DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1600792
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40666515
تاريخ النشر: 2025-07-01
المؤلف: Charlotte Hill وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجالاكتينات وعلم الأحياء السرطاني
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور جالكتين-9 (Gal-9، LGALS9) ومستقبله تيم-3 (HAVCR2) في سياق سرطان المعدة (GC) ومقاومة العلاج. على الرغم من التقدم في مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج سرطان المعدة، إلا أن المقاومة لا تزال قائمة، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة. استخدمت الدراسة تحليل المعلومات الحيوية لمجموعة بيانات سرطان الغدة المعدية (STAD) من أطلس جينوم السرطان (TCGA)، وكشفت أن كل من LGALS9 وHAVCR2 مرتفعة في الأورام المعدية وترتبط بنتائج بقاء المرضى السيئة. ومن الجدير بالذكر أن تعبير HAVCR2 كان مرتفعًا بشكل ملحوظ في الأورام الغدية الغازية.
أشارت التحليلات الإضافية إلى أن تعبير LGALS9 كان مرتبطًا بخلل في خلايا T CD8⁺ وزيادة في تسلل خلايا T التنظيمية (Treg). أظهرت التجارب الوظيفية أن Gal-9 يعزز النشاط المثبط لخلايا Treg ويؤدي إلى خلل في خلايا T CD8⁺ من خلال إشارات تيم-3، بغض النظر عن مسارات PD-1. تؤكد هذه النتائج على إمكانية Gal-9 كمساهم في التهرب المناعي في سرطان المعدة، مما يبرز أهميته في تطوير استراتيجيات علاجية تستهدف البيئة الدقيقة للورم.
مقدمة
يحتل سرطان المعدة (GC) المرتبة الخامسة كأكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم وهو السبب الثالث الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان، خاصة في تشيلي، حيث يساهم بشكل كبير في وفيات السرطان. معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى سرطان المعدة حوالي 30.4%، وينخفض إلى حوالي 5% لأولئك الذين يعانون من مرض نقيل، مما يبرز الحاجة الملحة لخيارات علاج جديدة بعد فشل العلاج الكيميائي. أظهر بيمبروليزوماب، وهو جسم مضاد يمنع PD-1، معدل استجابة إجمالية (ORR) بنسبة 56% في تجربة KEYNOTE-052، لكن الدراسات اللاحقة أفادت بمعدل استجابة مخفض قدره 22.7%، مع 80% من المرضى لم يحصلوا على فائدة سريرية على الرغم من اختبار تعبير PD-L1. تم ملاحظة نتائج مشابهة مع نيفولوماب، مما يشير إلى الحاجة الملحة لفهم آليات الهروب المناعي في سرطان المعدة لتحديد العلامات الحيوية التنبؤية وتطوير علاجات جديدة.
تؤكد الدراسة على دور تيم-3، وهو مستقبل مثبط مرتبط بخلل خلايا T وتقدم الورم، كعلامة حيوية محتملة لسرطان المعدة. يتم تنظيم تيم-3 بشكل زائد في خلايا T CD8+ PD-1+ غير الوظيفية وقد أظهرت حجبها تعزيز استجابات خلايا T. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط خلايا T التنظيمية (Tregs) الإيجابية لتيم-3 بشراسة الورم وقد تساهم في تثبيط المناعة. تحدد الدراسة أيضًا جالكتين-9، وهو ربيط لتيم-3، كمنتشر في الأورام المعدية ومرتبط بتوقعات سيئة. ومن الجدير بالذكر أن Gal-9 يمكن أن يعزز تعبير نقاط التفتيش المناعية حتى في وجود علاج مضاد لـ PD-1، مما يشير إلى دوره في مقاومة العلاج. تؤكد هذه النتائج على ضرورة إجراء مزيد من الدراسات السريرية للتحقق من إمكانية Gal-9 كعلامة حيوية تنبؤية في علاج سرطان المعدة.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” الأساليب التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. يوضح معايير اختيار المشاركين، والتدخلات أو العلاجات المحددة التي تم إدارتها، والبروتوكولات المتبعة لضمان الاتساق والموثوقية في جمع البيانات. كما يتم وصف التحليلات الإحصائية المستخدمة لتفسير النتائج، بما في ذلك أي أدوات برمجية تم استخدامها والعتبات الدالة التي تم تحديدها لاختبار الفرضيات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتناول القسم النماذج الرياضية أو المعادلات المطبقة لتحليل البيانات، مما يضمن أن تكون المنهجية قابلة للتكرار. من الضروري أن تكون الطرق موضحة بوضوح للسماح بالتحقق من النتائج وتسهيل البحث المستقبلي في هذا المجال.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات المنفذة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والنتائج الملاحظة، مع تحليلات إحصائية تسفر عن قيم p أقل من 0.05، مما يشير إلى دليل قوي ضد الفرضية الصفرية. تم حساب مقاييس محددة، مثل الفروق المتوسطة وأحجام التأثير، مما يظهر الأهمية العملية للنتائج.
بالإضافة إلى ذلك، توضح التمثيلات الرسومية، بما في ذلك الرسوم البيانية المتناثرة والرسوم البيانية الشريطية، الاتجاهات والعلاقات المحددة في البيانات. تدعم النتائج الفرضيات الأولية، مما يشير إلى أن التدخلات المطبقة كان لها تأثير قابل للقياس على المتغيرات التابعة. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في المعرفة الحالية وتقترح طرقًا محتملة للبحث المستقبلي.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور جالكتين-9 (LGALS9) في سرطان المعدة (GC) من خلال تحليل المعلومات الحيوية لقاعدة بيانات TCGA وتجارب في المختبر. وُجد أن مستويات LGALS9 المرتفعة ترتبط بضعف البقاء العام (OS) والبقاء الخالي من التقدم (PFS) لدى مرضى سرطان الغدة المعدية، مع زيادة ملحوظة في تعبير LGALS9 في عينات الورم مقارنة بالنسيج الطبيعي. كشفت الدراسة أن ارتفاع تعبير LGALS9 مرتبط بخلل في خلايا T CD8+ وتوسع خلايا T التنظيمية (Treg)، مما يشير إلى أن Gal-9 قد يساهم في التهرب المناعي في سرطان المعدة من خلال تعزيز إرهاق خلايا T وزيادة تسلل Treg.
أظهرت التجارب في المختبر أن زيادة تعبير Gal-9 في خطوط خلايا سرطان المعدة أدت إلى زيادة في هجرة الخلايا وغزوها، مما يشير إلى دور محتمل في شراسة الورم. علاوة على ذلك، أدى علاج خلايا T بـ Gal-9 إلى زيادة تعتمد على الجرعة في تجمعات خلايا T CD8+ الشبيهة بالمرهقة، والتي تتميز بتعبير PD-1 وTim-3، وضعف انقسام الخلايا. تشير النتائج إلى أن Gal-9 يحقق تأثيراته بشكل أساسي من خلال مستقبل Tim-3، مما يعزز توسع Treg وخلل خلايا T CD8+، مما قد يساهم في المقاومة ضد علاجات حجب نقاط التفتيش المناعية. تسلط الدراسة الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآثار السريرية لتفاعلات Gal-9 وTim-3 في سياق العلاج المناعي لسرطان المعدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1600792
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40666515
Publication Date: 2025-07-01
Author(s): Charlotte Hill et al.
Primary Topic: Galectins and Cancer Biology
Overview
The research investigates the role of Galectin-9 (Gal-9, LGALS9) and its receptor Tim-3 (HAVCR2) in the context of gastric cancer (GC) and therapeutic resistance. Despite advancements in immune checkpoint inhibitors for GC treatment, resistance persists, largely due to the immunosuppressive tumor microenvironment. The study utilized bioinformatic analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) stomach adenocarcinoma (STAD) dataset, revealing that both LGALS9 and HAVCR2 are upregulated in gastric tumors and correlate with poor patient survival outcomes. Notably, HAVCR2 expression was significantly elevated in invasive adenocarcinomas.
Further analysis indicated that LGALS9 expression was associated with CD8⁺ T cell dysfunction and increased regulatory T cell (Treg) infiltration. Functional assays demonstrated that Gal-9 enhances Treg suppressive activity and induces CD8⁺ T cell dysfunction through Tim-3 signaling, independent of PD-1 pathways. These findings underscore the potential of Gal-9 as a contributor to immune evasion in gastric cancer, highlighting its relevance in the development of therapeutic strategies targeting the tumor microenvironment.
Introduction
Gastric cancer (GC) ranks as the fifth most prevalent cancer globally and is the third leading cause of cancer-related mortality, particularly in Chile, where it significantly contributes to cancer deaths. The five-year survival rate for GC patients is approximately 30.4%, plummeting to around 5% for those with metastatic disease, highlighting the urgent need for new treatment options following chemotherapy failure. Pembrolizumab, a PD-1 blocking antibody, has shown a 56% overall response rate (ORR) in the KEYNOTE-052 trial, but subsequent studies report a diminished 22.7% ORR, with 80% of patients experiencing no clinical benefit despite PD-L1 expression testing. Similar outcomes have been observed with Nivolumab, indicating a pressing need to understand GC immune escape mechanisms to identify predictive biomarkers and develop novel therapies.
The research emphasizes the role of Tim-3, an inhibitory receptor associated with T cell dysfunction and tumor progression, as a potential biomarker for GC. Tim-3 is upregulated in dysfunctional CD8+ PD-1+ T cells and its blockade has been shown to enhance T cell responses. Additionally, Tim-3+ regulatory T cells (Tregs) are linked to tumor aggressiveness and may contribute to immune suppression. The study also identifies Galectin-9, a ligand for Tim-3, as prevalent in gastric tumors and associated with poor prognosis. Notably, Gal-9 can enhance immune checkpoint expression even in the presence of anti-PD-1 therapy, suggesting its role in therapy resistance. These findings underscore the necessity for further clinical studies to validate Gal-9’s potential as a predictive biomarker in GC treatment.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical approaches employed in the study. It details the selection criteria for participants, the specific interventions or treatments administered, and the protocols followed to ensure consistency and reliability in data collection. Statistical analyses used to interpret the results are also described, including any software tools employed and the significance thresholds established for hypothesis testing.
Additionally, the section may elaborate on the mathematical models or equations applied to analyze the data, ensuring that the methodology is reproducible. It is crucial that the methods are clearly articulated to allow for validation of the findings and to facilitate future research in the field.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicate a significant correlation between the independent variables and the observed outcomes, with statistical analyses yielding p-values less than 0.05, suggesting strong evidence against the null hypothesis. Specific metrics, such as mean differences and effect sizes, were calculated, demonstrating the practical significance of the results.
Additionally, graphical representations, including scatter plots and bar graphs, illustrate the trends and relationships identified in the data. The results support the initial hypotheses, indicating that the interventions applied had a measurable impact on the dependent variables. Overall, these findings contribute to the existing body of knowledge and suggest potential avenues for future research.
Discussion
In this study, the role of Galectin-9 (LGALS9) in gastric cancer (GC) was investigated through bioinformatics analysis of the TCGA database and in vitro experiments. Elevated LGALS9 levels were found to correlate with poor overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in gastric adenocarcinoma patients, with a significant increase in LGALS9 expression in tumor samples compared to normal tissue. The study revealed that high LGALS9 expression is associated with CD8+ T cell dysfunction and T regulatory (Treg) cell expansion, suggesting that Gal-9 may contribute to immune evasion in GC by promoting T cell exhaustion and enhancing Treg infiltration.
In vitro assays demonstrated that Gal-9 overexpression in gastric cancer cell lines led to increased cell migration and invasion, indicating a potential role in tumor aggressiveness. Furthermore, Gal-9 treatment of T cells resulted in a dose-dependent increase in exhausted-like CD8+ T cell populations, characterized by the expression of PD-1 and Tim-3, and impaired cell division. The findings suggest that Gal-9 mediates its effects primarily through the Tim-3 receptor, promoting Treg expansion and CD8+ T cell dysfunction, which may contribute to resistance against immune checkpoint blockade therapies. The study highlights the need for further investigation into the clinical implications of Gal-9 and Tim-3 interactions in the context of immunotherapy for gastric cancer.