DOI: https://doi.org/10.2147/aabc.s441628
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282640
تاريخ النشر: 2024-01-01
المؤلف: Diah Lia Aulifa وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تشكيل وتفاعلات ريتونافير (RTV) وبولوكزيمر (PLX) في التشتت الصلب غير المتبلور (ASD) باستخدام محاكاة الديناميات الجزيئية (MD). تسلط الدراسة الضوء على أهمية التفاعلات بين الجزيئات في تعزيز الذوبانية والاستقرار للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة في الماء. تكشف النتائج الرئيسية أن الروابط بين RTV و PLX تم إنشاؤها أثناء تبخر المذيب، بينما ظهرت تفاعلات الروابط الهيدروجينية خلال عملية التبريد بعد الذوبان. أشارت قيم الانحراف الجذري التربيعي (RMSD) والتقلب الجذري التربيعي (RMSF) إلى أن قمع حركة RTV الانتقالية كان أكثر وضوحًا في طريقة الذوبان مقارنة بتبخر المذيب، مما يشير إلى تفاعلات جزيئية أقوى في الطريقة الأولى.
أكدت محاكاة الديناميات الجزيئية تشكيل RTV/PLX ASD من خلال ربط درجات حرارة الانتقال الزجاجي المحاكاة (Tg) بالقيم التجريبية. تختتم الدراسة بأن محاكاة الديناميات الجزيئية هي أداة قيمة لتوضيح آليات تشكيل ASD ولت筛ين البوليمرات المناسبة لتعزيز التوافر البيولوجي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة. تؤكد النتائج على دور تفاعلات RTV-PLX في استقرار الأفلام غير المتبلورة، مما يوفر رؤى يمكن أن تفيد تصميم تركيبات دوائية فعالة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الكبير للذوبانية الضعيفة في الماء في 70-90% من مرشحي الأدوية الجدد، مما يؤدي إلى توافر بيولوجي غير كافٍ عند تناولها عن طريق الفم. لمعالجة هذه المشكلة، تم تحديد تحويل الأدوية إلى حالة غير متبلورة كاستراتيجية قابلة للتطبيق، حيث تمتلك الأدوية غير المتبلورة طاقة حرة أعلى من أشكالها البلورية، مما يمكن من تشكيل محاليل فائقة التشبع تعزز التوافر البيولوجي الفموي. ومع ذلك، فإن عدم الاستقرار الديناميكي الحراري للصيغ غير المتبلورة غالبًا ما يؤدي إلى التبلور أثناء التخزين والانحلال. لقد برز التشتت الصلب غير المتبلور (ASD) كطريقة رئيسية لاستقرار الأدوية غير المتبلورة من خلال دمجها في مصفوفة بوليمر، حيث تلعب التفاعلات بين الأدوية والبوليمرات دورًا حاسمًا في الحفاظ على الاستقرار وتقليل حركة الجزيئات.
تؤكد هذه الفقرة على أهمية فهم هذه التفاعلات الجزيئية للتنبؤ بامتزاج الأدوية مع البوليمرات، وهو أمر ضروري لاستقرار الأدوية غير المتبلورة بنجاح. تُقدم محاكاة الديناميات الجزيئية (MD) كأدوات قيمة للتحقيق في تفاعلات الأدوية مع البوليمرات وامتزاجها في أنظمة ASD، مما يوفر رؤى على المستوى الذري يصعب الحصول عليها تجريبيًا. تهدف هذه الدراسة بشكل خاص إلى استكشاف التفاعلات بين ريتونافير (RTV)، وهو دواء ذو ذوبانية ضعيفة في الماء، وبولوكزيمر (PLX) في تركيبات ASD باستخدام محاكاة MD التي تحاكي طرق تبخر المذيب والتبريد بعد الذوبان. من خلال مقارنة تفاعلات RTV-البوليمر من خلال هذه المحاكاة، تسعى الدراسة إلى تعزيز فهم كيفية تحسين البوليمرات للخصائص الصيدلانية للأدوية غير المتبلورة.
طرق
تستعرض فقرة “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية خطوة بخطوة، مع تسليط الضوء على التقنيات المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الاختبارات الإحصائية أو النماذج الحاسوبية المطبقة لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد تتضمن الفقرة معلومات عن الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، المدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، تؤسس هذه الفقرة الإطار لفهم النتائج والاستنتاجات المستخلصة في الدراسة، مما يبرز دقة وموثوقية البحث المنجز.
نتائج
تم تحليل نتائج محاكاة الديناميات الجزيئية باستخدام مقاييس متنوعة، بما في ذلك الانحراف الجذري التربيعي (RMSD)، التقلب الجذري التربيعي (RMSF)، دالة التوزيع الشعاعي (RDF)، نصف قطر الدوران (Rg)، مساحة السطح القابلة للوصول للمذيب (SASA)، وتكوين الروابط الهيدروجينية. قدمت الحسابات، التي تم تنفيذها باستخدام Gromacs 2016.3، رؤى حول الاستقرار الهيكلي والديناميات للمعقدات. تم حساب RMSD بعد التوافق باستخدام طريقة المربعات الصغرى، بينما تم اشتقاق RMSF من المواقع المتوسطة زمنياً للذرات. تم استخدام RDF لتقييم التوزيع المكاني لأزواج الذرات، وتم حساب Rg لتقييم كثافة الهيكل الجزيئي. أشارت قياسات SASA إلى مدى تعرض كل ذرة للمذيب، مما يكشف أن الروابط التساهمية في البوليمرات تمنع الوصول الكامل للمذيب. تم قياس الروابط الهيدروجينية بناءً على معايير المسافة والزوايا المحددة بين ذرات المانح والمستقبل.
بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد الخصائص الحرارية لـ RTV، مما يكشف عن قمة ذوبان عند 122 درجة مئوية للشكل البلوري وأحداث انتقال زجاجي عند 47 درجة مئوية و 47.40 درجة مئوية للأشكال غير المتبلورة الناتجة عبر طرق تبخر المذيب والذوبان. أشارت غياب قمة الذوبان عند التسخين إلى النجاح في تشكيل حالة غير متبلورة، بما يتماشى مع تصنيف تايلور لـ RTV كمادة من الفئة الثالثة ذات شكل غير متبلور مستقر. وهذا يشير إلى أن طرق التحضير المستخدمة تعطي RTV في حالة غير متبلورة، مما قد يكون له آثار على تطبيقه في مجالات مختلفة.
مناقشة
في هذه الفقرة، يتم مناقشة التحضير ومحاكاة الديناميات الجزيئية (MD) لمركبات RTV (ريتوناڤير) و PLX (بولوكزيمر)، مع التركيز على طريقتين: التبريد بعد الذوبان وتبخر المذيب. تم تحسين هياكل اللجند باستخدام نظرية الوظيفة الكثافة (DFT) وتم دمجها في محاكاة MD لتحليل تفاعلاتها. تضمنت طريقة التبريد بعد الذوبان تشكيل نظام مع RTV و PLX دون المذيبات، بينما شملت طريقة تبخر المذيب الإيثانول، الذي أثر على استقرار وتفاعلات المعقدات. كشفت محاكاة الديناميات الجزيئية أن PLX يثبت RTV بشكل فعال من خلال تعزيز ذوبانيته وحمايته من التحلل أثناء عملية التبريد، حيث أظهر PLX قدرات ربط متفوقة مقارنةً بالبوليمرات الأخرى.
أشارت تحليل الحركات الجزيئية، والتغيرات الشكلية، وتفاعلات الروابط الهيدروجينية إلى أن طريقة التبريد بعد الذوبان أدت إلى تشكيل معقدات أكثر استقرارًا، كما يتضح من انخفاض قيم الانحراف الجذري التربيعي (RMSD) ونسب إشغال الروابط الهيدروجينية الأعلى (77.94% لطريقة التبريد بعد الذوبان). بالمقابل، أدت طريقة تبخر المذيب إلى تشكيل معقدات أقل استقرارًا بسبب تبخر المذيب السريع، مما أدى إلى تعطيل الروابط الهيدروجينية وتكوين تجمعات أكبر أثرت على التوزيع المكاني للجزيئات. تختتم الدراسة بأن طريقة التبريد بعد الذوبان أكثر فعالية في تشكيل معقدات RTV-PLX المستقرة، حيث تحافظ على تفاعلات جزيئية أفضل وسلامة هيكلية مقارنةً بطريقة تبخر المذيب.
DOI: https://doi.org/10.2147/aabc.s441628
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282640
Publication Date: 2024-01-01
Author(s): Diah Lia Aulifa et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research investigates the formation and interactions of ritonavir (RTV) and poloxamer (PLX) in amorphous solid dispersions (ASD) using molecular dynamics (MD) simulations. The study highlights the significance of intermolecular interactions in enhancing the solubility and stability of poorly water-soluble drugs. Key findings reveal that pi-alkyl bonds between RTV and PLX were established during solvent evaporation, while hydrogen bond interactions emerged during the melt-cooling process. The Root Mean Square Deviation (RMSD) and Root Mean Square Fluctuation (RMSF) values indicated that the suppression of RTV’s translational motion was more pronounced in the melt method compared to solvent evaporation, suggesting stronger intermolecular interactions in the former.
The MD simulations validated the formation of RTV/PLX ASD by correlating simulated glass transition temperatures (Tg) with experimental values. The study concludes that MD simulations are a valuable tool for elucidating the mechanisms of ASD formation and for screening suitable polymers for enhancing the bioavailability of poorly soluble drugs. The findings underscore the role of RTV-PLX interactions in stabilizing amorphous films, providing insights that could inform the design of effective drug formulations.
Introduction
The introduction highlights the significant challenge of poor water solubility in 70-90% of new drug candidates, which leads to inadequate bioavailability when administered orally. To address this issue, drug amorphization has been identified as a viable strategy, as amorphous drugs possess higher free energy than their crystalline forms, enabling the formation of supersaturated solutions that enhance oral bioavailability. However, the thermodynamic instability of amorphous formulations often results in crystallization during storage and dissolution. Amorphous solid dispersion (ASD) has emerged as a key method to stabilize amorphous drugs by incorporating them into a polymer matrix, with intermolecular interactions between drugs and polymers playing a crucial role in maintaining stability and reducing molecular mobility.
The section emphasizes the importance of understanding these molecular interactions to predict drug-polymer miscibility, which is essential for the successful stabilization of amorphous drugs. Molecular dynamics (MD) simulations are presented as valuable tools for investigating drug-polymer interactions and miscibility in ASD systems, providing atomic-level insights that are difficult to obtain experimentally. This study specifically aims to explore the interactions between ritonavir (RTV), a poorly water-soluble drug, and poloxamer (PLX) in ASD formulations using MD simulations that replicate solvent evaporation and melt-quenching methods. By comparing the RTV-polymer interactions through these simulations, the research seeks to enhance the understanding of how polymers can improve the pharmaceutical properties of amorphous drugs.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described step-by-step, highlighting the techniques for data collection and analysis, such as statistical tests or computational models applied to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. By providing a comprehensive overview of the methods, this section establishes the framework for understanding the results and conclusions drawn in the study, emphasizing the rigor and reliability of the research conducted.
Results
The results of the molecular dynamics simulations were analyzed using various metrics, including root-mean-square deviation (RMSD), root-mean-square fluctuation (RMSF), radial distribution function (RDF), radius of gyration (Rg), solvent-accessible surface area (SASA), and hydrogen bond formation. The calculations, performed with Gromacs 2016.3, provided insights into the structural stability and dynamics of the complexes. RMSD was calculated post-fitting using the least-squares method, while RMSF was derived from the time-averaged positions of atoms. The RDF was used to assess the spatial distribution of atom pairs, and Rg was computed to evaluate the compactness of the molecular structure. SASA measurements indicated the extent of solvent exposure for each atom, revealing that covalent bonding in polymers prevents complete solvent accessibility. Hydrogen bonds were quantified based on specific distance and angle criteria between donor and acceptor atoms.
Additionally, the thermal properties of RTV were characterized, revealing a melting peak at 122°C for the crystalline form and glass transition events at 47°C and 47.40°C for the amorphous forms produced via solvent evaporation and melt methods. The absence of a melting peak upon heating indicated the successful formation of an amorphous state, consistent with Taylor’s classification of RTV as a class III material with a stable amorphous form. This suggests that the preparation methods employed effectively yield RTV in an amorphous state, which may have implications for its application in various fields.
Discussion
In this section, the preparation and molecular dynamics (MD) simulations of RTV (Ritonavir) and PLX (Poloxamer) complexes are discussed, focusing on two methods: melt-cooling and solvent-evaporation. The ligand structures were optimized using Density Functional Theory (DFT) and incorporated into MD simulations to analyze their interactions. The melt-cooling method involved forming a system with RTV and PLX without solvents, while the solvent-evaporation method included ethanol, which influenced the stability and interactions of the complexes. The MD simulations revealed that PLX effectively stabilizes RTV by enhancing its solubility and protecting it from degradation during the cooling process, with PLX demonstrating superior binding capabilities compared to other polymers.
The analysis of molecular motions, conformational changes, and hydrogen bonding interactions indicated that the melt-cooling method resulted in more stable complexes, as evidenced by lower Root Mean Square Deviation (RMSD) values and higher hydrogen bond occupancy percentages (77.94% for Melt-Cooling-A). In contrast, the solvent-evaporation method led to less stable complexes due to rapid solvent evaporation, which disrupted hydrogen bonding and resulted in larger aggregates that affected the spatial distribution of molecules. The study concludes that the melt-cooling method is more effective for forming stable RTV-PLX complexes, as it maintains better molecular interactions and structural integrity compared to the solvent-evaporation approach.