DOI: https://doi.org/10.1007/s42452-024-06322-1
تاريخ النشر: 2025-01-07
المؤلف: Ananda Kumar Chettupalli وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في صياغة جزيئات الدهون الصلبة المحملة بالريتونافير (RN-SLNs) لتعزيز قابلية الذوبان والتوافر البيولوجي للريتونافير، وهو مثبط للبروتياز مضاد للفيروسات القهقرية. باستخدام تصميم مركب مركزي ذو عاملين وثلاثة مستويات (CCD)، قامت الدراسة بتحسين الصياغة من خلال تغيير الفوسفوليبيدات والمواد الخافضة للتوتر السطحي، وتقييم تأثيرها على المعلمات الرئيسية مثل نسبة كفاءة الاحتجاز (%EE)، حجم الجسيمات، وإطلاق الدواء التراكمي. أظهرت النتائج أن ليسيثين الصويا قدم أعلى قابلية ذوبان للريتونافير، بينما أظهر مزيج المواد الخافضة للتوتر السطحي من Tween 80 وPoloxamer 188 كفاءة احتجاز مثلى. عرضت RN-SLN المحسنة حجم جسيمات يبلغ 265.06 ± 5.12 نانومتر، و%EE يبلغ 86.2 ± 3.16، وإطلاق دواء تراكمي قدره 94.8 ± 0.16%، متبعًا نمط إطلاق ثنائي الطور يتماشى مع نموذج هيغوشي.
كشفت الدراسات الدوائية الحركية في الجسم الحي عن زيادة بمقدار 4.3 مرة في التوافر البيولوجي مقارنة بالصيغ التجارية، مما يبرز إمكانيات RN-SLNs المحسنة كنظام توصيل متفوق. تشير النتائج إلى أن صياغة RN-SLN، التي تتميز بحجم جسيمات متوسط يبلغ 80.40 نانومتر، ومؤشر توزيع جزيئي (PDI) يبلغ 0.211، وإمكانات زيتا تبلغ -13 مللي فولت، تعزز بشكل كبير التوافر البيولوجي الفموي للريتونافير، مما يقدم بديلاً واعدًا لأشكال الجرعات الفموية التقليدية.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحدي المستمر لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) وارتباطه بمتلازمة نقص المناعة المكتسب (AIDS) على مدى العقود الثلاثة الماضية. بينما كانت الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية (ARV) محورية في علاج HIV/AIDS، غالبًا ما تعيق فعاليتها قابلية الذوبان والنفاذية الضعيفة، مما يؤدي إلى توافر بيولوجي غير مثالي. تعتبر عدم قدرة العديد من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية على الحفاظ على تركيزات علاجية مشكلة كبيرة، مما يسهم في مقاومة الأدوية وفشل العلاج. الهدف الرئيسي من علاج HIV هو تقليل الحمل الفيروسي واستعادة وظيفة المناعة، لا سيما من خلال استهداف خزانات الفيروس في الأنسجة اللمفاوية.
يعتبر الريتونافير (RN)، وهو مثبط بروتياز مستخدم بشكل شائع، مثالاً على هذه التحديات، حيث يظهر توافرًا بيولوجيًا فمويًا منخفضًا ومتغيرًا (40-50%) بسبب قابلية ذوبانه الضعيفة وارتباطه الواسع ببروتينات البلازما، مما يزيد من النقل الخارجي عبر بروتين P-glycoprotein (P-gp). تعتبر الصيغ التقليدية، مثل الأقراص والكبسولات، غير كافية لاستهداف HIV بشكل فعال في العقد اللمفاوية. لتعزيز التوافر البيولوجي والفعالية العلاجية للريتونافير، تم استكشاف صيغ مبتكرة متنوعة، بما في ذلك البروبيوزومات، والليبوزومات الخفية القابلة للحقن، والتشتتات الصلبة، والجزيئات النانوية. تهدف هذه الصيغ النانوية القائمة على الدهون إلى تحسين استقرار الدواء في الجهاز الهضمي، وتسهيل التوصيل المستهدف، وتجاوز الأيض الأولي، مما يعزز في النهاية امتصاص الدواء وتوافره البيولوجي. تركز الدراسة الحالية على صياغة وتقييم جزيئات الدهون الصلبة (SLNs) من الريتونافير، مستفيدة من هذه الآليات لتحسين إمكاناته العلاجية.
الطرق
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون مواد ومركبات متنوعة ضرورية لإجراءاتهم التجريبية. تم توفير المادة الأساسية، الريتونافير، بسخاء من شركة Hetero Pharmaceuticals Pvt. Ltd. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على المواد الخافضة للتوتر السطحي مثل Tween-80 وPoloxomer 407 وPoloxomer 188 من شركة Hi-media Laboratories Pvt. Ltd.، مومباي. لتلبية متطلبات المذيبات، تم الحصول على الميثانول والكلوروفورم من Merck، مومباي، بالإضافة إلى مذيبات ومواد كيميائية أخرى من الدرجة التحليلية اللازمة للبحث. يضمن هذا الاختيار الدقيق للمواد عالية الجودة موثوقية وصحة النتائج التجريبية.
النتائج
في هذه الدراسة، نجح الباحثون في صياغة جزيئات الدهون الصلبة (SLNs) باستخدام ليسيثين مستخرج من فول الصويا ومزيج من المواد الخافضة للتوتر السطحي من Tween 80 وPoloxamer بنسبة 8:2. تضمنت عملية الصياغة التجانس الساخن تلاه الموجات فوق الصوتية. تم توجيه اختيار ليسيثين ومزيج المواد الخافضة للتوتر السطحي من خلال ملفات قابلية الذوبان للدواء، حيث أظهر ليسيثين أعلى قابلية ذوبان عند 103.34 ملغ/غ، متجاوزًا الدهون الأخرى مثل حمض الستاريك (81.44 ملغ/غ)، وغليسيريل مونواستيرات (67.21 ملغ/غ)، وجيلوسير 39/1 (44.22 ملغ/غ)، وكومبريترول 888 ATO (31.23 ملغ/غ).
تسلط هذه النتائج الضوء على فعالية ليسيثين كشبكة دهنية في تعزيز قابلية ذوبان الدواء، وهو أمر حاسم لتطوير أنظمة توصيل الدواء الفعالة. تشير النتائج إلى أن استراتيجية الصياغة المختارة قد تكون مفيدة لتحسين قابلية الذوبان والتوافر البيولوجي للدواء المستهدف.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم قابلية ذوبان الدواء المضاد للفيروسات القهقرية الريتونافير (RN) في دهون صلبة متنوعة لتحسين صياغته كجزيئات دهون صلبة (SLNs). تم تقييم الدهون الصلبة كومبريترول 888 ATO، جيلوسير 39/1، حمض الستاريك، وغليسيريل مونواستيرات لقدرتها على إذابة RN، مع اختيار الدهون الأكثر فعالية لمزيد من التجارب. تم استخدام تصميم مركب مركزي (CCD) للتحقيق بشكل منهجي في تأثيرات تركيز الدهون، وكمية المواد الخافضة للتوتر السطحي، وحجم المذيب على مؤشرات الأداء الرئيسية مثل كفاءة الاحتجاز، وحجم الجسيمات، وإطلاق الدواء التراكمي، ومؤشر التوزيع الجزيئي (PDI). أظهرت النتائج أن تركيزات الدهون الأعلى عمومًا تعزز كفاءة الاحتجاز، بينما كان لتركيز المواد الخافضة للتوتر السطحي ووقت الموجات فوق الصوتية تأثير كبير أيضًا على حجم الجسيمات وملفات إطلاق الدواء.
أظهرت RN-SLNs المحسنة نطاق حجم جسيمات يتراوح بين 240.67 إلى 345.28 نانومتر، مع PDI يبلغ 0.136، مما يشير إلى توزيع حجم ضيق. كشفت دراسات إطلاق الدواء في المختبر أن الصياغة المحسنة حققت إطلاق دواء بنسبة 83.11% على مدار 24 ساعة، متفوقة بشكل كبير على الصيغة التجارية، التي أطلقت فقط 45.11%. أظهرت الدراسات الدوائية الحركية في الجرذان أن RN-SLNs المحسنة أدت إلى Cmax قدره 1832.21 نانغ/مل وTmax قدره ساعتين، مقارنة بـ 511.67 نانغ/مل و6 ساعات للصيغة التجارية، مما يبرز التوافر البيولوجي المعزز لنظام التوصيل القائم على الدهون. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن صياغة SLN القائمة على الدهون تعزز بشكل فعال قابلية الذوبان والتوافر البيولوجي للريتونافير، مما يعالج قيوده في البيئات المائية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s42452-024-06322-1
Publication Date: 2025-01-07
Author(s): Ananda Kumar Chettupalli et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates the formulation of Ritonavir-loaded solid lipid nanoparticles (RN-SLNs) to enhance the solubility and bioavailability of Ritonavir, an anti-retroviral protease inhibitor. Utilizing a two-factor, three-level central composite design (CCD), the study optimized the formulation by varying phospholipids and surfactants, assessing their impact on key parameters such as percent entrapment efficiency (%EE), particle size, and cumulative drug release. The results indicated that soya lecithin provided the highest solubility for Ritonavir, while a surfactant blend of Tween 80 and Poloxamer 188 yielded optimal entrapment efficiency. The optimized RN-SLN exhibited a particle size of 265.06 ± 5.12 nm, %EE of 86.2 ± 3.16, and a cumulative drug release of 94.8 ± 0.16%, following a biphasic release pattern consistent with Higuchi’s model.
In vivo pharmacokinetic studies revealed a 4.3-fold increase in bioavailability compared to the marketed formulation, underscoring the potential of the optimized RN-SLNs as a superior delivery system. The findings suggest that the RN-SLN formulation, characterized by an average particle size of 80.40 nm, a polydispersity index (PDI) of 0.211, and a zeta potential of -13 mV, significantly enhances the oral bioavailability of Ritonavir, presenting a promising alternative to conventional oral dosage forms.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the persistent challenge of human immunodeficiency virus (HIV) and its association with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) over the past three decades. While antiretroviral (ARV) drugs have been pivotal in HIV/AIDS treatment, their effectiveness is often hampered by poor solubility and permeability, leading to suboptimal bioavailability. A significant issue is the inability of many ARVs to maintain therapeutic concentrations, contributing to drug resistance and treatment failure. The primary goal of HIV therapy is to reduce viral load and restore immune function, particularly by targeting viral reservoirs in lymphatic tissues.
Ritonavir (RN), a commonly used protease inhibitor, exemplifies these challenges, exhibiting low and variable oral bioavailability (40-50%) due to its poor solubility and extensive plasma protein binding, which exacerbates efflux transport via P-glycoprotein (P-gp). Traditional formulations, such as tablets and capsules, are inadequate for effectively targeting HIV in lymph nodes. To enhance the bioavailability and therapeutic efficacy of RN, various innovative formulations, including proliposomes, injectable stealth liposomes, solid dispersions, and nanoparticles, have been explored. These lipid-based nanoformulations aim to improve drug stability in the gastrointestinal tract, facilitate targeted delivery, and circumvent first-pass metabolism, ultimately enhancing drug absorption and bioavailability. The current study focuses on the formulation and evaluation of solid lipid nanoparticles (SLNs) of RN, leveraging these mechanisms to improve its therapeutic potential.
Methods
In this study, the researchers utilized various materials and reagents essential for their experimental procedures. The primary material, RN, was generously provided by Hetero Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Additionally, surfactants such as Tween-80, Poloxomer 407, and Poloxomer 188 were sourced from Hi-media Laboratories Pvt. Ltd., Mumbai. For solvent requirements, analytical grade methanol and chloroform were obtained from Merck, Mumbai, along with other analytical grade solvents and chemicals necessary for the research. This careful selection of high-quality materials ensures the reliability and validity of the experimental outcomes.
Results
In this study, the researchers successfully formulated solid lipid nanoparticles (SLNs) using lecithin derived from soybeans and a surfactant mixture of Tween 80 and Poloxamer in an 8:2 ratio. The formulation process involved hot homogenization followed by ultrasonication. The selection of lecithin and the surfactant combination was guided by the solubility profiles of the drug, with lecithin exhibiting the highest solubility at 103.34 mg/g, surpassing other lipids such as stearic acid (81.44 mg/g), glyceryl monostearate (67.21 mg/g), Gelucire 39/1 (44.22 mg/g), and Compritol 888 ATO (31.23 mg/g).
These findings highlight the effectiveness of lecithin as a lipid matrix in enhancing drug solubility, which is critical for the development of efficient drug delivery systems. The results suggest that the chosen formulation strategy could be beneficial for optimizing the solubility and bioavailability of the target drug.
Discussion
In this study, the solubility of the antiretroviral drug Ritonavir (RN) in various solid lipids was assessed to optimize its formulation as solid lipid nanoparticles (SLNs). The solid lipids Compritol 888 ATO, Gelucire 39/1, stearic acid, and glyceryl monostearate were evaluated for their ability to dissolve RN, with the most effective lipid selected for further experimentation. A central composite design (CCD) was employed to systematically investigate the effects of lipid concentration, surfactant amount, and solvent volume on key performance metrics such as entrapment efficiency, particle size, cumulative drug release, and polydispersity index (PDI). The results indicated that higher lipid concentrations generally enhanced encapsulation efficiency, while surfactant concentration and sonication time also significantly influenced particle size and drug release profiles.
The optimized RN-SLNs demonstrated a particle size range of 240.67 to 345.28 nm, with a PDI of 0.136, indicating a narrow size distribution. In vitro drug release studies revealed that the optimized formulation achieved an 83.11% drug release over 24 hours, significantly outperforming the marketed formulation, which only released 45.11%. Pharmacokinetic studies in rats showed that the optimized RN-SLNs resulted in a Cmax of 1832.21 ng/mL and a Tmax of 2 hours, compared to 511.67 ng/mL and 6 hours for the commercial formulation, highlighting the enhanced bioavailability of the lipid-based delivery system. Overall, the findings suggest that the lipid-based SLN formulation effectively improves the solubility and bioavailability of Ritonavir, addressing its limitations in aqueous environments.