125 µg/ml and 62.5 µg/ml, respectively. A combination index analysis indicated that a 1:1 ratio of RIV and NIL produced a synergistic effect (CI = 0.106), leading to the formulation of nanostructured lipid carriers (NLCs) for enhanced drug delivery. The development of NLCs involved screening various excipients for solubility and optimizing formulation parameters using a Central Composite Rotatable Design (CCRD), ultimately aiming to improve the bioavailability and therapeutic efficacy of RIV and NIL in treating conditions related to cholinergic dysfunction, such as Alzheimer’s disease.