جزيئات نانوية قائمة على الكيتوزان/الألجينات لتوصيل العوامل المضادة للبكتيريا Chitosan/Alginate-Based Nanoparticles for Antibacterial Agents Delivery

المجلة: International Journal of Nanomedicine
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s469572
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38832335
تاريخ النشر: 2024-05-01

جزيئات نانوية قائمة على الكيتوزان/الألجينات لتوصيل العوامل المضادة للبكتيريا

ناصر الواثوني (د يدي هيرديانا سيب سوهاندي أحمد فؤاد عبد الوهاب محمد علي الريس أنغا سيبتا نارس (د) قسم الصيدلة وتكنولوجيا الأدوية، كلية الصيدلة، جامعة بادجادجاران، جاتينانغور، 45363، إندونيسيا؛ قسم الصيدلة، كلية الصيدلة، جامعة المنيا، المنيا، 61519، مصر؛ قسم الكيمياء، كلية العلوم، جامعة الحدود الشمالية، عرعر، المملكة العربية السعودية؛ قسم الصيدلة وتكنولوجيا الأدوية، كلية الصيدلة، جامعة مولوارمان، ساماريندا، 71157، إندونيسيا*ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي في هذا العملالمراسلة: ناصر الواثوني، قسم الصيدلة وتكنولوجيا الأدوية، كلية الصيدلة، جامعة بادجادجاران، جاتينانغور، 45363، إندونيسيا، هاتف +62-22-842-888-888، بريد إلكتروني nasrul@unpad.ac.id

الملخص

تظهر أنظمة الجزيئات النانوية التي تدمج الألجينات والكيتوزان كطريق واعد لمواجهة التحديات في الاستفادة من فعالية العوامل النشطة دوائياً. نظراً لخصائصها الجوهرية كعوامل متعددة السكاريد، تظهر الألجينات والكيتوزان توافقاً حيوياً ملحوظاً، مما يجعلها ملائمة للاندماج في الجسم. من خلال تقليل حجم جزيئات الدواء إلى النانو، يعزز النظام قابلية ذوبان الدواء في البيئات المائية من خلال زيادة المساحة السطحية. بالإضافة إلى ذلك، ينظم النظام حركيات إطلاق الدواء الممتد، مما يتماشى بشكل جيد مع متطلبات إطلاق الدواء المزمن اللازمة للعلاج المضاد للبكتيريا. تؤكد دراسة شاملة للأدبيات الحالية على وجود ثروة من الأدلة التي تدعم استخدام نظام الجزيئات النانوية الألجينية-الكيتوزانية لتوصيل العوامل المضادة للبكتيريا. تقدم مراجعات الأدبيات أدلة وفيرة على استخدام أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على مزيج من الألجينات والكيتوزان لتوصيل العوامل المضادة للبكتيريا. تظهر تجارب متنوعة فعالية مضادة للبكتيريا محسنة، بما في ذلك زيادة في قطر منطقة التثبيط، وتحسين في الحد الأدنى من التركيز المثبط، وزيادة في معدل تقليل البكتيريا. يحدث هذا التحسين في الفعالية بسبب آليات تشمل زيادة الذوبانية الناتجة عن تقليل حجم الجزيئات، وتأثيرات الإطلاق المطول، وزيادة الانتقائية تجاه جدران الخلايا البكتيرية، الناتجة عن التفاعلات الأيونية بين الجزيئات المشحونة إيجابياً وحمض التيتشويك على جدران الخلايا البكتيرية. ومع ذلك، تظل الدراسات السريرية محدودة، ولا توجد حالياً أدوية مضادة للبكتيريا متاحة في السوق تستخدم هذا النظام. ومن ثم، فإن تسريع التحقق من الفعالية السريرية أمر حاسم لتعظيم فوائدها بسرعة.

الكلمات الرئيسية: الألجينات، الكيتوزان، الجزيئات النانوية البوليمرية، العوامل المضادة للبكتيريا، توصيل الدواء، الإطلاق المنضبط، أنظمة التوصيل النانوية

المقدمة

تعتبر واحدة من التحديات الرئيسية التي تواجه جزيئات الدواء، وخاصة تلك التي تم تطويرها حديثاً، هي ذوبانها المحدود. تشير الدراسات إلى أن ما يقرب من من الكيانات الكيميائية المكتشفة حديثاً تظهر ذوباناً منخفضاً في الماء. يؤثر هذا الذوبان المنخفض سلباً على توافرها الحيوي، مما يؤدي إلى امتصاص محدود من قبل الجسم. نتيجة لذلك، غالباً ما يحتاج الأدوية إلى أن تُعطى بجرعات عالية لتحقيق التأثير العلاجي المطلوب. يمكن العثور على مثال ملموس لهذه المشكلة في الأدوية المصنفة ضمن نظام تصنيف الأدوية البيولوجية (BCS) الفئة الثانية والرابعة. تظهر الأدوية من الفئة الثانية ذوباناً منخفضاً ولكن نفاذية عالية، بينما تظهر الأدوية من الفئة الرابعة ذوباناً ونفاذية منخفضة. تقدم هذه الظروف تحدياً كبيراً في تطوير تركيبات دوائية فعالة وفعالة.
من بين العديد من مرشحي الأدوية الذين يعانون من مشاكل الذوبان في الماء، تعتبر العوامل المضادة للبكتيريا الأكثر تأثراً. على سبيل المثال، تواجه استخدام المضادات الحيوية المتاحة في السوق، مثل الأموكسيسيلين، تحديات بسبب ذوبانها المنخفض في الماء. يحد هذا من الاستخدام الفموي للأموكسيسيلين، حيث تقتصر عملية إعادة التركيب مع الماء على . مع الحاجة إلى جرعات أعلى، يفضل الأطباء عادةً الحقن الوريدي، مما يثير قضايا تتعلق براحة المريض ويزيد من تكاليف مرافق الرعاية الصحية. بالإضافة إلى ذلك، الكركمين، وهو مثال بارز يتميز بانخفاض ذوبانه في الماء،
يقيس مجرد تترجم هذه القيود الجوهرية إلى توافر حيوي ضعيف للكركمين، سواء تم إعطاؤه عن طريق الفم أو موضعياً. علاوة على ذلك، يكون الكركمين عرضة للتدهور السريع أثناء عمليات التوزيع. نتيجة لذلك، على الرغم من الكمية الضئيلة من الدواء التي تصل إلى مجرى الدم، فإن إزالته السريعة تحد بشكل كبير من فعاليته في علاج الأمراض.
غالباً ما تكون الفعالية غير الكافية للأدوية المضادة للبكتيريا بمثابة محفز رئيسي لمقاومة البكتيريا. تمتلك البكتيريا المقاومة القدرة على التكيف والتملص من آثار الأدوية المضادة للبكتيريا. تزيد هذه المشكلة، حيث أن حوالي من العوامل المضادة للبكتيريا الموجودة قد واجهت بالفعل مقاومة. بينما يُعزى السبب الرئيسي لهذه المقاومة عادةً إلى عدم امتثال المرضى لتعليمات الأدوية، قد تكمن جذور المشكلة أيضاً في تعقيد الجرعات وتكرار تناول الدواء بسبب انخفاض التوافر الحيوي للدواء. تؤكد هذه النتائج على الحاجة إلى ابتكارات جديدة لمعالجة التحديات المتعددة الأوجه المحيطة بالعوامل المضادة للبكتيريا، سواء كانت لا تزال في مرحلة التطوير أو متاحة بالفعل في السوق. لمعالجة هذه التحديات الحرجة المتعلقة بالذوبان والمقاومة، تقدم تقنية النانو حلولاً مستهدفة من خلال آليات توصيل دوائية محسنة.
تظهر تقنية النانو كحل رائد لمعالجة تحدي انخفاض ذوبان الدواء في الماء. من بين مجموعة أنظمة التوصيل النانوية المتاحة، تبرز الجزيئات النانوية البوليمرية بمزايا إضافية. بالإضافة إلى تعزيز ذوبان الدواء، توفر الجزيئات النانوية البوليمرية استقراراً ممتازاً أثناء التخزين والتوزيع عبر مجرى الدم. تتيح القدرة المثلى على امتصاص الدواء داخل مصفوفة البوليمر إطلاقاً مستداماً للدواء. تشمل الأمثلة البارزة للأدوية التي تستفيد بالفعل من الجزيئات النانوية البوليمرية في السوق Abraxane (باكليتاكسيل محاط في نانو-ألبومين)، Zilretta (تريامسينولون أسيتونيد موزع في هيدروجيل PLGA)، وTaxotere (دوستكسل محاط في ميكيلات PLGA). ومع ذلك، من الضروري الاعتراف بأن التطبيق الواسع للجزيئات النانوية البوليمرية في العوامل المضادة للبكتيريا لا يزال محدوداً، مما يؤدي إلى فجوة في تطوير الأدوية المضادة للبكتيريا باستخدام هذه التقنية حتى تصل إلى حالة قابلة للتسويق.
تفضل البوليمرات الطبيعية بشكل عام في تطبيقها لتشكيل أنظمة الجزيئات النانوية البوليمرية. تتمثل ميزتها الرئيسية في طبيعتها القابلة للتحلل البيولوجي، مما يقلل من خطر السمية داخل الجسم. من بين البوليمرات القابلة للتحلل البيولوجي، تبرز الكيتوزان والألجينات كخيارات مفضلة بسبب ذوبانها السهل في الماء، مما يبسط عملية التصنيع. علاوة على ذلك، يتم الحصول عليها من مواد وفيرة وغير مستخدمة، حيث يتم استخراج الكيتوزان من قشور القشريات مثل الروبيان والسرطان، ويتم استخراج الألجينات من الطحالب البنية. بدأ استخدام الألجينات لتغليف الأدوية في أنظمة الجزيئات النانوية في الثمانينيات، بينما تم تطوير الجزيئات النانوية القائمة على الكيتوزان لأول مرة لتوصيل العامل المضاد للورم 5-فلورويوراسيل في عام 1994. استمرت التقدم، مما أدى إلى تطوير جزيئات نانوية تجمع بين كلا المادتين في عام 2004 بواسطة دوغلاس وآخرين لتوصيل الجينات كعوامل نقل غير فيروسية.
فيما يتعلق بخصائصها الكيميائية، تمتلك الألجينات والكيتوزان خصائص إطلاق حساسة لـ pH. الألجينات، مع مجموعاتها الكربوكسيلية ( )، تخضع للبروتونات في الظروف الحمضية، مما يتسبب في انكماشها، وتنتفخ في الظروف القلوية بسبب تبادل أيونات مع . على العكس، يظهر الكيتوزان سلوكاً معاكسا بسبب مجموعاته الأمينية على طول سلسلة البوليمر. تؤدي بروتونات مجموعات الأمين في الكيتوزان في الظروف الحمضية إلى انتفاخها، مما يمكّن من إطلاق الدواء في ذلك يمكن أن يكون الجمع بين كلا المادتين مفيدًا للتحكم في إطلاق الدواء عند مستويات pH محددة من خلال ضبط نسبة الألجينات إلى الكيتوزان المستخدمة. إن الإمكانات الواعدة لجزيئات النانو البوليمرية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان في معالجة المشكلات دون خلق قضايا جديدة واضحة. تسعى هذه المراجعة إلى تقديم نظرة شاملة على التطوير القائم على الأدلة لجزيئات النانو البوليمرية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان لتوصيل العوامل المضادة للبكتيريا. ومن المأمول أن تحفز هذه المراجعة التطوير المستمر حتى تتطور هذه التركيبات إلى منتجات قابلة للتسويق.

الطريقة

أجرت هذه الدراسة الحالية مراجعة أدبية، من خلال استخدام قواعد بيانات Google Scholar وPubMed وScopus. تم استخدام كلمات رئيسية مثل “الألجينات” و”الكيتوزان” و”النانو” و”جزيئات النانو” و”تركيبات النانو” و”دواء النانو” و”أنظمة توصيل النانو” و”الإفراج المنضبط” و”مضاد للبكتيريا” و”مضاد للميكروبات” و”مضاد للميكروب” و”مضاد للبكتيريا” لضمان بحث شامل. تم إجراء البحث دون أي قيود زمنية لتعظيم شمولية المراجعة. تم وضع معايير الاختيار، موضحة معايير الإدراج والاستبعاد المحددة. تضمنت معايير الإدراج الأدبيات التي تركز على تطوير جزيئات النانو البوليمرية باستخدام مزيج من الكيتوزان والألجينات، مع استخدام
عوامل مضادة للبكتيريا كأدوية محملة، وإجراء تقييمات لنشاط مضاد للبكتيريا. شملت معايير الاستبعاد أوراق المراجعة، وتقارير الحالة، وسلاسل الحالة، ورسائل التحرير، والمنشورات التي تفتقر إلى توفر النص الكامل.

الكيتوزان والألجينات كأساس لنظام توصيل جزيئات النانو

جزيئات النانو البوليمرية

تقدم جزيئات النانو البوليمرية، وهي ابتكار في توصيل الأدوية، حلاً ثورياً بأحجام جزيئات صغيرة للغاية تتراوح من 1 إلى مقسمة إلى فئتين رئيسيتين، الكريات النانوية والكبسولات النانوية، تجمع هذه الأنواع من جزيئات النانو بين مزايا البوليمرات في توصيل الأدوية مع تعقيد تكنولوجيا النانو. تتضمن الكبسولات النانوية، كنوع واحد، تشكيل غشاء بوليمري يحيط بالأدوية على مقياس نانو. في الوقت نفسه، تتضمن الكريات النانوية تشكيل مصفوفة بوليمرية يتم فيها توزيع الأدوية على المستوى الجزيئي وعلى مقياس نانو داخل المصفوفة. تحدث عملية تشكيل أنظمة جزيئات النانو البوليمرية من خلال آلية التجميع الذاتي، حيث تتقاطع سلاسل البوليمر بشكل مستقل لتشكيل الهيكل المطلوب لجزيئات النانو (الشكل 1). وهذا يمكّن جزيئات النانو من إظهار حركيات إطلاق منضبطة وتوصيل مستهدف، مما يعالج قيود أنظمة توصيل الأدوية التقليدية. تجعل مرونة وقابلية ضبط جزيئات النانو البوليمرية منها مرشحة واعدة لمجموعة متنوعة من التطبيقات الطبية الحيوية، بما في ذلك توصيل الأدوية، والتصوير، والتشخيص. من خلال التقدم المستمر في علم البوليمرات وتكنولوجيا النانو، تحمل جزيئات النانو البوليمرية إمكانات كبيرة لإحداث ثورة في الطب الحديث من خلال تعزيز الفعالية العلاجية، وتقليل الآثار الجانبية، وتحسين نتائج المرضى.
ظهرت جزيئات النانو البوليمرية تاريخياً كحل لتحدي توافر الأدوية الحيوية. غالبًا ما تكافح الأدوية، التي تكون عادةً مركبات عضوية، مع الذوبان في الماء، مما يعقد توصيلها الفعال. تقدم البوليمرات حلاً بسبب وزنها الجزيئي العالي، مما يمكّن من إنشاء هياكل مجوفة قادرة على احتواء الأدوية. تم تصميم جزيئات النانو البوليمرية لتحسين ذوبان الأدوية، حيث تم تشكيلها لنقل الأدوية بشكل أكثر كفاءة إلى مواقع الهدف بتركيزات أعلى. تنبع هذه الذوبانية المحسنة من زيادة مساحة السطح الناتجة عن تقليل حجم الجسيمات. من خلال الاستفادة من خصائص البوليمر ومبادئ تكنولوجيا النانو، تمثل جزيئات النانو البوليمرية نهجًا واعدًا للتغلب على قيود أنظمة توصيل الأدوية التقليدية، مما يعزز في النهاية النتائج العلاجية. إن قدرتها على زيادة ذوبان الأدوية واستهداف مناطق معينة تحمل إمكانات كبيرة لتقدم العلاجات الطبية، لا سيما في المجالات التي تفشل فيها الطرق التقليدية. مع تقدم الأبحاث في هذا المجال، من المتوقع أن تحدث جزيئات النانو البوليمرية ثورة في توصيل الأدوية، مما يوفر طرقًا جديدة لتحسين رعاية المرضى وفعالية العلاج.
تتميز جزيئات النانو البوليمرية بين أنظمة توصيل النانو المختلفة بسبب مزاياها العديدة. تستفيد هذه الجزيئات من التفاعلات بين الجزيئات بين الأدوية والبوليمرات لامتصاص، مما يمكّن من إطلاق مستدام
الشكل I آلية تشكيل جزيئات النانو المستندة إلى الألجينات والكيتوزان من خلال الربط الكيميائي تتضمن عدة خطوات. تم إنشاؤها باستخدام BioRender.com.
القدرات. داخل أنظمة جزيئات النانو البوليمرية، يمكن ضبط إطلاق الدواء بدقة لفترات زمنية محددة، مما يعزز النتائج العلاجية. علاوة على ذلك، تظهر البوليمرات المختلفة خصائص فيزيائية فريدة. على سبيل المثال، يُعرف حمض بوليميثاكريليك، والكيتوزان، والدكستران، وحمض الألجينيك بحساسيتها العالية لـ pH، مما يسمح بإطلاق منضبط للدواء عند مستويات pH محددة. بالإضافة إلى ذلك، فإن عملية إنتاج جزيئات النانو البوليمرية بسيطة نسبيًا؛ لا تتطلب المثبتات حيث يعمل البوليمر نفسه كوظيفة لذلك. تبسط هذه البساطة الجوهرية عمليات التصنيع وتقلل بشكل كبير من تكاليف الإنتاج، مما يجعل جزيئات النانو البوليمرية خيارًا جذابًا لتطبيقات توصيل الأدوية. مع مرونتها الفائقة، والتحكم الدقيق في حركيات إطلاق الدواء، وسهولة الإنتاج، تقدم جزيئات النانو البوليمرية طريقًا واعدًا لتطوير أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة. من خلال استغلال قدرات جزيئات النانو البوليمرية، يمكن للباحثين استكشاف طرق مبتكرة لتوصيل الأدوية، مما يحسن في النهاية نتائج المرضى ويوسع إمكانيات العلاج الطبي.

الكيتوزان والألجينات في تطوير جزيئات النانو

يقدم استخدام البوليمرات الطبيعية جاذبية كبيرة بسبب سهولة الحصول عليها وتجنبها النسبي لمشكلات السمية. من بين هذه البوليمرات، يبرز الكيتوزان كعائلة من السكريات المتعددة الخطية المكونة من كميات متغيرة من بقايا مرتبطة من N -أسيتيل-2-أمينو-2-ديكسي-D-غلوكوز (غلوكوزامين، GlcN)، و2-أمينو-2-ديكسي-D-غلوكوز (N-أسيتيل-غلوكوزامين، GlcNAc) بقايا. يظهر الكيتوزان ذوبانًا في الوسائط الحمضية المائية من خلال بروتنة الأمين الأولي وهو البوليمر الطبيعي الوحيد ذو الشحنة الموجبة، حيث يتم التحكم في كثافة شحنه من خلال درجة الأسيتيل وpH الوسط. علاوة على ذلك، يظهر الألجينات، وهو بوليمر طبيعي آخر مستخرج من الطحالب، كمادة واعدة بسبب وجوده الوفير في الطبيعة. يتكون من -مرتبط -حمض مانورونيك و -حمض الجولورونيك، تشكل الألجينات هياكل متنوعة، وأوزان جزيئية، وخصائص فيزيائية كيميائية، مدفوعة بكتل متجانسة (MM أو GG) وغير متجانسة (MG أو GM). كبوليمر سالب الشحنة، يظهر الألجينات أيضًا قدرة كافية في تشكيل مصفوفات بوليمرية حساسة لـ pH، مشابهة للكيتوزان. تقدم هذه البوليمرات الطبيعية منصات متعددة الاستخدامات لمجموعة متنوعة من التطبيقات، بما في ذلك توصيل الأدوية، بفضل خصائصها الفطرية واستدامتها البيئية.
تتضمن تخليق أنظمة جزيئات النانو من الكيتوزان والألجينات عمليات الربط (كما هو موضح في الشكل 1). يتميز الكيتوزان، بطبيعته البوليمرية الموجبة، بوجود مجموعات على طول سلسلة البوليمر، مما يمكّنها من الارتباط بعوامل الربط، عادةً الأنيونات المتعددة مثل أيونات ثلاثي الفوسفات. في المقابل، يتقاطع الألجينات من خلال التفاعل مع الكاتيونات الثنائية مثل الكالسيوم، مما يقدم آلية متناقضة مع الكيتوزان. تؤدي هذه العملية الربط إلى تشكيل هياكل مترابطة من البوليمرات، مما يؤدي إلى ظهور تجاويف بحجم نانو قادرة على احتجاز الأدوية. تؤدي هذه العملية الربط القوية إلى تطوير هياكل جزيئات نانو مستقرة مع خصائص محسنة لاحتجاز الأدوية وإطلاق منضبط، مما يجعل الكيتوزان والألجينات مرشحين واعدين لتطبيقات توصيل الأدوية.
بالإضافة إلى مزايا التوافق الحيوي الكامنة فيها، يتميز كل من الكيتوزان والألجينات بفوائد فريدة مقارنة بأنواع البوليمرات الأخرى. يتميز الكيتوزان، بسلسلة البوليمرات الموجبة الشحنة، بقدرته على تعزيز التخصص في توصيل الأدوية إلى الأسطح السالبة الشحنة، مثل جدران الخلايا البكتيرية. بينما هو غير قابل للذوبان بطبيعته في الماء، يمكن أن يذوب الكيتوزان في ظروف حمضية، مما يجعله ذا قيمة كبيرة في إطلاق الأدوية في البيئات الحمضية. ومع ذلك، فإن استخدام ملف إطلاق الكيتوزان يختلف بشكل كبير اعتمادًا على تعديلات سلسلة البوليمر، والتي يمكن تنفيذها بسهولة. من ناحية أخرى، لا يظهر الألجينات فقط قدرات إطلاق تعتمد على الرقم الهيدروجيني، بل يتمتع أيضًا بخصائص لاصقة عالية. تتيح هذه الميزة الإضافية التصاقًا فعالًا للأدوية في التطبيقات الموضعية على الأسطح المخاطية، مما يعزز فعالية توصيل الدواء. وبالتالي، يقدم كل من الكيتوزان والألجينات خيارات متعددة لأنظمة توصيل الأدوية، كل منهما بخصائص فريدة يمكن تخصيصها لتلبية احتياجات علاجية محددة، مما يجعلها أصولًا لا تقدر بثمن في البحث والتطوير الصيدلاني.
ومع ذلك، على الرغم من مزاياها العديدة، فإن استخدام البوليمرات الطبيعية غالبًا ما يأتي مع قيود متأصلة، حيث تبرز الاستقرار كقضية رئيسية في تطبيقات البوليسكاريد. على وجه التحديد، يميل الكيتوزان إلى إظهار التجمع بسبب عدم استقراره الأيوني الفطري. يمكن التخفيف من هذه التحديات من خلال دمج الكيتوزان مع بوليسكريات أخرى. في هذا السياق، يظهر الألجينات كشريك متوافق، نظرًا للطبيعة المتناقضة لخصائص الكيتوزان متعددة الكاتيونات وخصائص الألجينات الأنيونية. استغلال الفرق في ميول ذوبان الرقم الهيدروجيني لديهم يصبح مفيدًا لتشكيل نظام مركب مستقر بملف إطلاق قابل للتعديل بناءً على نسبة تركيبتهم. الطبيعة التكميلية لاستخدامهم تؤدي في النهاية إلى تأثير تآزري على النطاق النانوي
توصيل الأدوية، حيث يتم تعويض عيوب بوليمر واحد بقوة الآخر، مما يؤدي إلى تحسين الأداء العام والفعالية.

طرق التحضير في تطوير جزيئات النانو القائمة على الكيتوزان/الألجينات

طريقة الجل الجيلي الأيوني

تُستخدم طريقة التجلط الأيوني على نطاق واسع في إنتاج الجسيمات النانوية باستخدام الألجينات أو الكيتوزان كشبكة بوليمرية. تتشكل الجسيمات النانوية نتيجة التفاعل بين الكيانات المشحونة إيجابيًا وسلبيًا. تشارك الألجينات، كبوليمرات مشحونة سلبًا، مع الكاتيونات البوليمرية المشحونة إيجابيًا، وعادةً ما تكون الكالسيوم. لإنشاء روابط متقاطعة. على العكس من ذلك، يتفاعل الكيتوزان، وهو بوليمر كاتيوني، مع البوليانونات مثل ثلاثي فوسفات الصوديوم (NaTPP) لتشكيل روابط متقاطعة. وجود عوامل الربط المتقاطع يحفز انتقال من الحالة السائلة إلى الهلامية داخل البوليمر، مما يؤدي إلى تشكيل الجسيمات النانوية. من خلال هذه الطريقة، يمكن تصنيع الجسيمات النانوية مع التحكم الدقيق في الحجم والخصائص، مما يتيح تطبيقات مخصصة في مجالات متنوعة مثل توصيل الأدوية، وهندسة الأنسجة، وتكنولوجيا الغذاء. يوفر هذا النهج مزايا واضحة في القابلية للتوسع، وإمكانية التكرار، والمرونة، مما يجعله خيارًا مفضلًا لتخليق الجسيمات النانوية. بالإضافة إلى ذلك، فإن القدرة على تعديل معايير مثل تركيز البوليمر، ونوع الروابط المتقاطعة، وظروف التفاعل تتيح ضبط خصائص الجسيمات النانوية، مما يسهل تصميم مواد ذات وظائف محددة وخصائص أداء معينة.
تقدم طريقة تجلط الأيونات مزايا واضحة على تقنيات تصنيع الجسيمات النانوية الأخرى المعتمدة على الكيتوزان والألجينات. إن بساطتها النسبية، الخالية من المعدات المعقدة والمذيبات العضوية، إلى جانب أوقات المعالجة الأقصر، تجعلها فعالة بشكل استثنائي. علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي تحسين نسبة البوليمر إلى الدواء إلى تعزيز كفاءة احتجاز الدواء داخل الجسيمات النانوية المتكونة. بالإضافة إلى ذلك، فإن الطبيعة القابلة للعكس للتفاعلات الأيونية تقلل من إمكانية السمية مقارنة بالتفاعلات التساهمية. ومع ذلك، فإن هذه القابلية للعكس تطرح أيضًا تحديات، حيث تؤثر على الاستقرار الميكانيكي للجزيئات النانوية. لمعالجة هذا العيب، فإن زيادة درجة التفاعل الأيوني من خلال تعديل مجموعات البوليمر الوظيفية لإدخال المزيد من الشحنات الأيونية تظهر كاستراتيجية قابلة للتطبيق. من خلال تعزيز مدى التفاعلات الأيونية، يمكن تحسين استقرار وأداء الجسيمات النانوية، مما يتجاوز هذه القيود ويعزز المزيد من تطبيق طريقة التجلط الأيوني في توصيل الأدوية والحقول ذات الصلة.

تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية

تسهيل تصنيع الجسيمات النانوية استنادًا إلى الكيتوزان والألجينات يتم من خلال تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية، مما يوفر نهجًا بسيطًا للتخليق. تستفيد هذه الطريقة من التفاعلات الكهروستاتيكية لتحفيز الربط المتقاطع داخل مصفوفة البوليمر، مشابهة للمبادئ الأساسية التي تقوم عليها الجلطة الأيونية. من خلال هذه التقنية، يحدث الترابط المتقاطع عبر التفاعلات الأيونية، مما يؤدي إلى تشكيل جزيئات نانوية مستقرة. ومن الجدير بالذكر أن هذه التفاعلات الأيونية يمكن أن تحدث بين البوليمرات نفسها، أو بين البوليمرات والأدوية، أو داخل معقد البوليمر-دواء-بوليمر. في سياق استخدام الألجينات والكيتوزان، تحدث تفاعلات أيونية بين البوليمرين بسبب شحناتهما المعاكسة – حيث يكون الألجينات مشحونًا سلبًا والكيتوزان مشحونًا إيجابًا. تساعد هذه الجاذبية الكهروستاتيكية في تشكيل جزيئات نانوية مستقرة.
تقدم تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية بديلاً أبسط لطريقة التجلط الأيوني، حيث تزيل الحاجة إلى المذيبات العضوية. تعزز هذه البساطة، إلى جانب القدرة على ضبط خصائص الجسيمات النانوية من خلال تعديل معايير مثل تركيبة البوليمر وتحميل الدواء، جاذبيتها لتطبيقات توصيل الأدوية. يتضح طابعها المبسط حيث تزيل الحاجة إلى عوامل الربط المتقاطع، مما يحسن استخدام المواد. ومع ذلك، فإن غياب عوامل الربط المتقاطع ينطوي على بعض العيوب. واحدة من العواقب المهمة هي الاستقرار الميكانيكي الم compromised للجزيئات النانوية الناتجة مقارنة بتلك التي يتم إنتاجها عن طريق التجلط الأيوني. تنشأ هذه عدم الاستقرار من التفاعلات بين البوليمرات التي تكون نسبياً غير متحركة، وغالباً ما تعيقها التأثيرات الحيزية. لمعالجة هذه القيود، يظهر استخدام البوليمرات ذات سلاسل المونومر الأقصر كخيار قابل للتطبيق في تصنيع الجسيمات النانوية باستخدام هذه التقنية. من خلال استخدام سلاسل المونومر الأقصر، يتم تعزيز حركة البوليمرات، مما يؤدي إلى تحسين الاستقرار الميكانيكي للجسيمات النانوية. على الرغم من هذه العيوب، فإن
تظل تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية خيارًا قابلاً للتطبيق في تخليق الجسيمات النانوية، حيث تقدم بساطة ومرونة في اختيار المواد وعمليات التصنيع.

طريقة الجل الجيني المدمجة مع تقنية التعقيد البوليمري

تم تطوير الجمع بين الطريقتين لمعالجة قيودهما بشكل فعال. تبدأ العملية بتكوين جزيئات نانوية من الألجينات عبر طريقة التجلط الأيوني. يخضع الألجينات للتشابك عبر أيونات الكالسيوم. )، مما يؤدي إلى انتقال من الحالة السائلة إلى الحالة الجل. بعد ذلك، يتم إدخال الكيتوزان باستخدام تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية. وجود الكيتوزان يكمل مجموعات الوظائف الأنيونية غير المرتبطة في الألجينات، مما يعزز استقرار الجسيمات النانوية. من خلال دمج هذه التقنيات، تستفيد الجسيمات النانوية الناتجة من الاستقرار الميكانيكي الذي توفره التجلط الأيوني وبساطة استخدام المواد وتصنيعها التي تقدمها تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية. تتيح هذه المقاربة التآزرية إنتاج جزيئات نانوية ذات خصائص محسّنة مناسبة لمجموعة متنوعة من التطبيقات، بما في ذلك توصيل الأدوية وهندسة الأنسجة. علاوة على ذلك، فإن مرونة هذه الطريقة المدمجة تسمح بضبط دقيق لخصائص الجزيئات النانوية، مما يضمن التوافق مع المتطلبات الطبية الحيوية المحددة. باختصار، يعتبر دمج الجل الأيوني وتكوين البوليمرات المعقدة استراتيجية واعدة للتغلب على القيود الجوهرية لكل تقنية، مما يعزز تخليق الجسيمات النانوية نحو فعالية أكبر وتنوع.

طريقة الجل الأيوني المدمجة مع تقنية الاستحلاب

غالبًا ما يتم استخدام الجمع بين تقنيات الجل الأيوني والاستحلاب لتغليف المكونات النشطة الصيدلانية القائمة على الزيت، مثل الزيوت الأساسية. تخضع الألجينات لانتقال الحالة السائلة-الهلامية بمساعدة روابط الكالسيوم الأيونية، مكملة بالاستحلاب مع مثبتات مثل توين 80 لتشكيل الميسلات. يهدف إضافة الكيتوزان في المرحلة النهائية إلى تعزيز استقرار الميسلات المتكونة. توفر هذه الطريقة استراتيجية فعالة لتغليف الأدوية القائمة على الزيت، مما يضمن تحسين الاستقرار وخصائص الإفراج المنضبط للتطبيقات الصيدلانية.
ومع ذلك، تميل هذه الطريقة إلى أن تكون مكلفة نسبيًا وتستغرق وقتًا طويلاً بسبب الحاجة إلى إضافات متعددة وخطوات معالجة متسلسلة. علاوة على ذلك، غالبًا ما تتطلب عملية الاستحلاب استخدام المذيبات العضوية مثل ثنائي كلورو الميثان لتفريق الزيت في المثبت، مما قد يؤدي إلى بقايا مذيبات عضوية في الجسيمات المتكونة. ومع ذلك، فإن الجسيمات النانوية المنتجة من خلال هذه الطريقة المدمجة تظهر استقرارًا فيزيائيًا ممتازًا، بفضل دور المثبتات المضافة خلال عملية الاستحلاب. على الرغم من عيوبها، فإن استخدام كلا التقنيتين يوفر استراتيجية واعدة لتحقيق استقرار معزز وخصائص إفراج منضبط في الجسيمات النانوية المحملة بالأدوية.

تقنية التجميع الذاتي طبقة بطبقة

تستخدم تقنية التجميع الذاتي طبقة بطبقة (LbL) لتغطية الجسيمات النانوية باستخدام بوليمرات البوليمرات المعقدة. تستخدم عادة في أنظمة توصيل الأدوية، وتستوعب مجموعة واسعة من المكونات النشطة الصيدلانية، بما في ذلك المواد غير العضوية والمعلقات النانوية الخشنة. تُحصل الجسيمات النانوية المغلفة عن طريق إضافة بوليمرات البوليمرات المعقدة مثل الكيتوزان والألجينات بالتناوب قطرة بقطرة من خلال المعايرة. يمكن تكرار عملية الطبقات عدة مرات، اعتمادًا على حجم الجسيمات النانوية المرغوب فيه. توفر هذه الطريقة تحكمًا دقيقًا في خصائص الجسيمات النانوية، مما يجعلها مناسبة لتطبيقات توصيل الأدوية المخصصة مع فعالية واستقرار معززين.
بالإضافة إلى توفير مزايا في الاستقرار الفيزيائي، تقدم تقنية التجميع الذاتي طبقة بطبقة (LbL) أمانًا نسبيًا من السمية المحتملة من خلال تجنب الحاجة إلى المذيبات العضوية. من خلال عملية الطبقات، يمكن ضبط حركيات إفراج الأدوية بدقة عن طريق تعديل سمك وعدد الطبقات حسب الحاجة لتلبية المتطلبات المحددة. على الرغم من فوائدها، فإن الطريقة تستغرق وقتًا طويلاً بطبيعتها بسبب عملية الطبقات الدقيقة قطرة بقطرة. علاوة على ذلك، بينما يزداد الاستقرار الفيزيائي مع كل طبقة مضافة، يتطلب الأمر اعتبارًا دقيقًا بشأن التأثير على زيادة حجم الجسيمات، مما يضمن توافقه مع متطلبات التطبيق المرغوبة لتوصيل الأدوية الفعالة والتطبيقات الطبية الحيوية.

العوامل المؤثرة على استقرار الجسيمات النانوية القائمة على الكيتوزان/الألجينات

هناك عدة عوامل يمكن أن تؤثر على استقرار وفعالية نظام الجسيمات النانوية القائم على مزيج من الألجينات والكيتوزان. كما هو موضح في الشكل 2، هناك ستة عوامل رئيسية تؤثر بشكل كبير على استقرار نظام الجسيمات النانوية المنتجة. فيما يلي شرح مفصل لتأثيراتها واستراتيجيات يمكن استخدامها لمعالجتها.

درجة الحموضة

تتطلب الألجينات والكيتوزان عمليات تأين لتشكيل تكوين البوليمرات المعقدة، حيث يتأثر تفاعل القوة بشكل كبير بالبيئة. يمثل هذا تحديًا كبيرًا، نظرًا لأن الألجينات تتأين في البيئات القلوية، بينما يتأين الكيتوزان في الظروف الحمضية. وبالتالي، فإن تحقيق تنافس مثالي في التأين أمر ضروري لضمان تشكيل الجسيمات النانوية بشكل فعال. يحدث التأين عندما تتجاوز درجة الحموضة قيمة pKa للأحماض وتقل عن قيمة pKa للقواعد. تتراوح قيمة pKa للألجينات عادة بين 3.4 إلى 4.4، بينما تبلغ قيمة pKa للكيتوزان حوالي. نتيجة لذلك، تقع ظروف درجة الحموضة المثلى لتشكيل الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات/الكيتوزان بين قيم pKa للألجينات والكيتوزان، مما يسهل التفاعل الفعال للبوليمرات المعقدة وتشكيل الجسيمات النانوية المستقرة.

المذيبات العضوية

يتم استخدام المذيبات العضوية عادة في العمليات التي تتطلب التذويب المشترك. تلعب المذيبات العضوية دورًا حاسمًا في مساعدة تفريق الأدوية ذات الذوبانية المنخفضة جدًا في الماء خلال عملية تصنيع الجسيمات النانوية من الأسفل إلى الأعلى. بينما تتبخر هذه المذيبات عادة بسهولة، حتى في درجات الحرارة المحيطة، لا يمكن تجاهل إمكانية ترك بقايا. قد تشكل هذه البقايا آثارًا سلبية على ملف السمية للصيغ الناتجة. لمعالجة هذه المشكلة، قبل اختيار طرق تتطلب استخدام المذيبات العضوية،
الشكل 2 العوامل المؤثرة على استقرار أنظمة الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com.
يجب أن يكون النظر بعناية في نسبة المخاطر إلى الفوائد أمرًا بالغ الأهمية. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن تعطي اختيار المذيبات العضوية الأولوية لتلك التي تكون فعالة للتطبيق ولكن أيضًا آمنة. من بين الخيارات الآمنة للمذيبات العضوية هي الترياسيتين، الفورمات الإيثيلي، اللاكتات البوتيلية، الكحول البنزيلي، والأسيتات الإيثيلية.

سرعة الخلط

في تصنيع الجسيمات النانوية، تزداد تكرارية التصادم بين الجسيمات بشكل متناسب مع سرعة التحريك، مما يزيد من احتمالية تكسير الجسيمات وتقليل حجمها. تمت دراسة هذه الظاهرة بشكل مكثف في الدراسات التي تركزت على تخليق الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات/الكيتوزان. من الجدير بالذكر أن إيمامي وآخرين وسامبراست وآخرين أجروا تجارب حيث تم استكشاف سرعات التحريك تتراوح بين 500 إلى 1500 دورة في الدقيقة، وكشفوا أن أعلى سرعات التحريك أدت إلى أصغر أحجام الجسيمات. ومع ذلك، من الضروري أن يتم النظر بعناية في سرعة التحريك المثلى، خاصة عند الانتقال إلى مقاييس إنتاج أكبر، لضمان القابلية للتكرار وقابلية التوسع مع الحفاظ على الخصائص المرغوبة للجسيمات. إن تحقيق هذا التوازن الدقيق بين سرعة التحريك وخصائص الجسيمات النانوية أمر بالغ الأهمية لتنفيذ تقنية الجسيمات النانوية بنجاح عبر تطبيقات صناعية متنوعة.

حجم القطرات

في طريقة التجميع الذاتي طبقة بطبقة، يلعب حجم القطرات دورًا محوريًا، حيث يحدد سمك عملية تغليف الجسيمات النانوية. كلما انخفض حجم القطرات لمحلول البوليمر، تم تشكيل طبقات بوليمر أرق. بينما يُفضل عادةً وجود طبقة واحدة، في بعض الحالات، مثل تعزيز الاستقرار، قد تكون ظروف الطبقات المتعددة ضرورية. يمكن تحقيق أحجام قطرات صغيرة من خلال استخدام فوهات ذات أقطار صغيرة. ومع ذلك، عند اختيار حجم الفوهة، من الضروري مراعاة ليس فقط حجم القطرات المرغوب فيه ولكن أيضًا خصائص لزوجة محلول البوليمر. تواجه السوائل اللزجة عادةً تحديات في التدفق من خلال فوهات صغيرة. يتطلب تحقيق ظروف مثالية للتجميع الذاتي طبقة بطبقة اعتبارًا دقيقًا لهذه العوامل لضمان التحكم الدقيق في سمك الطلاء والخصائص المرغوبة للجسيمات النانوية الناتجة.

تركيز الروابط المتقاطعة

المفتاح لتصنيع الجسيمات النانوية باستخدام بوليمرات الألجينات والكيتوزان يكمن في عملية الربط المتقاطع. لذلك، تصبح كمية أو تركيز عوامل الربط المتقاطع عاملًا حاسمًا بشكل استثنائي لتشكيل الجسيمات النانوية بنجاح. أشارت الدراسات السابقة، مثل تلك التي أجراها مختاري وآخرون، إلى أن استخدام تركيزات عالية من يمكن أن يؤدي إلى جسيمات نانوية صغيرة الحجم مع كفاءة تغليف عالية. تنشأ هذه الظاهرة من حقيقة أن التركيزات المرتفعة من عوامل الربط المتقاطع تعزز طي سلاسل البوليمر، مما يؤدي إلى سلاسل أقصر. ومع ذلك، من المهم أن نلاحظ أن التركيز المفرط من رابط التقاطع يمكن أن يؤدي أيضًا إلى عواقب سلبية. قد تؤدي مثل هذه الحالة إلى تقليل البلورية، مما يجعل الجسيمات هشة ويؤثر على الاستقرار الميكانيكي للجسيمات النانوية. لذا، فإن تحقيق توازن مثالي في تركيز الروابط المتقاطعة أمر ضروري لنجاح تخليق الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان.

نسبة تركيز الألجينات إلى الكيتوزان

تعتبر الاعتبارات المتعلقة بنسبة استخدام الألجينات إلى الكيتوزان ضرورية لتحقيق ظروف مثالية لتكوين الجسيمات النانوية، مصممة وفقًا لأهداف محددة. قد تؤدي النسبة الأعلى من الكيتوزان مقارنة بالألجينات إلى تقليل كفاءة التغطية بشكل غير مقصود. تنشأ هذه الظاهرة بسبب وجود فائض من مجموعات الأمين في الكيتوزان، التي تتنافس على التفاعل مع بقايا M في الألجينات مع رابط التقاطع (أيونات الكالسيوم). علاوة على ذلك، فإن هذا الاختلال يعزز الميل المتزايد للتفاعلات الكهروستاتيكية بين الجسيمات، مما يؤدي إلى التجمع وانخفاض لاحق في الاستقرار الفيزيائي للجسيمات النانوية المتكونة.
بينما يبقى التخفيف من مثل هذه الحوادث أمرًا ضروريًا، من المهم أيضًا تقييم تأثير نسبة الألجينات إلى الكيتوزان على ديناميات ملف الإفراج. يمكن أن يؤدي استخدام كمية أكبر من الكيتوزان إلى تحقيق ملفات إفراج مستدامة للأدوية تحت ظروف pH القاعدية. هذه السمة تحمل وعدًا كبيرًا لعلاج الجروح المصابة، نظرًا لأن pH الجرح عادة ما يكون في ظروف قاعدية. ).

أدلة على توصيل العوامل المضادة للبكتيريا باستخدام جزيئات نانوية قائمة على الكيتوزان/الألجينات

في وظيفتها كنظام توصيل للأدوية، يمكن أن تعزز الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان وتُحسن الفعالية المضادة للبكتيريا من خلال أربعة آليات رئيسية (الشكل 3). أولاً، تقليل حجم جزيئات الدواء يزيد من ذوبانية الدواء، مما يؤدي إلى تحسين امتصاص الدواء. ثانيًا، يتم حماية الأدوية أثناء توصيلها إلى موقع العمل المستهدف، في هذه الحالة، الخلايا البكتيرية، مما يضمن توافر حيوي مرتفع. ثالثًا، التفاعل الأيوني بين الشحنة الموجبة على الكيتوزان والشحنة السالبة على سطح الخلايا البكتيرية يعزز انتقائية الدواء. أخيرًا، يتم إطلاق الأدوية بشكل مستدام، مما يوفر تأثيرات قاتلة للبكتيريا لفترة طويلة. يمكن تطبيق هذه الفوائد على أنواع مختلفة من الأدوية، بدءًا من الأدوية الكيميائية النقية (الأدوية المسوقة)، والأدوية المستخلصة من مصادر طبيعية، والعوامل البيولوجية، إلى الأدوية غير العضوية. يتم تفصيل النتائج المستندة إلى الأدلة بشأن فوائد استخدام الجسيمات النانوية المعتمدة على الألجينات والكيتوزان لكل نوع من المواد الفعالة على النحو التالي.

تطبيق في تقديم الأدوية المضادة للبكتيريا المسوقة

تم استكشاف الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان بشكل واسع لتعزيز الفعالية والتغلب على قيود الأدوية الحالية. يتم تلخيص أدلة استخدامها في الجدول 1، مما يعكس تطبيقها الواسع، لا سيما في زيادة فعالية المضادات الحيوية عبر فئات مختلفة. من البنسيلينات، والأمينوغليكوزيدات، والفلوروكينولونات، والريفامبيسين، إلى الببتيدات المتعددة مثل الدابتوميسين، والغلوببتيدات مثل الفانكومايسين، يمكن استغلال جميعها من خلال هذا النهج. تتعامل هذه الجسيمات النانوية بمهارة مع التحديات الفيزيائية والكيميائية المختلفة المرتبطة بالمضادات الحيوية، لا سيما من خلال تحسين مشكلات الذوبان. على سبيل المثال، يمكن تعزيز ذوبانية الأموكسيسيلين، الذي يكون عادةً قليل الذوبان في الماء، بشكل كبير من خلال هذه الاستراتيجية. علاوة على ذلك، تلعب التأثيرات الوقائية التي توفرها الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان دورًا حيويًا في حماية الأدوية الحساسة للماء مثل الأموكسيسيلين والمضادات الحيوية الببتيدية، مما يضمن الاستقرار طوال عمليات التخزين والنقل.
اختيار طرق التصنيع للجزيئات النانوية المعتمدة على الألجينات والكيتوزان أمر حيوي، خاصةً بالنظر إلى الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء المقصود. غالبًا ما تظهر المضادات الحيوية الحديثة عدم استقرار نسبي في البيئات المائية؛ على سبيل المثال، الأموكسيسيلين، الذي يحتوي على مجموعة بيتا-لاكتام النشطة، عرضة لتحلل حلقة البيتا-لاكتام. في مثل هذه الحالات، تثبت طريقة الاستحلاب الزيت في الماء أنها أكثر ملاءمة لصناعة مثل هذه الأدوية. علاوة على ذلك، تؤكد الأدلة على انتشار طريقة ت凝gelation الأيونية بسبب
الشكل 3 الآلية التي تكمن وراء تعزيز الفعالية المضادة للبكتيريا من خلال توصيل الأدوية المضادة للبكتيريا إلى نظام الجسيمات النانوية المعتمد على الألجينات والكيتوزان. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com.
الجدول الأول: أدلة على استخدام جزيئات الألجينات/الكيتوزان في توصيل الأدوية المضادة للبكتيريا المتاحة في السوق
عامل مضاد للبكتيريا طريقة التحضير تصميم الدراسة بكتيريا النتائج آلية العمل مرجع
دوكسيسيكلين طريقة التجلط الأيونوتروبي في المختبر السالمونيلا التيفية، الزائفة الزنجارية، الإنتيروبكتير كلوكا، والمكورات العنقودية الذهبية عدد خلايا البكتيريا (ضد S. typhi و P. aeruginosa): التحكم السلبي دوكسيسيكلين مجاني أكثر من NPs المحملة بدوكسيسيكلين = صفر تحدث تأثيرات تآزرية بين الدوكسيسيكلين ونظام الجسيمات النانوية، مما يؤدي إلى تحسين الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء، وبالتالي تعزيز تأثيرات الدوكسيسيكلين المضادة للبكتيريا. [108]
فانكومايسين طريقة الجلطة الأيونية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية تظهر الجسيمات النانوية المحملة بالفانكومايسين تأثيرًا مستمرًا حتى 24 ساعة مع منطقة تثبيط تبلغ 18 مم الإفراج المستمر عن الفانكومايسين داخل نظام الجسيمات النانوية يوفر تثبيطًا طويل الأمد للبكتيريا. [109]
ريفاكسيمن طريقة تجلط الأيونات في المختبر إشريشيا كولاي، الزائفة الزنجارية، وباسيلاس هاينسii منطقة مثبطة (ضد ب. هاينسii): ريفاكسيمن حر جزيئات نانوية محملة بالريفاكيمين آلية التفاعل الأيوني السطحي بين الجسيمات النانوية وأغشية خلايا البكتيريا تعزز عملية تدمير البكتيريا بواسطة الرفاكسيمن. [110]
أموكسيسيلين استحلاب الزيت في الماء مع طريقة التجلد الأيوني في الجسم الحي هيليكوباكتر بيلوري معدل مستوى تثبيط النمو: الجسيمات النانوية المحملة بـ AMX > الجسيمات النانوية الفارغة إن دمج الأموكسيسيلين في النانو جزيئات يعزز من تأثيراته المضادة للبكتيريا مقارنة بالأموكسيسيلين التقليدي بسبب زيادة توافر الدواء الحيوي. [III]
أموكسيسيلين طريقة التفاعل اللوني المسبق مع طريقة تعقيد البوليمرات الكهربائية هيليكوباكتر بيلوري أظهرت دراسات اختراق المخاط في الجسم الحي أن الجسيمات النانوية المحملة بالأموكسيسيلين تظهر نسبة أعلى من تراكم الأدوية مقارنة بالأموكسيسيلين الحر. تساعد تركيبة الجسيمات النانوية الأموكسيسيلين في الحفاظ على استقراره أثناء عملية الالتصاق في بيئة عصارة المعدة. كما أنها تزيد من امتصاص الأموكسيسيلين في الغشاء المخاطي للمعدة بسبب تقليل حجم الجسيمات. [119]
أموكسيسيلين (AMX) مع حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) استحلاب الزيت في الماء مع طريقة التجلد الأيوني في الجسم الحي هيليكوباكتر بيلوري مستوى معدل تثبيط النمو: جزيئات نانوية محملة بـ AMX-DHA > جزيئات نانوية محملة بـ AMX > جزيئات نانوية محملة بـ DHA > جزيئات نانوية فارغة النظام قادر على تحميل مكونات متعددة، مما يوفر خصائص إضافية من إضافة DHA [III]
إنروفلوكساسين طريقة الجلطة الأيونية في المختبر وفي الجسم الحي إشريشيا كولاي
ميكروفون:
إنروفلوكساسين مجاني
جزيئات نانوية محملة بالإنروفلوكساسين
توصيل الدواء في النظام النانوي يحمي الدواء من التعرض السلبي، مما يزيد بشكل غير مباشر من الفعالية. [112]
واتوني وآخرون
دوفيبرس
دوكسيسيكلين طريقة التجلط الأيونوتروبي في المختبر بروتيوس ميرابيلس، إيشيريشيا كولاي، وإنتيروكوكوس فاسياليس
معدل التثبيط：
جزيئات نانوية محملة بدوكسيسيكلين > جزيئات نانوية فارغة
＞دوكسيسيكلين مجاني＞سلبي
تحكم
تظهر التأثيرات التآزرية من الشحنة النانوية للجيلاتين الموجهة بواسطة التفاعلات غير الأيونية بين الكيتوزان وحمض التايكويك في الببتيدوغليكان البكتيري. ［113］
ريفامبيسين (RIF) وحمض الأسكوربيك (ASC) طريقة الجلطة الأيونية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية
ميكروفون:
ريفامبيسين مجاني
خليط RIF-ASC
NPs فارغة = لا تثبيط
NPs المحملة بـ RIF-ASC
الآلية الأساسية لتوصيل الجسيمات النانوية هي من خلال تدمير جدران الخلايا البكتيرية، مما يسمح للمواد الفعالة المحصورة بالوصول بكفاءة إلى أهدافها داخل الخلايا البكتيرية. ［114］
دابتوميسين طريقة التفاعل اللوني المسبق مع طريقة تعقيد البوليمرات الكهربائية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية الحساسة للمثيسيلين (MSSA)، المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للمثيسيلين (MRSA)، المكورات العنقودية epidermidis، المكورات العنقودية capitis، المكورات العنقودية hominis، المكورات العنقودية lugdunensis، المكورات العنقودية haemolyticus، والمكورات العنقودية warneri MIC (ضد S. capitis): دابتوميسين حر جزيئات نانوية محملة بالدابتوميسين في تعزيز النشاط المضاد للبكتيريا، تعتبر تركيز الكيتوزان حاسمة للحصول على معايير جزيئات نانوية مثالية لعملية التوصيل. [115]
توبرايسين طريقة التجلد الأيوني المدمجة مع طريقة التعقيد البوليمري في المختبر وفي الجسم الحي Pseudomonas aeruginosa قيمة MIC مشابهة ( ) لكل من التوبرايسين غير المغلف وجزيئات نانوية محملة بالتوبرايسين تشير إلى عدم وجود تأثير سلبي بسبب صيغة النانو. تأثير الإفراج المنضبط لنظام الجزيئات النانوية يمدد نافذة العلاج للدواء. [116]
بيروكسيد البنزيل طريقة التجلد الأيوني في المختبر Propionibacterium acnes
مستوى تقليل البكتيريا (تقليل لوغاريتمي):
NPs > كيتوزان > تحكم
الآلية الأساسية لهذا النظام النانوي هي تعطيل جدران الخلايا البكتيرية التي تبدأ بتفاعل الأيونات السطحية للكيتوزان مع جدران الخلايا البكتيرية. [117]
البساطة. اختيار شكل قاعدة الدواء أو ملحه أمر حاسم أيضًا لضمان التوافق الأمثل مع الألجينات والكيتوزان. يؤثر التباين في خصائص التأين بشكل كبير على التفاعلات الجزيئية داخل نظام الجزيئات النانوية الناتج. لذلك، فإن النظر بعناية في هذه العوامل أمر ضروري لتطوير أنظمة توصيل دوائية فعالة تعزز الاستقرار والفعالية مع تقليل مشكلات التحلل المحتملة في البيئات المائية.
يمكن تحقيق تعزيز فعالية الأدوية المتاحة في السوق من خلال آليات تهدف إلى تحسين توافر الدواء. تتضمن إحدى هذه الطرق تحميل الأدوية في جزيئات نانوية بحجم النانو تعتمد على الألجينات والكيتوزان. من خلال هذه الطريقة، يمكن أن يحدث إطلاق الدواء بطريقة مستدامة. على سبيل المثال، في علاج العدوى العينية، تم احتواء الدابتوميسين داخل جزيئات نانوية قائمة على الكيتوزان والألجينات. وبالتالي، يتم إطلاق الدواء بشكل مستمر، مع إطلاق فقط من الدواء في الدقيقة 240. وهذا يتناقض مع التوصيل الحر للدابتوميسين، الذي يظهر ملف نفاذية يصل إلى في الدقيقة 240. قد تؤدي الديناميات السريعة للإفراج المرتبطة بنظام توصيل الدواء الحر إلى وجود مؤقت للدواء في موقع الهدف، مما يتطلب جرعات أكثر تكرارًا. وبالتالي، فإن الحفاظ على وجود الدواء على سطح العين لفترة ممتدة من خلال استخدام الجزيئات النانوية يمكن أن يعزز بشكل كبير فعالية الدواء بشكل عام.

التطبيق في توصيل العوامل المضادة للبكتيريا من مصادر طبيعية

التحدي في استخدام الأدوية من مصادر طبيعية يكمن في تركيبها المعقد، حيث غالبًا ما تكون الفعالية مرتبطة بالتآزر بين مكوناتها. تنشأ هذه التعقيدات حيث تعتمد النشاطات الصيدلانية للأدوية من مصادر طبيعية عادةً على التفاعل بين مكونات مختلفة، كل منها يكمل ويعزز النشاط الصيدلاني للآخرين. علاوة على ذلك، فإن الذوبان النسبي الضعيف للمكونات من مصادر طبيعية في الماء يزيد من تعقيد هذه التحديات. ومع ذلك، من خلال استخدام أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان، يمكن معالجة هذه القضايا بشكل فعال. تتفوق هذه الأنظمة في احتواء المكونات الكيميائية للأدوية من مصادر طبيعية، مما يضمن حمايتها وإطلاقها المستدام. بالإضافة إلى ذلك، فإن تقليل حجم الجزيئات إلى النطاق النانوي يعزز بشكل غير مباشر ذوبان البدائل النشطة في الماء من خلال زيادة المساحة السطحية المتاحة للتفاعل مع المذيب. نتيجة لذلك، فإن استخدام أنظمة الجزيئات النانوية يوفر طريقًا واعدًا للتغلب على التحديات المرتبطة بالأدوية من مصادر طبيعية، مما قد يفتح إمكانياتها العلاجية.
عند صياغة الأدوية من مصادر طبيعية في أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان، فإن النظر بعناية في الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد الطبيعية التي سيتم احتواؤها أمر حاسم. تقدم الجدول 2 أمثلة متنوعة من المواد الطبيعية التي تم تحميلها بنجاح في هذه الأنظمة. تتراوح هذه من مكونات كيميائية فردية مثل الكيرسيتين والكركمين إلى زيوت مثل زيت الأوريجانو وزيوت أساسية مختلفة، بالإضافة إلى مستخلصات خام. يتم استخدام التجلد الأيوني، سواء بمفرده أو بالاشتراك مع تقنيات التعقيد البوليمري، بشكل رئيسي عبر احتواء أنواع مختلفة من المواد الطبيعية. خاصة بالنسبة للبدائل العضوية مثل الزيوت، تتضمن الطريقة الأكثر ملاءمة صياغتها باستخدام طريقة الاستحلاب الزيت في الماء، تليها دمجها مع التجلد الأيوني. لا تعزز هذه الطريقة فقط احتواء الزيوت ولكن أيضًا تحسن استقرار المكونات النشطة، مما يمنع إطلاقها المبكر أثناء التخزين.
تشير الأدلة الناشئة إلى أن تطبيق أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان يعزز بشكل كبير من قوة وفعالية الأدوية من مصادر طبيعية. تقدم هذه الأنظمة الجزيئية قدرات استهداف متفوقة، خاصة ضد البكتيريا، مستفيدة من الشحنة الإيجابية للكيتوزان التي تتمتع بملاءمة ملحوظة للتفاعل مع حمض التايكوئيك على جدران الخلايا البكتيرية. علاوة على ذلك، فإن زيادة ذوبان مواد مثل زيت الأوريجانو تقلل من الجرعة المطلوبة للعلاج الفعال. تتعرض الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) لزيت الأوريجانو لانخفاض كبير عند تحميله في أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان. عبر سلالات بكتيرية مختلفة، بما في ذلك Staphylococcus aureus، Staphylococcus aureus المقاوم للميثيسيلين (MRSA)، Enterococcus faecalis، Streptococcus pyogenes، وEscherichia coli، ينخفض MIC لزيت الأوريجانو من إلى على غرار الأدوية المتاحة في السوق، يتم احتواء المكونات النشطة بكفاءة ويمكن إطلاقها بطريقة مستدامة. على سبيل المثال، يحقق الكركمين كفاءة تحميل مثيرة للإعجاب تصل إلى مع إطلاق مستدام يمتد حتى تظهر هذه النتائج المثيرة الإمكانات الهائلة لنظام الجزيئات النانوية في تحسين التأثيرات العلاجية للأدوية من مصادر طبيعية.
الجدول 2 دليل على استخدام جزيئات الألجينات/الكيتوزان في توصيل العوامل المضادة للبكتيريا من مصادر طبيعية
العامل المضاد للبكتيريا طريقة التحضير
الدراسة
التصميم
البكتيريا النتائج آلية العمل المرجع
الكيرسيتين طريقة التجلد الأيوني في المختبر Staphylococcus aureus وEscherichia coli
منطقة مثبطة ضد S. aureus:
الكيرسيتين الحر
جزيئات نانوية فارغة (NPs)
جزيئات نانوية محملة بالكيرسيتين
الشحنة الإيجابية على سطح الجزيئات النانوية تتفاعل مع جدار الخلية البكتيرية المشحونة سلبًا، مما يعزز امتصاص الدواء في خلايا البكتيريا. [123]
زيت الأوريجانو (OrO) طريقة الاستحلاب والتجلد الكهروستاتيكي في المختبر Streptococcus aureus، Streptococcus aureus المقاوم للميثيسيلين (MRSA)، Enterococcus faecalis، Streptococcus pyogenes، Escherichia coli، Pseudomonas aeruginosa، وYersinia enterocolitica
الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) ضد MRSA:
جزيئات نانوية محملة بالجينتاميسين
جزيئات نانوية محملة بالسيبروفلوكساسين
جزيئات نانوية محملة بزيت الأوريجانو
الملف المحسن للذوبان لزيت الأوريجانو المحتوى في الجزيئات النانوية يوفر فعالية أعلى في تثبيط البكتيريا عند تركيزات منخفضة من زيت الأوريجانو. [106،124]
الكركمين (Cur) طريقة التجلد الأيوني في المختبر Staphylococcus aureus وEscherichia coli
منطقة مثبطة (ضد E. coli):
الكركمين الحر
جزيئات نانوية محملة بالكركمين
الكركمين المحتوى في الجزيئات النانوية يظهر توافرًا حيويًا أفضل ونفاذية، مما يؤدي إلى فعالية مضادة للبكتيريا أعلى. [125]
Syzygium aromaticum
زيت أساسي (EO)
طريقة التجلد الأيوني في المختبر Escherichia coli، Klebsiella pneumonia، Salmonella enteritidis، Staphylococcus aureus، Staphylococcus aureus المقاوم للميثيسيلين (MRSA)، وListeria monocytogenes
MIC (في S. aureus):
زيت EO الحر
جزيئات نانوية من الألجينات
جزيئات نانوية من الكيتوزان
جزيئات نانوية محملة بزيت EO
بجانب دور الألجينات في تعزيز الخصائص الفيزيائية والكيميائية للزيت الأساسي، يحافظ الكيتوزان على توفر الأوجينول كمكون رئيسي للزيت الأساسي، القادر على تكسير جدران الخلايا البكتيرية. [126]
زيت Melaleuca alternifolia (شجرة الشاي) (TTO) طريقة الاستحلاب الزيت في الماء المدمجة مع طريقة تشتت الفيلم الرقيق في المختبر Bacillus cereus، Staphylococcus aureus، Escherichia coli، وSalmonella enterica
MIC (في B. cereus):
جزيئات نانوية من الألجينات
جزيئات نانوية من الكيتوزان
زيت TTO الحر
جزيئات نانوية محملة بزيت TTO
أنظمة الجسيمات النانوية لا تعزز التأثير المضاد للبكتيريا لزيت شجرة الشاي ولكنها تحافظ على الفعالية المضادة للبكتيريا أثناء التوصيل من خلال آليات الإفراج الممتد. ［127］
الكركمين تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية في المختبر ستربتوكوكوس موتانس تظهر الجسيمات النانوية المحملة بالكركمين تقليلاً أكبر للبكتيريا مقارنةً بالكركمين الحر بصرف النظر عن آلية الإفراج التدريجي للكركمين، فإن التفاعلات الأيونية القوية بين الجسيمات النانوية وجدران الخلايا البكتيرية تساعد في زيادة وقت تواصل الدواء مع البكتيريا. ［128］
الجدول 2 (مستمر).
عامل مضاد للبكتيريا طريقة التحضير تصميم الدراسة بكتيريا النتائج آلية العمل مرجع
مستخلص أوراق السولانوم نيجروم L. تقنية الجلطة الأيونية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية، الزائفة الزنجارية، الإشريكية القولونية، وباسيلس سوبتيليس
MIC (في P. aeruginosa):
مستخلص خام
NPs محملة بالمستخلصات
تعزز أنظمة الجسيمات النانوية التأثيرات المضادة للبكتيريا بفضل التأثير التآزري بين الكيتوزان والاستخراج. [129]
زيت الزعتر العطري (TEO) وزيت الثوم العطري (GEO) استحلاب الزيت في الماء مع طريقة التجلط الأيوني في المختبر المكورات العنقودية الذهبية، الإشريكية القولونية، والأيروموناس الهيدرومالية
الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) في المكورات العنقودية الذهبية:
جزيئات نانوية محملة بـ TEO
جزيئات نانوية محملة بـ GEO
جزيئات نانوية محملة بـ TEO-GEO
مكونات الكيتوزان، بالإضافة إلى كونها تشكل نانوهياكل، توفر أيضًا تأثيرًا تآزريًا من خلال التفاعلات مع المعادن الأساسية على البكتيريا وتشكيل فيلم على سطح البكتيريا، مما يمنع دخول المغذيات إلى خلايا البكتيريا. [130]
مستخلص بقايا العنب طريقة تجلط الأيونات في المختبر المكورات العنقودية الذهبية الحساسة للمثيسيلين (MSSA)، الإشريكية القولونية، الزائفة الزنجارية، السالمونيلا المعوية، والليستيريا المستوحدة تغليف مستخلص بقايا العنب في الجسيمات النانوية يظهر أعلى تقليل للبكتيريا ضد MMSA: تقليل بمقدار 5 لوج (أعلى من المستخلص الخام، تقليل بمقدار 3 لوج) استخدام أنظمة التغطية في الكيتوزان والألجينات يوفر تأثيرات حماية لمكونات المضادات الحيوية في المستخلص (الأنثوسيانين وحمض النيوكلوروجينيك)، مما يمكّن من تحقيق تأثيرات مضادة للبكتيريا حتى عند توصيلها إلى الأمعاء. [I3I]
مستخلص أرتوكاربوس لاكوتشا روكسب طريقة تجلط الأيونات في المختبر المكورات العنقودية المذهبة، المكورات العنقودية الجلدية، العصيات، المكورات الدقيقة الصفراء، الزائفة الزنجارية، المكورات العنقودية المذهبة المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، وبروبيونيبكتيريوم أكنس
أعلى فعالية تعكسها منطقة التثبيط تجاه Micrococcus luteus:
مستخلص خام
NPs محملة بالمستخلصات
الآلية الأساسية لجزيئات النانو في تعزيز الفعالية المضادة للبكتيريا للاستخراج تحدث بسبب زيادة المساحة السطحية، مما يعزز التفاعلات السطحية مع جدران البكتيريا. [132]
زيت الكركم وعشبة العرقسوس
مستخلص L.
استحلاب الزيت في الماء مع طريقة التجلد الأيوني في المختبر المكورات العنقودية الذهبية، الإنتيروكوكوس فيكالس، الأسيتيتوباكتر باومان، الباسيلس سيريوس، الزائفة الزنجارية، وكليبسيلا الرئوية
أعلى فعالية تعكسها منطقة التثبيط وMIC تجاه كليبسيلا الرئوية:
مستخلص خام و
NPs محملة بالمستخلصات و
تتيح سعة التحميل العالية دمج المحتويات العضوية في النظام النانوي، مما يعزز بشكل غير مباشر الخصائص الفيزيائية والكيميائية وفعالية المضادات البكتيرية. [١٣٣]
مستخلص أوراق الأوكيموم سانكتوم (OS) طريقة التجلط المسبق اللوني المترافق مع تعقيد البوليمرات الكهربائية في المختبر باسيلاس سيريوس، إيشيريشيا كولاي، زائفة زنجارية، ومكورات عنقودية ذهبية
تقليل البكتيريا تجاه بكتيريا الباسيلوس سيريوس، الإشريكية القولونية، الزائفة الزنجارية، والمكورات العنقودية الذهبية، على التوالي:
مستخلص أوراق OS فقط ، و
NPs المحملة بمستخلص أوراق OS = 100، 97، 100، و
حجم الجسيمات الصغيرة يوفر مساحة سطح نشطة كبيرة مصحوبة بخصائص إطلاق ممتد. [134]
واتوني وآخرون
دوفيبرس

تطبيق في توصيل العوامل المضادة للبكتيريا غير العضوية

إن استخدام الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان يوفر فوائد مشابهة لتلك التي لوحظت مع نظائرها المستمدة من المركبات الطبيعية، بل يمتد ذلك ليشمل المواد غير العضوية النشطة دوائياً. ومن الجدير بالذكر أن المواد غير العضوية مثل المعادن عادة ما تظهر قابلية ذوبان منخفضة في الماء، مما يشكل تحدياً ملحوظاً. على سبيل المثال، الفضة، المعروفة بفعاليتها العملية كمضاد للبكتيريا، والتي تظهر ذوبانًا ضعيفًا في البيئات المائية. لمعالجة هذه المشكلة، يتم غالبًا تصميم جزيئات الفضة النانوية على مقياس النانو للاستخدامات الطبية. ومع ذلك، فإن تقليل الحجم وحده لا يعزز بشكل مستمر فعالية الفضة المضادة للبكتيريا، بسبب انخفاض انتقائية الجسيمات النانوية في الوصول إلى أهدافها المقصودة داخل الجسم. ومن ثم، في العديد من التطبيقات، تخضع الجسيمات النانوية غير العضوية مثل الفضة لتعديلات لتمكين العمل المستهدف. تشير الأدلة إلى أن تحميل جزيئات الفضة النانوية يمكن أن يعزز فعاليتها كمضادات حيوية من خلال استهداف أيونات الفضة بدقة نحو جدران الخلايا البكتيرية، مما يضمن تأثيرًا قويًا ضد مسببات الأمراض الميكروبية. وبالمثل، فإن مواد غير عضوية أخرى، مثل ثاني أكسيد التيتانيوم ) أكسيد النحاس ( CuO ) وأكسيد الزنك ( ZnO ) يظهران ظواهر مماثلة.
في الجدول 3، تؤكد عدة أدلة على استخدام الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان لتوصيل المعادن غير العضوية. على الرغم من الملاءمة العامة لطريقة التجميع الذاتي طبقة تلو الأخرى للمواد غير العضوية، إلا أن طريقة الجل الأيوني تُستخدم بشكل أكثر شيوعًا نظرًا لبساطتها الإجرائية. ومع ذلك، من الجدير بالذكر أن التركيبات التي تتضمن أكسيد النحاس (CuO) مع أكسيد الزنك (ZnO) تستخدم تقنية التجميع الذاتي طبقة تلو الأخرى، والتي تكون مفيدة بشكل خاص لتحميل المكونات النشطة المختلطة. تعديل المواد غير العضوية إلى جزيئات نانوية قائمة على الألجينات والكيتوزان ينتج عنه نتائج واعدة. ومن الجدير بالذكر أن العمليات التي تهدف إلى تقليل حجم الجسيمات تعزز بشكل كبير نفاذية المكونات الصيدلانية غير العضوية إلى الخلايا البكتيرية، كما لوحظ في توصيل أكسيد الزنك (ZnO). يصل معدل الإفراز إلى أقصى قيمه عندما تكون تركيز ZnO في ذروته؛ ومع ذلك، يظل الإفراز مستدامًا بغض النظر عن التركيز، مما يجعله مناسبًا للعلاج المضاد للبكتيريا المزمن.

تطبيق في توصيل العوامل المضادة للبكتيريا البيولوجية

التحدي في تقديم الأدوية البيولوجية يكمن في قابليتها للتدهور بسبب العوامل البيئية. الإنزيمات والبروتينات المكونة من سلاسل بولي ببتيدية من وحدات الأحماض الأمينية، تكون عرضة بشكل خاص للتغيرات الهيكلية الناتجة عن درجات الحرارة الشديدة وظروف الرقم الهيدروجيني داخل الجسم. تمتد هذه القابلية للتأثر ليس فقط إلى التسليم المعوي، ولكن أيضًا إلى التسليم الوريدي، مما يتطلب تعديلات لحماية المواد البيولوجية من التأثيرات البيئية المباشرة. في هذا السياق، تلعب الجسيمات النانوية المستندة إلى الألجينات والكيتوزان دورًا حاسمًا في الحفاظ على استقرار المواد الدوائية طوال فترة التخزين والتوصيل إلى الموقع المستهدف.
تم دمج مواد بيولوجية متنوعة بشكل فعال في جزيئات نانوية قائمة على الألجينات والكيتوزان، كما هو موضح في الجدول 4. على الرغم من الهياكل الجزيئية المعقدة غالبًا للمواد البيولوجية، فإن تقنيات بسيطة مثل التجلط الأيوني وتقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية كافية لتشكيل أنظمة جزيئات نانوية مثالية. على الرغم من أن المواد البيولوجية عادةً ما تكون ذات أحجام جزيئية كبيرة، إلا أن تحميلها في أنظمة الجزيئات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان ليس مقيدًا. تنبع هذه المرونة من الخصائص الثنائية الأيونية للمواد البيولوجية، حيث يمكن أن تتفاعل شحنات الأيونات بشكل قوي مع بعضها البعض. من الكيتوزان و من الألجينات. على عكس تحميل المواد البروبيوتيك، فإن طريقة التجميع الذاتي طبقة تلو الأخرى تفضل لأنها توفر أنظمة حويصلية متعددة الطبقات قادرة على الحفاظ على حيوية البكتيريا حتى تصل إلى هدفها المحدد للتسليم.
كما تم شرحه سابقًا، فإن الوظيفة الأساسية لاستخدام أنظمة الجسيمات النانوية المعتمدة على الألجينات والكيتوزان في توصيل المواد البيولوجية هي تعزيز الاستقرار الفيزيائي والكيميائي للمواد. على الرغم من أن حجم الجسيمات النانوية يعد ميزة، إلا أنه ليس الفائدة الأساسية المستمدة، بسبب القيود المفروضة من الحجم الجزيئي الكبير نسبيًا للعوامل البيولوجية. وبالتالي، تكمن النقطة الحرجة في هذا التعديل للعوامل البيولوجية في قدرتها على تحقيق كفاءة احتجاز عالية وثبات مثبت ضد تقلبات درجة الحرارة ودرجة الحموضة. تشير الأدلة التجريبية المتعلقة بالببتيدات المضادة للبكتيريا (Ib-M1) إلى أن النظام يظهر استقرارًا جيدًا ضد تغييرات درجة الحموضة (درجة حموضة 2 و 11) وتغيرات درجة الحرارة (4 و )، وإنزيمات البروتين (التربسين والبيبسين)، مما يضمن عدم تقليل الفعالية المضادة للبكتيريا للمادة الفعالة. هذه إشارة واعدة على أن الببتيدات المضادة للبكتيريا يمكن أيضًا أن تُعطى عن طريق الفم.
الجدول 3 دليل على استخدام جزيئات الألجينات/الكيتوزان لتوصيل عوامل مضادة للبكتيريا غير العضوية
عامل مضاد للبكتيريا طريقة التحضير تصميم الدراسة بكتيريا النتائج آلية العمل مرجع
أكسيد التيتانيوم ) مقترن مع الجيرانيول (GRL) طريقة تجلط الأيونات في المختبر وفي الجسم الحي المكورات العقدية المقيحة التركيز المثبط الأدنى (MIC): ألجينات-GRL ألجينات ألجينات-كيتوزان-ثاني أكسيد التيتانيوم -GRL تزداد فعالية قتل البكتيريا من خلال التآزر بين آليات التفعيل الضوئي للبكتيريا بواسطة وتدمير جدار الخلية بواسطة الجيرانيول. [138]
جزيئات الفضة (AgBr) النانوية طريقة الجلطة الأيونية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية والإشريكية القولونية MIC: جزيئات نانوية فارغة (NPs) جزيئات نانوية محملة بـ AgBr تزداد فعالية قتل البكتيريا. [١٣٩، ١٤٠]
أكسيد الزنك (ZnO) طريقة تجلط الأيونات في المختبر المكورات العنقودية الذهبية والإشريكية القولونية منطقة التثبيط بناءً على تركيز جزيئات نانوية محملة بـ ZnO: تقليل حجم جزيئات ZnO يؤدي إلى تسهيل اختراق ZnO إلى قلب البكتيريا من خلال مسام جدار الخلية البكتيرية. [141]
أكسيد النحاس (CuO) المدمج مع أكسيد الزنك (ZnO) التجميع الذاتي طبقة تلو الأخرى في المختبر المكورات العنقودية الذهبية والإشريكية القولونية
تثبيط نمو البكتيريا في المكورات العنقودية الذهبية والإشريكية القولونية على التوالي:
حالة الإضاءة و 92.71%
حالة مظلمة و
تؤدي فعالية قتل البكتيريا مع تحميل مزيج من هذين النوعين من المعادن إلى زيادة في الفعالية المضادة للبكتيريا بسبب توطين المعادن نحو جدار الخلية البكتيرية. [142]
الجدول 4 دليل على استخدام جزيئات الألجينات / الكيتوزان في توصيل العوامل البيولوجية المضادة للبكتيريا
عامل مضاد للبكتيريا طريقة التحضير تصميم الدراسة بكتيريا النتائج آلية العمل مرجع
－بوليليسين －PL） طريقة الجلطة الأيونية في المختبر إشريشيا كولاي، باكترس سوبتيليس، ستافيلوكوكوس أوريوس، وميكروكوكوس لوتيوس
التركيز المثبط الأدنى (MIC):
مجاني －PL
جزيئات نانوية محملة بـ PL = 7.8I – 38.67
تغليف تحويل PL إلى أنظمة نانوية يوفر حماية للمادة الفعالة من التحلل ويقدم ملفات إطلاق مستدامة. ［147］
نيسين تجليد الأيونات مع طريقة التعقيد في المختبر ليستيريا مونوسيتوجينيس، ستافيلوكوكوس أوريوس، ميكروكوكوس لوتيوس، زائفة زنجارية، سالمونيلا إنتيريكا، وإنتروبكتر إيروجينيس
ميكروفون：
نينيسين مجاني
جزيئات نانوية محملة بالنيسين
تحسين استقرار ببتيد النيسين بواسطة الجسيمات النانوية يوفر حماية للببتيد أثناء التخزين، مما يحافظ على الفعالية المضادة للميكروبات لفترة ممتدة. ［148－151］
تركيبة من －بولى ليسين و إبيجالوكاتشين جالات －PL－EGCG） تجليد الألجينات الأيونية المتقدمة يليه تكوين معقد البوليمر الكيتوزان في المختبر إشريشيا كولاي و ستافيلوكوكوس أوريوس
تركيز البكتيريا:
فارغ = 7.3 لوغ CFU / جرام
غير NP = 4.11 لوج CFU / غ
NPs CFU／غ
إصدار مستمر لـ －PL－EGCG يوفر تأثيرات مثبطة للبكتيريا لفترة طويلة حيث يتم إطلاق الدواء المحصور من الجسيمات النانوية. ［152］
الببتيد المضاد للبكتيريا (Ib-MI) طريقة الجلطة الأيونية في المختبر إشريشيا كولاي
ميكروفون：
مجاني
lb－MI－محملة NPs
تحسين الفعالية يحدث ليس من خلال التحفيز ولكن من خلال استقرار الببتيدات الموجودة داخل الجسيمات النانوية، مما يوفر تأثيرًا مطولًا. ［153］
إندوليسين (LysMR-5) تجليد لونيتروني مع تقنية تعقيد البوليمرات الكهربائية في المختبر المكورات العنقودية الذهبية
منطقة مثبطة:
جزيئات Alg－Chi
ليز إم آر – 5 مجاني
جزيئات نانوية محملة بـ LysMR-5 من Alg-Chi
تفتح تغليف الجسيمات النانوية البوابة إلى البكتيريا من خلال تحلل الببتيدوجليكان وتوفر تأثيرات الإفراج المستمر عن الدواء المغلف. ［154］
بروبيوتيك بيديوكوكوس أسيليلاكتيسي (PA) مع إنولين فثاليل (PI) تقنية التجميع الذاتي طبقة تلو الأخرى في المختبر سالمونيلا غاليناروم
تركيز البيديوسين:
PA
با－بي
NPs المحملة بـ PA－PI
توفر الكرات النانوية حماية ضد العوامل الميكروبية خلال عملية التوصيل وتوفر تأثيرات إطلاق ممتد. ［146］

التحديات وآفاق المستقبل

يقدم استخدام البوليمرات الطبيعية مزايا كبيرة مقارنة بالبوليمرات الاصطناعية وشبه الاصطناعية بسبب سهولة الحصول عليها وتجنبها النسبي لمشاكل السمية. بالمقابل، ارتبط استخدام البوليمرات الاصطناعية مثل توين 80 وPLGA (حمض بولي لاكتيك-كوجليكوليك) بمشاكل فرط الحساسية، خاصة لدى المستهلكين من الأطفال. علاوة على ذلك، فإن استخدام البوليمرات شبه الاصطناعية مثل البولوكسايمر يحمل خطر إنتاج بقايا سامة بعد عملية الموجات فوق الصوتية. بينما تقدم أنظمة الجسيمات النانوية المعتمدة على الألجينات والكيتوزان حلاً واعدًا، إلا أنها تواجه قيودًا وعقبات قد تعيق ترجمتها إلى حل عملي للاستخدام من قبل المرضى. لا تزال توافر تركيبات الأدوية المضادة للبكتيريا المحملة في أنظمة الجسيمات النانوية نادرة في السوق، مع VivaGel. كونه مثالًا بارزًا لنظام جزيئات دندريمر لعلاج التهاب المهبل البكتيري. تُعزى هذه الندرة إلى صعوبة نقل التكنولوجيا من نطاق المختبر إلى إعدادات الإنتاج. على الرغم من أن هذه الأنظمة قد تظهر فعالية على نطاق المختبر، إلا أنه قد لا يتم الحصول على نفس الضمان على نطاق الإنتاج بسبب عوامل مثل جودة المعدات وسعتها. على سبيل المثال، يتطلب استخدام الخلاطات عالية السرعة معدات تكنولوجية متطورة على نطاق واسع. بالمقارنة مع استخدام التكنولوجيا في تطوير الأدوية على النطاق الصغير، مثل المستحلبات الدقيقة، تميل التكنولوجيا المطلوبة لتطوير المستحلبات الدقيقة إلى أن تكون أبسط ولا تتطلب معدات ذات سعة طاقة عالية لعملية الخلط. وبالتالي، تسهم هذه القيود في النهاية في ارتفاع تكاليف الإنتاج. لذلك، قد يكون تطوير أنظمة الإنتاج بأبسط نهج ممكن هو أفضل جهد لتسهيل نقل التكنولوجيا بسلاسة وتقليل تكاليف إنتاج التركيبات بشكل غير مباشر، مما يعزز المسارات الأكثر سلاسة لدمج التركيبات الدوائية المضادة للبكتيريا المعتمدة على الجسيمات النانوية في الممارسة السريرية. بالإضافة إلى ذلك، يواجه تطوير الأدوية على شكل جسيمات نانوية تحديات تنظيمية بشكل متكرر. تشمل هذه القضايا غياب بروتوكولات اختبار وتوصيف موحدة لأدوية الجسيمات النانوية، فضلاً عن عدم وجود تسميات معتمدة لتسمية الأدوية التي تم تعديلها إلى جسيمات نانوية.
على الرغم من عيوبها، فإن أنظمة الجسيمات النانوية المعتمدة على الألجينات والكيتوزان تحمل وعدًا كبيرًا لمستقبل توصيل الأدوية المضادة للبكتيريا. استنادًا إلى الأدلة الحالية، لم يتم استكشاف جميع العوامل المضادة للبكتيريا لدمجها في هذا النظام المتقدم للتوصيل. على سبيل المثال، في علاج السل، حيث تشكل المقاومة تحديًا كبيرًا، لم يتم تعديل أي من أنظمة أدوية السل إلى هذا النظام. لن يساعد مثل هذا النظام فقط في مكافحة المقاومة، بل قد يقلل أيضًا من متطلبات الجرعة، مما يعزز الامتثال من قبل المرضى ونتائج العلاج. يعتبر استخدام الألجينات والكيتوزان في تطوير الجسيمات النانوية دعماً أيضاً للتكنولوجيا النانوية الخضراء. وذلك ليس فقط بسبب بساطة عملية التطوير ولكن أيضاً لأن الألجينات والكيتوزان يمكن الحصول عليهما بسهولة من مواد طبيعية بحرية غير مستخدمة. استخدام هذه المواد قبل أن تصبح نفايات ضارة له تأثير مفيد على البيئة. علاوة على ذلك، فإن تطوير أنظمة الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان لا يزال قابلاً للتعديل بشكل كبير. يتمتع الباحثون بالمرونة لتعديل السلاسل الجانبية للكيتوزان وشكل الملح للألجينات لضبط الخصائص الفيزيائية والكيميائية بدقة، لمعالجة التحديات المحددة لكل دواء مضاد للبكتيريا.

الخاتمة

تقدم التطبيقات الطبية للألجينات والكيتوزان في توصيل الأدوية حلاً فعالاً لتعظيم فعالية مختلف العوامل المضادة للبكتيريا. لقد تم استخدام الألجينات والكيتوزان على نطاق واسع كأساس لتشكيل أنظمة الجسيمات النانوية البوليمرية لأغراض توصيل الأدوية المضادة للبكتيريا. مع مجموعة متنوعة من الطرق المناسبة، أثبتت هذه الأنظمة أنها قابلة للتطبيق ليس فقط على الأدوية المعروفة التي تمت الموافقة عليها للاستخدام العام ولكن أيضًا مع مواد مختلفة تقدم تحديات بسبب خصائصها الفيزيائية والكيميائية الفريدة. تشير نتائج هذه المراجعة إلى أن الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان تظهر قدرات واعدة في تعزيز فعالية أنواع مختلفة من العوامل المضادة للبكتيريا، بدءًا من المضادات الحيوية المتاحة في السوق إلى العوامل المضادة للبكتيريا المستمدة من مصادر طبيعية وغير عضوية وبيولوجية. إن فهم النجاح الذي تم تحقيقه مع هذا النظام يحمل وعدًا بتقديم حلول لمختلف التحديات التي تواجه العلاج المضاد للبكتيريا في المستقبل، مما يفتح الفرص للباحثين لإجراء المزيد من
التجارب السريرية حتى يتم الحصول على الترخيص لمنتجات الجسيمات النانوية القائمة على الألجينات والكيتوزان التي يمكن تسويقها.

الشكر والتقدير

نود أن نشكر رئيس جامعة بادجادجاران على دعم APC ورئيس جامعة كوماموتو على حساب خطة الطلاب BioRender. كما يود المؤلفون أن يعبروا عن تقديرهم لعمادة البحث العلمي في جامعة الحدود الشمالية، عرعر، المملكة العربية السعودية، لتمويل هذا البحث برقم المشروع “NBU-FPEJ-2024-2985-01.

الإفصاح

يبلغ المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح في هذا العمل.

References

  1. Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5). doi:10.1016/j.apsb.2015.07.003
  2. Suhandi C, Alfathonah SS, Hasanah AN. Potency of xanthone derivatives from Garcinia mangostana L. for COVID-19 treatment through angiotensin-converting Enzyme 2 and main protease blockade: a computational study. Molecules. 2023;28(13). doi:10.3390/molecules28135187
  3. Bhalani DV, Nutan B, Kumar A, Singh Chandel AK. Bioavailability enhancement techniques for poorly aqueous soluble drugs and therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9). doi:10.3390/biomedicines10092055
  4. Fasinu P, Pillay V, Ndesendo VMK, Du Toit LC, Choonara YE. Diverse approaches for the enhancement of oral drug bioavailability. Biopharm Drug Dispos. 2011;32(4). doi:10.1002/bdd. 750
  5. Papich MG, Martinez MN. Applying Biopharmaceutical Classification System (BCS) criteria to predict oral absorption of drugs in dogs: challenges and pitfalls. AAPS J. 2015;17(4). doi:10.1208/s12248-015-9743-7
  6. Markovic M, Zur M, Ragatsky I, Cvijić S, Dahan A. BCS Class IV oral drugs and absorption windows: regional-dependent intestinal permeability of furosemide. Pharmaceutics. 2020;12(12). doi:10.3390/pharmaceutics12121175
  7. Binson G, Grignon C, Le Moal G, et al. Overcoming stability challenges during continuous intravenous administration of high-dose amoxicillin using portable elastomeric pumps. PLoS One. 2019;14(8). doi:10.1371/journal.pone. 0221391
  8. Stohs SJ, Chen O, Ray SD, Ji J, Bucci LR, Preuss HG. Highly bioavailable forms of curcumin and promising avenues for curcumin-based research and application: a review. Molecules. 2020;25(6). doi:10.3390/molecules25061397
  9. Hewlings SJ, Kalman DS. Curcumin: a review of its effects on human health. Foods. 2017;6(10). doi:10.3390/foods6100092
  10. Schneider C, Gordon ON, Edwards RL, Luis PB. Degradation of curcumin: from mechanism to biological implications. J Agric Food Chem. 2015;63. doi:10.1021/acs.jafc.5b00244
  11. Hsu KY, Ho CT, Pan MH. The therapeutic potential of curcumin and its related substances in turmeric: from raw material selection to application strategies. J Food Drug Anal. 2023;31(2). doi:10.38212/2224-6614.3454
  12. Salam MA, Al-Amin MY, Salam MT, et al. Antimicrobial resistance: a growing serious threat for global public health. Healthcare. 2023;11(13). doi:10.3390/healthcare11131946
  13. Urban-Chmiel R, Marek A, Stępień-Pyśniak D, et al. Antibiotic resistance in bacteria-a review. Antibiotics. 2022;11(8). doi:10.3390/ antibiotics11081079
  14. Mancuso G, Midiri A, Gerace E, Biondo C. Bacterial antibiotic resistance: the most critical pathogens. Pathogens. 2021;10(10). doi:10.3390/ pathogens10101310
  15. Endashaw Hareru H, Sisay D, Kassaw C, Kassa R. Antibiotics non-adherence and its associated factors among households in southern Ethiopia. SAGE Open Med. 2022;10. doi:10.1177/20503121221090472
  16. Jimmy B, Jose J. Patient medication adherence: measures in daily practice. Oman Med J. 2011;26(3). doi:10.5001/omj.2011.38
  17. Pomalingo DR, Suhandi C, Megantara S, Muchtaridi M. The optimization of -mangostin as a new drug candidate through molecular docking and dynamic simulations. Rasayan J Chem. 2021;14(2). doi:10.31788/RJC.2021.1425770
  18. Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnology. 2018; 16 (1). doi:10.1186/s12951-018-0392-8
  19. Suhandi C, Wilar G, Lesmana R, et al. Propolis-based nanostructured lipid carriers for -mangostin delivery: formulation, characterization, and in vitro antioxidant activity evaluation. Molecules. 2023;28(16). doi:10.3390/molecules28166057
  20. Suharyani I, Suhandi C, Rizkiyan Y, et al. Molecular docking in prediction of -mangostin/cyclodextrin inclusion complex formation. In: AIP Conference Proceedings. Vol. 2706; 2023. doi:10.1063/5.0120782.
  21. Megantara S, Wathoni N, Mohammed AFA, Suhandi C, Ishmatullah MH, Mffd P. In silico study: combination of -mangostin and chitosan conjugated with trastuzumab against human epidermal growth factor receptor 2. Polymers. 2022;14(13). doi:10.3390/polym14132747
  22. Elmowafy M, Shalaby K, Elkomy MH, et al. Polymeric nanoparticles for delivery of natural bioactive agents: recent advances and challenges. Polymers. 2023;15(5). doi:10.3390/polym15051123
  23. Begines B, Ortiz T, Pérez-Aranda M, et al. Polymeric nanoparticles for drug delivery: recent developments and future prospects. Nanomaterials. 2020;10(7). doi:10.3390/nano10071403
  24. Ho MY, Mackey JR. Presentation and management of docetaxel-related adverse effects in patients with breast cancer. Cancer Manag Res. 2014;6(1). doi:10.2147/CMAR.S40601
  25. Paik J, Duggan ST, Keam SJ. Triamcinolone acetonide extended-release: a review in osteoarthritis pain of the knee. Drugs. 2019;79(4). doi:10.1007/s40265-019-01083-3
  26. Yuan H, Guo H, Luan X, et al. Albumin nanoparticle of paclitaxel (Abraxane) decreases while taxol increases breast cancer stem cells in treatment of triple negative breast cancer. Mol Pharm. 2020;17(7). doi:10.1021/acs.molpharmaceut.9b01221
  27. Alaswad SO, Mahmoud AS, Arunachalam P. Recent advances in biodegradable polymers and their biological applications: a brief review. Polymers. 2022;14(22). doi:10.3390/polym14224924
  28. Martau GA, Mihai M, Vodnar DC. The use of chitosan, alginate, and pectin in the biomedical and food sector-biocompatibility, bioadhesiveness, and biodegradability. Polymers. 2019;11(11). doi:10.3390/polym11111837
  29. Niculescu AG, Grumezescu AM. Applications of chitosan-alginate-based nanoparticles- an up-to-date review. Nanomaterials. 2022;12(2). doi:10.3390/nano12020186
  30. Florowska A, Hilal A, Florowski T, Mrozek P, Wroniak M. Sodium alginate and chitosan as components modifying the properties of inulin hydrogels. Gels. 2022;8(1). doi:10.3390/gels8010063
  31. Paques JP, Van Der Linden E, Van Rijn CJM, Sagis LMC. Preparation methods of alginate nanoparticles. Adv Colloid Interface Sci. 2014;209. doi:10.1016/j.cis.2014.03.009
  32. Bashir SM, Ahmed Rather G, Patrício A, et al. Chitosan nanoparticles: a versatile platform for biomedical applications. Materials. 2022;15(19). doi:10.3390/ma15196521
  33. Douglas KL, Taheri M, Tabrizian M. Non-viral cell transfection using alginate-chitosan nanoparticles. In: Transactions – 7th World Biomaterials Congress. Australian Society for Biomaterials; 2004.
  34. Lin D, Kelly AL, Miao S. The impact of pH on mechanical properties, storage stability and digestion of alginate-based and soy protein isolate-stabilized emulsion gel beads with encapsulated lycopene. Food Chem. 2022;372. doi:10.1016/j.foodchem.2021.131262
  35. Pilipenko I, Korzhikov-Vlakh V, Sharoyko V, et al. pH-sensitive chitosan-heparin nanoparticles for effective delivery of genetic drugs into epithelial cells. Pharmaceutics. 2019;11(7). doi:10.3390/pharmaceutics11070317
  36. Zielinska A, Carreiró F, Oliveira AM, et al. Polymeric nanoparticles: production, characterization, toxicology and ecotoxicology. Molecules. 2020;25(16). doi:10.3390/molecules25163731
  37. Guterres SS, Alves MP, Pohlmann AR. Polymeric nanoparticles, nanospheres and nanocapsules, for cutaneous applications. Drug Target Insights. 2007;2(1). doi:10.33393/dti.2007.1300
  38. Perumal S. Polymer nanoparticles: synthesis and applications. Polymers. 2022;14(24). doi:10.3390/polym14245449
  39. Kothamasu P, Kanumur H, Ravur N, Maddu C, Parasuramrajam R, Thangavel S. Nanocapsules: the weapons for novel drug delivery systems. BioImpacts. 2012;2(2). doi:10.5681/bi.2012.011
  40. Muttaqien S, El Khoris IM, Pambudi S, Park EY. Nanosphere structures using various materials: a strategy for signal amplification for virus sensing. Sensors. 2023;23(1). doi:10.3390/s23010160
  41. Deng S, Gigliobianco MR, Censi R, Di Martino P. Polymeric nanocapsules as nanotechnological alternative for drug delivery system: current status, challenges and opportunities. Nanomaterials. 2020;10(5). doi:10.3390/nano10050847
  42. Kamaly N, Yameen B, Wu J, Farokhzad OC. Degradable controlled-release polymers and polymeric nanoparticles: mechanisms of controlling drug release. Chem Rev. 2016;116(4). doi:10.1021/acs.chemrev.5b00346
  43. Sánchez A, Mejía SP, Orozco J. Recent advances in polymeric nanoparticle-encapsulated drugs against intracellular infections. Molecules. 2020;25(16). doi:10.3390/molecules25163760
  44. Devulapally R, Paulmurugan R. Polymer nanoparticles for drug and small silencing RNA delivery to treat cancers of different phenotypes. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2014;6(1). doi:10.1002/wnan. 1242
  45. Morgen M, Bloom C, Beyerinck R, et al. Polymeric nanoparticles for increased oral bioavailability and rapid absorption using celecoxib as a model of a low-solubility, high-permeability drug. Pharm Res. 2012;29(2). doi:10.1007/s11095-011-0558-7
  46. Sadeghi A, PourEskandar S, Askari E, Akbari M. Polymeric nanoparticles and nanogels: how do they interact with proteins? Gels. 2023;9(8). doi:10.3390/gels9080632
  47. Madawi EA, Al Jayoush AR, Rawas-Qalaji M, et al. Polymeric nanoparticles as tunable nanocarriers for targeted delivery of drugs to skin tissues for treatment of topical skin diseases. Pharmaceutics. 2023;15(2). doi:10.3390/pharmaceutics15020657
  48. Rizwan M, Yahya R, Hassan A, et al. pH sensitive hydrogels in drug delivery: brief history, properties, swelling, and release mechanism, material selection and applications. Polymers. 2017;9(4). doi:10.3390/polym9040137
  49. Sakhi M, Khan A, Khan I, et al. Effect of polymeric stabilizers on the size and stability of PLGA paclitaxel nanoparticles. Saudi Pharm J. 2023;31(9). doi:10.1016/j.jsps.2023.101697
  50. Ponnusamy PG, Mani S. Material and environmental properties of natural polymers and their composites for packaging applications-a review. Polymers. 2022;14(19). doi:10.3390/polym14194033
  51. Aranaz I, Alcántara AR, Civera MC, et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 2021;13(19). doi:10.3390/ polym13193256
  52. Jiménez-Gómez CP, Cecilia JA. Chitosan: a natural biopolymer with a wide and varied range of applications. Molecules. 2020;25(17). doi:10.3390/molecules25173981
  53. Abka-khajouei R, Tounsi L, Shahabi N, Patel AK, Abdelkafi S, Michaud P. Structures, properties and applications of alginates. Mar Drugs. 2022;20(6). doi:10.3390/md20060364
  54. Lee KY, Mooney DJ. Alginate: properties and biomedical applications. Prog Polym Sci. 2012;37(1). doi:10.1016/j.progpolymsci.2011.06.003
  55. Szekalska M, Sosnowska K, Zakrzeska A, Kasacka I, Lewandowska A, Winnicka K. The influence of chitosan cross-linking on the properties of alginate microparticles with metformin hydrochloride – In vitro and in vivo evaluation. Molecules. 2017;22(1). doi:10.3390/ molecules22010182
  56. Wathoni N, Suhandi C, Purnama MFG, et al. Alginate and chitosan-based hydrogel enhance antibacterial agent activity on topical application. Infect Drug Resist. 2024:17. doi:10.2147/IDR.S456403
  57. Yilmaz Atay H. Antibacterial activity of chitosan-based systems. In: Functional Chitosan: Drug Delivery and Biomedical Applications. Springer; 2020. doi10.1007/978-981-15-0263-7_15
  58. Li P, Dai YN, Zhang JP, Wang AQ, Wei Q. Chitosan-alginate nanoparticles as a novel drug delivery system for nifedipine. Int J Biomed Sci. 2008;4(3). doi:10.59566/ijbs.2008.4221
  59. Li S, Zhang H, Chen K, et al. Application of chitosan/alginate nanoparticle in oral drug delivery systems: prospects and challenges. Drug Deliv. 2022;29(1). doi:10.1080/10717544.2022.2058646
  60. Seidi F, Khodadadi Yazdi M, Jouyandeh M, et al. Chitosan-based blends for biomedical applications. Int J Biol Macromol. 2021:183. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.05.003
  61. Chen Q, Qi Y, Jiang Y, et al. Progress in research of chitosan chemical modification technologies and their applications. Mar Drugs. 2022;20(8). doi:10.3390/md20080536
  62. Abourehab MAS, Rajendran RR, Singh A, et al. Alginate as a promising biopolymer in drug delivery and wound healing: a review of the State-of-The-Art. Int J Mol Sci. 2022;23(16). doi:10.3390/ijms23169035
  63. Lovegrove A, Edwards CH, De Noni I, et al. Role of polysaccharides in food, digestion, and health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2). doi:10.1080/10408398.2014.939263
  64. Szymańska E, Winnicka K. Stability of chitosan – A challenge for pharmaceutical and biomedical applications. Mar Drugs. 2015;13(4). doi:10.3390/md13041819
  65. ALSamman MM, Sánchez J. Chitosan- and alginate-based hydrogels for the adsorption of anionic and cationic dyes from water. Polymers. 2022;14(8). doi:10.3390/polym14081498
  66. Fletcher NA, Von Nieda EL, Krebs MD. Cell-interactive alginate-chitosan biopolymer systems with tunable mechanics and antibody release rates. Carbohydr Polym. 2017;175. doi:10.1016/j.carbpol.2017.08.035
  67. Guerra-Valle M, Petzold G, Orellana-Palma P. Optimization of encapsulation by ionic gelation technique of cryoconcentrated solution: a response surface methodology and evaluation of physicochemical characteristics study. Polymers. 2022;14(5). doi:10.3390/polym14051031
  68. Hoang NH, Le Thanh T, Sangpueak R, et al. Chitosan nanoparticles-based ionic gelation method: a promising candidate for plant disease management. Polymers. 2022;14(4):662. doi:10.3390/polym14040662
  69. Gadziński P, Froelich A, Jadach B, et al. Ionotropic gelation and chemical crosslinking as methods for fabrication of modified-release gellan gum-based drug delivery systems. Pharmaceutics. 2023;15(1). doi:10.3390/pharmaceutics15010108
  70. Dodero A, Pianella L, Vicini S, Alloisio M, Ottonelli M, Castellano M. Alginate-based hydrogels prepared via ionic gelation: an experimental design approach to predict the crosslinking degree. Eur Polym J. 2019;118. doi:10.1016/j.eurpolymj.2019.06.028
  71. Lankalapalli S, Kolapalli VRM. Polyelectrolyte complexes: a review of their applicability in drug delivery technology. Indian J Pharm Sci. 2009;71(5). doi:10.4103/0250-474X.58165
  72. Kulig D, Zimoch-Korzycka A, Jarmoluk A, Marycz K. Study on alginate-chitosan complex formed with different polymers ratio. Polymers. 2016;8(5). doi:10.3390/polym8050167
  73. Loquercio A, Castell-Perez E, Gomes C, Moreira RG. Preparation of chitosan-alginate nanoparticles for trans-cinnamaldehyde entrapment. J Food Sci. 2015;80(10). doi:10.1111/1750-3841.12997
  74. Hamman JH. Chitosan based polyelectrolyte complexes as potential carrier materials in drug delivery systems. Mar Drugs. 2010;8(4). doi:10.3390/md8041305
  75. Schoeller J, Itel F, Wuertz-Kozak K, et al. pH-responsive chitosan/alginate polyelectrolyte complexes on electrospun PLGA nanofibers for controlled drug release. Nanomaterials. 2021;11(7). doi:10.3390/nano11071850
  76. Ciro Y, Rojas J, Salamanca CH, Alhajj MJ, Carabali GA. Production and characterization of chitosan-polyanion nanoparticles by polyelectrolyte complexation assisted by high-intensity sonication for the modified release of methotrexate. Pharmaceuticals. 2020;13(1). doi:10.3390/ ph13010011
  77. Jha R, Mayanovic RA. A review of the preparation, characterization, and applications of chitosan nanoparticles in nanomedicine. Nanomaterials. 2023;13(8). doi:10.3390/nano13081302
  78. Henao E, Delgado E, Contreras H, Quintana G. Polyelectrolyte complexation versus ionotropic gelation for chitosan-based hydrogels with carboxymethylcellulose, carboxymethyl starch, and alginic acid. Int J Chem Eng. 2018;2018. doi:10.1155/2018/3137167
  79. Cutrim CS, Alvim ID, Cortez MAS. Microencapsulation of green tea polyphenols by ionic gelation and spray chilling methods. J Food Sci Technol. 2019;56(8). doi:10.1007/s13197-019-03908-1
  80. Ahmed MM, El-Rasoul SA, Auda SH, Ibrahim MA. Emulsification/internal gelation as a method for preparation of diclofenac sodium-sodium alginate microparticles. Saudi Pharm J. 2013;21(1). doi:10.1016/j.jsps.2011.08.004
  81. Altaf M, Sreedharan, Charyulu N. Ionic gelation controlled drug delivery systems for gastric-mucoadhesive microcapsules of captopril. Indian J Pharm Sci. 2008;70(5). doi:10.4103/0250-474X. 45410
  82. Rawtani D, Agrawal YK. Emerging strategies and applications of layer-by-layer self-assembly. Nanobiomedicine. 2014;1. doi:10.5772/60009
  83. Lv H, Chen Z, Yang X, Cen L, Zhang X, Gao P. Layer-by-layer self-assembly of minocycline-loaded chitosan/alginate multilayer on titanium substrates to inhibit biofilm formation. Dent. 2014;42(11). doi:10.1016/j.jdent.2014.06.003
  84. Yitayew MY, Tabrizian M. Hollow microcapsules through layer-by-layer self-assembly of Chitosan/Alginate on E. coli. MRS Adv. 2020. doi:10.1557/adv.2020.261
  85. Zhang C, Li C, Aliakbarlu J, Cui H, Lin L. Typical application of electrostatic layer-by-layer self-assembly technology in food safety assurance. Trends Food Sci Technol. 2022;129. doi:10.1016/j.tifs.2022.09.006
  86. Whitesides GM, Boncheva M. Beyond molecules: self-assembly of mesoscopic and macroscopic components. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(8). doi:10.1073/pnas. 082065899
  87. Seo JY, Lee B, Kang TW, et al. Electrostatically interactive injectable hydrogels for drug delivery. Tissue Eng Regen Med. 2018;15(5). doi:10.1007/s13770-018-0146-6
  88. Gierszewska M, Ostrowska-Czubenko J, Chrzanowska E. pH-responsive chitosan/alginate polyelectrolyte complex membranes reinforced by tripolyphosphate. Eur Polym J. 2018;101. doi:10.1016/j.eurpolymj.2018.02.031
  89. Jardim KV, Palomec-Garfias AF, Andrade BYG, et al. Novel magneto-responsive nanoplatforms based on MnFe 2 O 4 nanoparticles layer-bylayer functionalized with chitosan and sodium alginate for magnetic controlled release of curcumin. Mater Sci Eng C. 2018:92. doi:10.1016/j. msec.2018.06.039
  90. Dos Santos AM, Meneguin AB, Fonseca-Santos B, et al. The role of stabilizers and mechanical processes on physico-chemical and anti-inflammatory properties of methotrexate nanosuspensions. J Drug Deliv Sci Technol. 2020:57. doi:10.1016/j.jddst.2020. 101638
  91. Stahr PL, Keck CM. Preservation of rutin nanosuspensions without the use of preservatives. Beilstein J Nanotechnol. 2019;10. doi:10.3762/ bjnano. 10.185
  92. Aldeeb MME, Wilar G, Suhandi C, Elamin KM, Wathoni N. Nanosuspension-based drug delivery systems for topical applications. Int J Nanomed. 2024;19:825-844. doi:10.2147/IJN.S447429
  93. Baghbani F, Moztarzadeh F, Mohandesi JA, Yazdian F, Mokhtari-Dizaji M, Hamedi S. Formulation design, preparation and characterization of multifunctional alginate stabilized nanodroplets. Int J Biol Macromol. 2016;89. doi:10.1016/j.ijbiomac.2016.05.033
  94. Emami J, Shetab Boushehri MS, Varshosaz J. Preparation, characterization and optimization of glipizide controlled release nanoparticles. Res Pharm Sci. 2014;9(5):301-314.
  95. Samprasit W, Akkaramongkolporn P, Jaewjira S, Opanasopit P. Design of alpha mangostin-loaded chitosan/alginate controlled-release nanoparticles using genipin as crosslinker. J Drug Deliv Sci Technol. 2018;46. doi:10.1016/j.jddst.2018.05.029
  96. Danaei M, Dehghankhold M, Ataei S, et al. Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems. Pharmaceutics. 2018;10(2). doi:10.3390/pharmaceutics10020057
  97. Aßmann S, Münsterjohann B, Huber FJT, Will S. In situ determination of droplet and nanoparticle size distributions in spray flame synthesis by wide-angle light scattering (Wals). Materials. 2021;14(21). doi:10.3390/ma14216698
  98. Jiang T, Huang Z, Li J, Zhou Y, Xiong C. Effect of nozzle geometry on the flow dynamics and resistance inside and outside the cone-straight nozzle. ACS Omega. 2022;7(11). doi:10.1021/acsomega.1c07050
  99. Mokhtari S, Jafari SM, Assadpour E. Development of a nutraceutical nano-delivery system through emulsification/internal gelation of alginate. Food Chem. 2017;229. doi:10.1016/j.foodchem.2017.02.071
  100. Ahdyani R, Novitasari L, Martien R, Danarti R. Formulation and characterization of timolol maleate-loaded nanoparticles gel by ionic gelation method using chitosan and sodium alginate. Int Appl Pharm. 2019;11(6). doi:10.22159/ijap.2019v11i6.34983
  101. Kader Sabbagh HA, Hussein-Al-Ali SH, Hussein MZ, Abudayeh Z, Ayoub R, Abudoleh SM. A statistical study on the development of metronidazole-chitosan-alginate nanocomposite formulation using the full factorial design. Polymers. 2020;12(4). doi:10.3390/ POLYM12040772
  102. Rahaiee S, Shojaosadati SA, Hashemi M, Moini S, Razavi SH. Improvement of crocin stability by biodegradeble nanoparticles of chitosan-alginate. Int J Biol Macromol. 2015;79. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.04.041
  103. Sarmento B, Ferreira D, Veiga F, Ribeiro A. Characterization of insulin-loaded alginate nanoparticles produced by ionotropic pre-gelation through DSC and FTIR studies. Carbohydr Polym. 2006;66(1). doi:10.1016/j.carbpol.2006.02.008
  104. Gazori T, Khoshayand MR, Azizi E, Yazdizade P, Nomani A, Haririan I. Evaluation of Alginate/Chitosan nanoparticles as antisense delivery vector: formulation, optimization and in vitro characterization. Carbohydr Polym. 2009;77(3). doi:10.1016/j.carbpol.2009.02.019
  105. Liu L, Li X, Nagao M, Elias AL, Narain R, Chung HJ. A pH-Indicating colorimetric tough hydrogel patch towards applications in a substrate for smart wound dressings. Polymers. 2017;9(11). doi:10.3390/polym9110558
  106. Yoncheva K, Benbassat N, Zaharieva MM, et al. Improvement of the antimicrobial activity of oregano oil by encapsulation in chitosan-alginate nanoparticles. Molecules. 2021;26(22). doi:10.3390/molecules26227017
  107. Akbarian M, Chen SH. Instability challenges and stabilization strategies of pharmaceutical proteins. Pharmaceutics. 2022;14(11). doi:10.3390/ pharmaceutics14112533
  108. Kadhum WN, Al-Ogaidi IAZ. Evaluation of chitosan-alginate nanoparticle as a stable antibacterial formula in biological fluids. Iraqi J Sci. 2022;63(6). doi:10.24996/ijs.2022.63.6.8
  109. Naeimi M, Noohi N. Fabrication and characterisation of antibacterial porous alginate/aloe vera structures containing chitosan nanoparticles for wound dressing applications. Mater Technol. 2022;37(8). doi:10.1080/10667857.2021.1898713
  110. Kumar D, Kumar S, Kumar S, Rohatgi S, Kundu PP. Synthesis of rifaximin loaded chitosan-alginate core-shell nanoparticles (Rif@CS/ Alg-NPs) for antibacterial applications. Int J Biol Macromol. 2021;183. doi:10.1016/j.jbiomac.2021.05.022
  111. Khoshnood S, Negahdari B, Kaviar VH, et al. Amoxicillin-docosahexaenoic acid encapsulated chitosan-alginate nanoparticles as a delivery system with enhanced biocidal activities against Helicobacter pylori and improved ulcer healing. Front Microbiol. 2023:14. doi:10.3389/ fmicb. 2023.1083330
  112. Luo W, Ju M, Liu J, Algharib SA, Dawood AS, Xie S. Intelligent-responsive enrofloxacin-loaded chitosan oligosaccharide-sodium alginate composite core-shell nanogels for on-demand release in the intestine. Animals. 2022;12(19). doi:10.3390/ani12192701
  113. Kadhum WN, Zaidan IA. The synergistic effects of chitosan-alginate nanoparticles loaded with doxycycline antibiotic against multidrug resistant proteus mirabilis, Escherichia coli and enterococcus faecalis. Iraqi J Sci. 2020;61(12). doi:10.24996/ijs.2020.61.12.6
  114. Scolari IR, Páez PL, Musri MM, Petiti JP, Torres A, Granero GE. Rifampicin loaded in alginate/chitosan nanoparticles as a promising pulmonary carrier against Staphylococcus aureus. Drug Deliv Transl Res. 2020;10(5). doi:10.1007/s13346-019-00705-3
  115. Costa JR, Silva NC, Sarmento B, Pintado M. Potential chitosan-coated alginate nanoparticles for ocular delivery of daptomycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(6). doi:10.1007/s10096-015-2344-7
  116. Deacon J, Abdelghany SM, Quinn DJ, et al. Antimicrobial efficacy of tobramycin polymeric nanoparticles for Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis: formulation, characterisation and functionalisation with dornase alfa (DNase). J Control Release. 2015:198. doi:10.1016/j.jconrel.2014.11.022
  117. Friedman AJ, Phan J, Schairer DO, et al. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of chitosan-alginate nanoparticles: a targeted therapy for cutaneous pathogens. J Invest Dermatol. 2013;133(5). doi:10.1038/jid.2012.399
  118. Turner J, Muraoka A, Bedenbaugh M, et al. The chemical relationship among beta-lactam antibiotics and potential impacts on reactivity and decomposition. Front Microbiol. 2022:13. doi:10.3389/fmicb.2022.807955
  119. Arora S, Gupta S, Narang RK, Budhiraja RD. Amoxicillin loaded chitosan-alginate polyelectrolyte complex nanoparticles as mucopenetrating delivery system for H. pylori. Sci Pharm. 2011;79(3). doi:10.3797/scipharm.1011-05
  120. Vaou N, Stavropoulou E, Voidarou C, et al. Interactions between medical plant-derived bioactive compounds: focus on antimicrobial combination effects. Antibiotics. 2022;11(8). doi:10.3390/antibiotics11081014
  121. Lajoie L, Fabiano-Tixier AS, Chemat F. Water as green solvent: methods of solubilisation and extraction of natural products-past, present and future solutions. Pharmaceuticals. 2022;15(12). doi:10.3390/ph15121507
  122. Antunes Filho S, Dos Santos MS, Dos Santos OAL, et al. Biosynthesis of nanoparticles using plant extracts and essential oils. Molecules. 2023;28(7). doi:10.3390/molecules28073060
  123. Nalini T, Basha SK, Sadiq AM, Kumari VS. In vitro cytocompatibility assessment and antibacterial effects of quercetin encapsulated alginate/ chitosan nanoparticle. Int J Biol Macromol. 2022;219. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.08.007
  124. Zaharieva MM, Kaleva M, Kroumov A, et al. Advantageous combinations of nanoencapsulated oregano oil with selected antibiotics for skin treatment. Pharmaceutics. 2022;14(12). doi:10.3390/pharmaceutics14122773
  125. Rezagholizade-shirvan A, Fathi Najafi M, Behmadi H, Masrournia M. Preparation of nano-composites based on curcumin/chitosan-PVAalginate to improve stability, antioxidant, antibacterial and anticancer activity of curcumin. Inorg Chem Commun. 2022;145. doi:10.1016/j. inoche.2022.110022
  126. Essid R, Ayed A, Srasra M, et al. Assessment of nanoencapsulated Syzygium aromaticum essential oil in chitosan-alginate nanocareer as a new antileishmanial and antimicrobial system approach. J Polym Environ. 2023;31(11). doi:10.1007/s10924-023-02911-0
  127. Sathiyaseelan A, Zhang X, Wang MH. Enhancing the antioxidant, antibacterial, and wound healing effects of melaleuca alternifolia oil by microencapsulating it in chitosan-sodium alginate microspheres. Nutrients. 2023;15(6). doi:10.3390/nu15061319
  128. Silvestre ALP, Dos Santos AM, De Oliveira AB, et al. Evaluation of photodynamic therapy on nanoparticles and films loaded-nanoparticles based on chitosan/alginate for curcumin delivery in oral biofilms. Int Biol Macromol. 2023:240. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124489
  129. Najafpour F, Arabzadeh S, Kalalinia F, et al. Evaluation of wound healing effect of Solanum nigrum L. leaf extract-loaded sodium alginate nanoparticles embedded in chitosan hydrogel, In vivo study. Nanomed J. 2022;9(1). doi:10.22038/NMJ.2022.62218.1644
  130. Elghobashy SA, Abeer Mohammed AB, Tayel AA, Alshubaily FA, Abdella A. Thyme/garlic essential oils loaded chitosan-alginate nanocomposite: characterization and antibacterial activities. E-Polymers. 2022;22(1). doi:10.1515/epoly-2022-0090
  131. Costa JR, Xavier M, Amado IR, et al. Polymeric nanoparticles as oral delivery systems for a grape pomace extract towards the improvement of biological activities. Mater Sci Eng C. 2021:119. doi:10.1016/j.msec.2020.111551
  132. Kaewkod T, Tragoolpua K, Tragoolpua Y. Encapsulation of Artocarpus lacucha Roxb. Extract in alginate chitosan nanoparticles for inhibition of methicillin resistant Staphylococcus aureus and bacteria causing skin diseases. Chiang Mai J Sci. 2016;43(5):946-958.
  133. Esmaeili A, Rafiee R. Preparation and biological activity of nanocapsulated Glycyrrhiza glabra L. var. glabra. Flavour Fragr J. 2015;30(1). doi:10.1002/ffj. 3225
  134. Rajendran R, Radhai R, Kotresh TM, Csiszar E. Development of antimicrobial cotton fabrics using herb loaded nanoparticles. Carbohydr Polym. 2013;91(2). doi:10.1016/j.carbpol.2012.08.064
  135. Varrica D, Alaimo MG. Determination of water-soluble trace elements in the PM10 and PM2.5 of Palermo Town (Italy). Int Environ Res Public Health. 2023;20(1). doi:10.3390/ijerph20010724
  136. Alam AM, Shon YS. Water-soluble noble metal nanoparticle catalysts capped with small organic molecules for organic transformations in water. ACS Appl Nano Mater. 2021;4(4). doi:10.1021/acsanm.1c00335
  137. Gomes HIO, Martins CSM, Prior JAV. Silver nanoparticles as carriers of anticancer drugs for efficient target treatment of cancer cells. Nanomaterials. 2021;11(4). doi:10.3390/nano11040964
  138. Kermanian K, Farahpour MR, Tabatabaei ZG. Accelerative effects of alginate-chitosan/titanium oxide@geraniol nanosphere hydrogels on the healing process of wounds infected with Acinetobacter baumannii and Streptococcus pyogenes bacteria. Int J Biol Macromol. 2024;254:127549. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.127549
  139. Oe T, Dechojarassri D, Kakinoki S, Kawasaki H, Furuike T, Tamura H. Microwave-assisted incorporation of AgNP into chitosan-alginate hydrogels for antimicrobial applications. J Funct Biomater. 2023;14(4). doi:10.3390/jfb14040199
  140. Wang B, Wang H, Wang Z, et al. Preparation of AgBrNPs@copolymer-decorated chitosan with synergistic antibacterial activity. Mater Today Commun. 2023;37:107482. doi:10.1016/j.mtcomm.2023.107482
  141. Ramzan A, Mehmood A, Ashfaq R, et al. Zinc oxide loaded chitosan-elastin-sodium alginate nanocomposite gel using freeze gelation for enhanced adipose stem cell proliferation and antibacterial properties. Int J Biol Macromol. 2023:233. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.123519
  142. Guan G, Zhang L, Zhu J, Wu H, Li W, Sun Q. Antibacterial properties and mechanism of biopolymer-based films functionalized by nanoparticles against Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Hazard Mater. 2021;402. doi:10.1016/j.jhazmat.2020.123542
  143. Suhandi C, Mohammed AFA, Wilar G, El-Rayyes A, Wathoni N. Effectiveness of mesenchymal stem cell secretome on wound healing: a systematic review and meta-analysis. Tissue Eng Regen Med. 2023. doi:10.1007/s13770-023-00570-9
  144. Zhu Q, Chen Z, Paul PK, Lu Y, Wu W, Qi J. Oral delivery of proteins and peptides: challenges, status quo and future perspectives. Acta Pharm Sin B. 2021;11(8). doi:10.1016/j.apsb.2021.04.001
  145. Shan W, Zhu X, Tao W, et al. Enhanced oral delivery of protein drugs using zwitterion-functionalized nanoparticles to overcome both the diffusion and absorption barriers. ACS Appl Mater Interfaces. 2016;8(38). doi:10.1021/acsami.6b08183
  146. Cui LH, Yan CG, Li HS, et al. A new method of producing a natural antibacterial peptide by encapsulated probiotics internalized with inulin nanoparticles as prebiotics. J Microbiol Biotechnol. 2018;28(4). doi:10.4014/jmb.1712.12008
  147. Liu J, Xiao J, Li F, Shi Y, Li D, Huang Q. Chitosan-sodium alginate nanoparticle as a delivery system for -polylysine: preparation, characterization and antimicrobial activity. Food Control. 2018;91. doi:10.1016/j.foodcont.2018.04.020
  148. Zimet P, Mombrú ÁW, Faccio R, et al. Optimization and characterization of nisin-loaded alginate-chitosan nanoparticles with antimicrobial activity in lean beef. :91. doi:10.1016/j.lwt.2018.01.015
  149. Bernela M, Kaur P, Chopra M, Thakur R. Synthesis, characterization of nisin loaded alginate-chitosan-pluronic composite nanoparticles and evaluation against microbes. LWT. 2014;59(2P1). doi:10.1016/j.lwt.2014.05.061
  150. Zohri M, Alavidjeh MS, Haririan I, et al. A comparative study between the antibacterial effect of nisin and nisin-loaded chitosan/alginate nanoparticles on the growth of staphylococcus aureus in raw and pasteurized milk samples. Probiotics Antimicrob Proteins. 2010;2(4). doi:10.1007/s12602-010-9047-2
  151. Zohri M, Shafiee Alavidjeh M, Mirdamadi SS, et al. Nisin-loaded chitosan/alginate nanoparticles: a hopeful hybrid biopreservative. J Food Saf. 2013;33(1). doi:10.1111/jfs. 12021
  152. Li W, Li W, Wan Y, Wang L, Zhou T. Preparation, characterization and releasing property of antibacterial nano-capsules composed of -PLEGCG and sodium alginate-chitosan. Int J Biol Macromol. 2022;204. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.01.123
  153. Osorio-Alvarado CE, Ropero-Vega JL, Farfán-García AE, Flórez-Castillo JM. Immobilization systems of antimicrobial peptide Ib-M1 in polymeric nanoparticles based on alginate and chitosan. Polymers. 2022;14(15). doi:10.3390/polym14153149
  154. Kaur J, Kour A, Panda JJ, Harjai K, Chhibber S. Exploring endolysin-loaded alginate-chitosan nanoparticles as future remedy for Staphylococcal infections. AAPS Pharm Sci Tech. 2020;21(6). doi:10.1208/s12249-020-01763-4
  155. Barillet S, Fattal E, Mura S, et al. Immunotoxicity of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles: influence of surface properties on dendritic cell activation. Nanotoxicology. 2019;13(5). doi:10.1080/17435390.2018.1564078
  156. Kriegel C, Festag M, Kishore RSK, Roethlisberger D, Schmitt G. Pediatric safety of polysorbates in drug formulations. Children. 2020;7(1). doi:10.3390/children7010001
  157. Wang R, Hughes T, Beck S, et al. Generation of toxic degradation products by sonication of Pluronic dispersants: implications for nanotoxicity testing. Nanotoxicology. 2013;7(7). doi:10.3109/17435390.2012.736547
  158. Sinokrot H, Smerat T, Najjar A, Karaman R. Advanced prodrug strategies in nucleoside and non-nucleoside antiviral agents: a review of the recent five years. Molecules. 2017;22(10). doi:10.3390/molecules22101736
  159. Nam NH, Luong NH. Chapter 7 – Nanoparticles: synthesis and applications. In: Grumezescu V, Grumezescu AM, editors. Materials for Biomedical Engineering. Elsevier; 2019:211-240. doi:10.1016/B978-0-08-102814-8.00008-1
  160. Taheri RA, Goodarzi V, Allahverdi A. Mixing performance of a cost-effective split-and-recombine 3D micromixer fabricated by xurographic method. Micromachines. 2019;10(11). doi:10.3390/mi10110786
  161. Allan J, Belz S, Hoeveler A, et al. Regulatory landscape of nanotechnology and nanoplastics from a global perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2021:122. doi:10.1016/j.yrtph.2021.104885
  162. Liebenberg D, Gordhan BG, Kana BD. Drug resistant tuberculosis: implications for transmission, diagnosis, and disease management. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12. doi:10.3389/fcimb.2022.943545
  163. Xu D, Li E, Karmakar B, et al. Green preparation of copper nanoparticle-loaded chitosan/alginate bio-composite: investigation of its cytotoxicity, antioxidant and anti-human breast cancer properties. Arabian J Chem. 2022;15(3). doi:10.1016/j.arabjc.2021.103638

انشر عملك في هذه المجلة

المجلة الدولية للنانوميديسين هي مجلة دولية محكمة تركز على تطبيق تكنولوجيا النانو في التشخيص والعلاج وأنظمة توصيل الأدوية في جميع مجالات الطب الحيوي. هذه المجلة مفهرسة في PubMed Central وMedLine وCAS وSciSearch , Current Contents /الطب السريري، تقارير اقتباس المجلات/إصدار العلوم، EMBase وScopus وقواعد بيانات Elsevier الببليوغرافية. نظام إدارة المخطوطات بالكامل عبر الإنترنت ويشمل نظام مراجعة الأقران سريع وعادل، وهو سهل الاستخدام. قم بزيارة http:// www.dovepress.com/testimonials.php لقراءة اقتباسات حقيقية من مؤلفين منشورين.

Journal: International Journal of Nanomedicine
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s469572
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38832335
Publication Date: 2024-05-01

Chitosan/Alginate-Based Nanoparticles for Antibacterial Agents Delivery

Nasrul Wathoni (D , Yedi Herdiana , Cecep Suhandi , Ahmed Fouad Abdelwahab Mohammed , Ali El-Rayyes , Angga Cipta Narsa (D) Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Universitas Padjadjaran, Jatinangor, 45363, Indonesia; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Minia University, Minia, 61519, Egypt; Department of Chemistry, College of Science, Northern Border University, Arar, Saudi Arabia; Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Mulawarman University, Samarinda, 71157, Indonesia*These authors contributed equally to this workCorrespondence: Nasrul Wathoni, Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Universitas Padjadjaran, Jatinangor, 45363, Indonesia, Tel +62-22-842-888-888, Email nasrul@unpad.ac.id

Abstract

Nanoparticle systems integrating alginate and chitosan emerge as a promising avenue to tackle challenges in leveraging the potency of pharmacological active agents. Owing to their intrinsic properties as polysaccharides, alginate and chitosan, exhibit remarkable biocompatibility, rendering them conducive to bodily integration. By downsizing drug particles to the nano-scale, the system enhances drug solubility in aqueous environments by augmenting surface area. Additionally, the system orchestrates extended drug release kinetics, aligning well with the exigencies of chronic drug release requisite for antibacterial therapeutics. A thorough scrutiny of existing literature underscores a wealth of evidence supporting the utilization of the alginate-chitosan nanoparticle system for antibacterial agent delivery. Literature reviews present abundant evidence of the utilization of nanoparticle systems based on a combination of alginate and chitosan for antibacterial agent delivery. Various experiments demonstrate enhanced antibacterial efficacy, including an increase in the inhibitory zone diameter, improvement in the minimum inhibitory concentration, and an enhancement in the bacterial reduction rate. This enhancement in efficacy occurs due to mechanisms involving increased solubility resulting from particle size reduction, prolonged release effects, and enhanced selectivity towards bacterial cell walls, stemming from ionic interactions between positively charged particles and teichoic acid on bacterial cell walls. However, clinical studies remain limited, and there are currently no marketed antibacterial drugs utilizing this system. Hence, expediting clinical efficacy validation is crucial to maximize its benefits promptly.

Keywords: alginate, chitosan, polymeric nanoparticle, antibacterial agents, drug delivery, controlled release, nano-delivery systems

Introduction

One of the primary challenges encountered by drug molecules, particularly newly developed ones, is their limited solubility. Studies indicate that nearly of newly discovered chemical entities exhibit low solubility in water. This low solubility adversely affects their bioavailability, resulting in restricted absorption by the body. Consequently, drugs often need to be administered in high doses to achieve the desired therapeutic effect. A concrete example of this problem can be found in drugs classified as Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II and IV. Class II drugs exhibit low solubility but high permeability, whereas class IV drugs display low solubility and permeability. Such circumstances present a significant challenge in the development of effective and efficient drug formulations.
Among the many drug candidates with solubility issues in water, antibacterial agents are the most affected. For instance, the use of marketed antibiotics, such as amoxicillin, faces challenges due to its low solubility in water. This limits the oral use of amoxicillin, as the reconstitution process with water is restricted to . With the need for higher doses, clinicians generally prefer intravenous injection, which poses issues regarding patient comfort and increases healthcare facility costs. In addition, curcumin, a prominent example characterized by low water solubility,
measuring a mere This inherent limitation translates to poor bioavailability of curcumin, whether administered orally or topically. Furthermore, curcumin is prone to rapid degradation during distribution processes. Consequently, despite the minimal amount of the drug that reaches the bloodstream, its swift elimination significantly limits its effectiveness in treating diseases.
The insufficient effectiveness of antibacterial drugs often serves as a major trigger for bacterial resistance. Resistant bacteria have the ability to adapt and evade the effects of antibacterial drugs. Compounding this issue, approximately of the existing antibacterial agents have already encountered resistance. While the main cause of this resistance is generally attributed to patient non-compliance with medication instructions, the root of the problem may also lie in the complexity of dosing and frequency of drug intake due to the low bioavailability of the drug. These findings underscore the need for innovative breakthroughs to address the multifaceted challenges surrounding antibacterial agents, whether they are still in the developmental stage or already available on the market. To address these critical solubility and resistance challenges, nanotechnology offers targeted solutions through enhanced drug delivery mechanisms.
Nanotechnology emerges as a leading solution to address the challenge of low drug solubility in water. Among the array nano-delivery systems available, polymeric nanoparticles stand out with additional advantages. Beyond enhancing drug solubility, polymeric nanoparticles provide excellent stability during storage and distribution through the bloodstream. The optimal drug absorption capacity within the polymer matrix enables sustained release of the drug. Notable examples of drugs already leveraging polymeric nanoparticles in the market include Abraxane (paclitaxel encapsulated in nano-albumin), Zilretta (triamcinolone acetonide dispersed in PLGA hydrogel), and Taxotere (docetaxel encapsulated in PLGA micelles). However, it’s crucial to acknowledge that the widespread application of polymeric nanoparticles in antibacterial agents remains limited, leading to a gap in the development of antibacterial drugs using this technology until they attain marketable status.
Natural polymers are generally preferred in their application to form polymeric nanoparticle systems. Their main advantage lies in their biodegradable nature, minimizing the risk of toxicity within the body. Among biodegradable polymers, chitosan and alginate emerge as preferred choices due to their facile solubility in water, simplifying the manufacturing process. Moreover, they sourced from abundant and unused materials, with chitosan derived from crustacean shells like shrimp and crab, and alginate extracted from brown algae. The use of alginate for drug encapsulation in nanoparticle systems began in the 1980s, while chitosan-based nanoparticles were first developed for delivering the antitumor agent 5 -fluorouracil in 1994. Progress continued, leading to the development of nanoparticles combining both materials in 2004 by Douglas et al for gene delivery as non-viral transfection agents.
In terms of their chemical properties, alginate and chitosan possess pH -sensitive release properties. Alginate, with its carboxyl groups ( ), undergoes protonation under acidic conditions, causing it to contract, and swells under basic conditions due to the exchange of ions with . Conversely, chitosan exhibits opposite behavior due to its amine groups along its polymer chain. The protonation of amine groups in chitosan under acidic conditions causes it to swell, enabling drug release at that The combination of both materials can be advantageous for controlling drug release at specific pH levels by adjusting the ratio of alginate to chitosan used. The promising potential of alginate and chitosanbased polymeric nanoparticles in addressing problems without creating new issues is evident. This review endeavors to provide a comprehensive overview of the evidence-based development of alginate and chitosan-based polymeric nanoparticles for delivering antibacterial agents. It is hoped that this review will catalyze continued development until these formulations evolve into marketable products.

Method

This present study conducted a literature review, by utilizing Google Scholar, PubMed, and Scopus databases. Keywords such as “alginate”, “chitosan”, “nano”, “nanoparticle”, “nanoformulation”, “nanodrug”, “nano-delivery systems”, “controlled release”, “antibacterial”, “antimicrobial”, “antimicrobe”, and “antibacterial” were employed to ensure comprehensive search. The search was performed without any time restrictions to maximize the inclusivity of the review. Selection criteria were established, delineating specific inclusion and exclusion criteria. Inclusion criteria comprised literature focusing on polymeric nanoparticle development utilizing a combination of chitosan and alginate, employing
antibacterial agents as loaded drugs, and conducting antibacterial activity evaluations. Exclusion criteria encompassed review papers, case reports, case series, editorial letters, and publications lacking full-text availability.

Chitosan and Alginate as Basis for Nanoparticle Delivery System

Polymeric Nanoparticle

Polymeric nanoparticles, an innovation in drug delivery, offer a revolutionary solution with extremely small particle sizes ranging from 1 to Divided into two main categories, nanospheres and nanocapsules, these types of nanoparticles combine the advantages of polymers in drug delivery with the sophistication of nano-technology. Nanocapsules, as one type, involve the formation of a polymeric membrane encapsulating drugs on a nano scale. Meanwhile, nanospheres involve the formation of a polymeric matrix in which drugs are dispersed both molecularly and on a nano scale within the matrix. The process of forming polymeric nanoparticle systems occurs through a selfassembly mechanism, where polymer chains cross-link independently to form the desired nanoparticle structure (Figure 1). This enables the nanoparticles to exhibit controlled release kinetics and targeted delivery, addressing limitations of conventional drug delivery systems. The versatility and tunability of polymeric nanoparticles make them promising candidates for various biomedical applications, including drug delivery, imaging, and diagnostics. Through continuous advancements in polymer science and nanotechnology, polymeric nanoparticles hold significant potential to revolutionize modern medicine by enhancing therapeutic efficacy, reducing side effects, and improving patient outcomes.
Polymeric nanoparticles emerged historically as a solution to the challenge of drug bioavailability. Drugs, typically organic compounds, often struggle with solubility in water, complicating their effective delivery. Polymers offer a solution due to their high molecular weight, enabling the creation of hollow structures capable of encapsulating drugs. Engineered to improve drug solubility, polymeric nanoparticles are crafted to transport drugs more efficiently to target sites in higher concentrations. This improved solubility stems from the increased surface area resulting from the reduction in particle size. By leveraging polymer properties and principles of nanotechnology, polymeric nanoparticles represent a promising approach to overcoming the limitations of traditional drug delivery systems, eventually enhancing therapeutic outcomes. Their ability to increase drug solubility and target specific areas holds significant potential for advancing medical treatments, particularly in areas where conventional methods fall short. As research in this field progresses, polymeric nanoparticles are poised to revolutionize drug delivery, offering new avenues for improving patient care and treatment efficacy.
Polymeric nanoparticles stand out among various nano-delivery systems due to their numerous advantages. These nanoparticles leverage intermolecular interactions between drugs and polymers for absorption, enabling sustained release
Figure I The mechanism of forming alginate and chitosan-based nanoparticles through chemical cross-linking involves several steps. Created with BioRender.com.
capabilities. Within polymeric nanoparticle systems, drug release can be finely tuned for specific durations, enhancing therapeutic outcomes. Moreover, various polymers exhibit unique physical properties. For instance, polymethacrylic acid, chitosan, dextran, and alginic acid are known for their high pH sensitivity, allowing for controlled drug release at specific pH levels. Additionally, the production process for polymeric nanoparticles is relatively straightforward; stabilizers are not required as the polymer itself serves this function. This inherent simplicity streamlines manufacturing processes and significantly reduces production costs, rendering polymeric nanoparticles an appealing option for drug delivery applications. With their unparalleled versatility, precise control over drug release kinetics, and ease of production, polymeric nanoparticles offer a promising avenue for advancing targeted drug delivery systems. By harnessing the capabilities of polymeric nanoparticles, researchers can explore innovative approaches to drug delivery, ultimately improving patient outcomes and expanding the possibilities of medical treatment.

Chitosan and Alginate in Developing Nanoparticle

The use of natural polymers presents significant appeal due to their ease of acquisition and relative avoidance of toxicity issues. Among these, chitosan stands out as a linear polysaccharide family composed of varying amounts of linked residues of N -acetyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose (glucosamine, GlcN), and 2-amino-2-deoxy-D-glucose (N-acetyl-glucosamine, GlcNAc) residues. Chitosan exhibits solubility in aqueous acidic media through primary amine protonation and is the sole natural polycation, with its charge density, governed by the degree of acetylation and pH of the medium. Furthermore, alginate, another natural polymer sourced from algae, emerges as a promising material due to its abundant presence in nature. Comprising -linked -d-mannuronic and -l-guluronic acids, alginates forms diverse structures, molecular weights, and physicochemical properties, driven by homogeneous (MM or GG) and heterogeneous (MG or GM) blocks. As an anionic polymer, alginate also demonstrates adequate capability in forming polymeric matrices sensitive to pH , similar to chitosan. These natural polymers offer versatile platforms for various applications, including drug delivery, owing to their inherent properties and environmental sustainability.
The synthesis of nanoparticle systems from chitosan and alginate involves cross-linking processes (as depicted in Figure 1). Chitosan, with its polycationic nature, features groups along its polymer chain, enabling them to bind to cross-linking agents, typically polyanions such as tripolyphosphate ions. In contrast, alginate, cross-links through interaction with bivalent cations like calcium, presenting a contrasting mechanism to chitosan. This crosslinking event results in the formation of interconnected structures from polymers, giving rise to nano-sized cavities capable of entrapping drugs. This robust cross-linking process leads to the development of stable nanoparticle structures with enhanced drug encapsulation and controlled release properties, making chitosan and alginate promising candidates for drug delivery applications.
In addition to their inherent biocompatibility advantages, both chitosan and alginate stand out for their distinctive benefits compared to other polymer types. Chitosan, with its polycationic chains, excels in enhancing specificity in drug delivery to negatively charged surfaces, such as bacterial cell walls. While inherently insoluble in water, chitosan can dissolve under acidic conditions, making it invaluable for drug release in acidic environments. However, the utilization of chitosan’s release profile varies significantly depending on polymer chain modifications, which can be easily performed. On the other hand, alginate not only exhibits pH -dependent release capabilities but also boasts high mucoadhesive properties. This additional advantage enables efficient drug adhesion in topical applications on mucosal surfaces, further enhancing drug delivery efficacy. Consequently, both chitosan and alginate offer versatile options for drug delivery systems, each with unique properties that can be tailored to specific therapeutic needs, rendering them invaluable assets in pharmaceutical research and development.
However, despite their numerous advantages, the utilization of natural polymers often comes with inherent limitations, with stability emerging as a primary concern in polysaccharide applications. Specifically, Chitosan tends to exhibit aggregation due to its inherent ionic instability. This challenge can be mitigated by combining chitosan with other polysaccharides. In this context, alginate emerges as a compatible partner, given the contrasting nature of chitosan’s polycationic properties and alginates anionic characteristics. Leveraging the difference in their pH dissolution tendencies becomes advantageous for forming a stable composite system with a tunable release profile based on their composition ratio. The complementary nature of their utilization ultimately yields a synergistic effect in nano-scale
drug delivery, where the drawbacks of one polymer are compensated by the strengths of the other, resulting in enhanced overall performance and efficacy.

Preparation Methods in Developing Chitosan/Alginate-Based Nanoparticles

Ionic Gelation Method

The ionic gelation method is widely employed in producing nanoparticles using alginate or chitosan as the polymer matrix. Nanoparticle formation arises from the interaction between positively and negatively charged entities. Alginates, as negatively charged polymers, engage with positively charged polymer cations, typically calcium ( ), to establish cross-links. Conversely, chitosan, a cationic polymer, interacts with polyanions such as sodium tripolyphosphate (NaTPP) to form cross-links. The presence of cross-linking agents induces a sol-gel transition within polymer, leading to nanoparticle formation. Through this method, nanoparticles with precise control over size and properties can be crafted, enabling tailored applications in various fields such as drug delivery, tissue engineering, and food technology. This approach offers distinct advantages in scalability, reproducibility, and versatility, positioning it as a preferred choice for nanoparticle synthesis. Additionally, the ability to manipulate parameters like polymer concentration, cross-linker type, and reaction conditions allows fine-tuning of nanoparticle characteristics, facilitating the design of materials with specific functionalities and performance attributes.
The ionic gelation method offers distinct advantages over other chitosan and alginate-based nanoparticle fabrication techniques. Its relative simplicity, devoid of sophisticated equipment and organic solvents, coupled with shorter processing times, renders it exceptionally efficient. Moreover, optimizing the polymer-to-drug ratio can enhance drug encapsulation efficiency within the formed nanoparticles. Additionally, the reversible nature of ionic interactions reduces the potential for toxicity compared to covalent interactions. However, this reversibility also poses challenges, as it compromises the mechanical stability of the nanoparticles. To address this drawback, increasing the degree of ionic interaction through the modification of polymer functional groups to introduce more ionic charges emerges as a viable strategy. By enhancing the extent of ionic interactions, the stability and performance of nanoparticles can be improved, thereby overcoming this limitation and further advancing the applicability of the ionic gelation method in drug delivery and related fields.

Polyelectrolyte Complexation Technique

Nanoparticle fabrication based on chitosan and alginate is facilitated through the polyelectrolyte complexation technique, offering a straightforward approach to synthesis. This method capitalizes on electrostatic interactions to induce crosslinking within the polymer matrix, akin to the principles underlying ionic gelation. Through this technique, crosslinking occurs via ionic interactions, leading to the formation of stable nanoparticles. Notably, these ionic interactions can occur between polymers themselves, between polymers and drugs, or within the polymer-drug-polymer complex. In the context of alginate and chitosan utilization, ionic interactions occur between the two polymers due to their opposite charges-alginate being negatively charged and chitosan positively charged. This electrostatic attraction fosters the formation of stable nanoparticles.
The polyelectrolyte complexation technique offers a simpler alternative to the ionic gelation method, notably eliminating the need for organic solvents. This simplicity, coupled with the ability to fine-tune nanoparticle properties by adjusting parameters such as polymer composition and drug loading, enhances its appeal for drug delivery applications. Its streamlined nature is evident as it eliminates the requirement for cross-linking agents, thereby optimizing material usage. However, the absence of cross-linking agents does entails certain drawbacks. One significant consequence is the compromised mechanical stability of the resulting nanoparticles compared to those produced by ionic gelation. This instability arises from the relatively immobile polymer-polymer interactions, often hindered by steric effects. To address this limitation, the use of polymers with shorter monomer chains emerges as a viable option for nanoparticle manufacturing using this technique. By employing shorter monomer chains, the mobility of the polymers is enhanced, leading to improved mechanical stability of the nanoparticles. Despite these drawbacks, the
polyelectrolyte complexation technique remains a viable option for nanoparticle synthesis, offering simplicity and versatility in material selection and fabrication processes.

Ionic Gelation Method Combined with Polyelectrolyte Complexation Technique

The combination of both methods has been developed to address their respective limitations effectively. The process commences with the formation of alginate nanoparticles via the ionic gelation method. Alginate undergoes cross-linking through calcium ions ( ), inducing a sol-gel transition. Subsequently, chitosan is introduced using the polyelectrolyte complexation technique. The presence of chitosan complements the unbound anionic functional groups in alginate, enhancing nanoparticle stability. By integrating these techniques, the resulting nanoparticles benefit from the mechanical stability conferred by ionic gelation and the simplicity of material usage and fabrication offered by polyelectrolyte complexation. This synergistic approach enables the production of nanoparticles with improved properties suitable for various applications, including drug delivery and tissue engineering. Moreover, the versatility of this combined method allows for fine-tuning of nanoparticle characteristics, ensuring compatibility with specific biomedical requirements. In summary, the integration of ionic gelation and polyelectrolyte complexation stands as a promising strategy for overcoming the inherent limitations of each technique, advancing nanoparticle synthesis towards enhanced efficacy and versatility.

Ionic Gelation Method Combined with Emulsification Technique

The combined use of ionic gelation and emulsification techniques is often employed for the encapsulation of oil-based active pharmaceutical ingredients, such as essential oils. Alginates undergo sol-gel transition facilitated by calcium ion cross-linkers, complemented by emulsification with stabilizers like Tween 80 to form micelles. The addition of chitosan in the final stage aims to enhance the stability of the formed micelles. This approach offers an effective strategy for encapsulating oil-based drugs, ensuring improved stability and controlled release properties for pharmaceutical applications.
However, this method tends to be relatively costly and time-consuming due to the need for multiple additives and sequential processing steps. Moreover, the emulsification process often requires the use of organic solvents like dichloromethane to disperse the oil into the stabilizer, potentially leading to residual organic solvent in the formed particles. Nevertheless, nanoparticles produced through this combined approach exhibit excellent physical stability, owing to the role of the added stabilizers during the emulsification process. Despite its drawbacks, the utilization of both techniques offers a promising strategy for achieving enhanced stability and controlled release properties in drugloaded nanoparticles.

Layer-by-Layer Self-Assembly Technique

The Layer-by-Layer (LbL) self-assembly technique is employed to coat nanoparticles using polyelectrolyte polymers. Typically utilized in drug delivery systems, it accommodates a wide array of active pharmaceutical ingredients, including inorganic substances and coarse nanosuspensions. Encapsulated nanoparticles are obtained by gradually adding polyelectrolyte polymers such as chitosan and alginate alternately drop by drop through titration. The layering process can be repeated multiple times, depending on the desired nanoparticle size. This method offers precise control over nanoparticle properties, making it suitable for tailored drug delivery applications with enhanced efficacy and stability.
In addition to providing advantages in physical stability, the Layer-by-Layer (LbL) self-assembly technique offers relative safety from potential toxicity by circumventing the need of organic solvents. Through the layering process, drug release kinetics can be precisely tailored by adjusting the thickness and number of layers as needed to meet specific requirements. Despite its benefits, the method is inherently time-consuming due to the meticulous drop-by-drop layering process. Furthermore, while the physical stability increases with each added layer, careful consideration is required regarding the impact on particle size increment, ensuring it aligns with the desired application requirements for effective drug delivery and biomedical applications.

Factors Affecting the Stability of Chitosan/Alginate-Based Nanoparticles

There are several factors that can influence the stability and effectiveness of a nanoparticle system based on a combination of alginate and chitosan. As depicted in Figure 2, there are six main factors that significantly affect the stability of the nanoparticle system produced. Below is a detailed explanation of their respective influences and strategies that can be used to address them.

pH

Alginates and chitosan require ionization processes to form polyelectrolyte complexation, where the strength interaction is significantly influenced by the environmental This presents a significant challenge, given that alginate ionizes in basic environments, while chitosan ionizes in acidic conditions. Thus, achieving optimal animalization competitions is imperative to ensure effective nanoparticle formation. Ionization occurs when the pH exceeds the pKa for acids and falls below the pKa for bases. The pKa of alginate typically ranges between 3.4 to 4.4 , while that of chitosan is approximately Consequently, the optimal pH conditions for forming alginate/chitosan-based nanoparticles lie between the pKa values of alginate and chitosan, facilitating effective polyelectrolyte interaction and stable nanoparticle formation.

Organic Solvents

The utilization of organic solvents is commonly employed in processes requiring co-solvency. Organic solvents play a crucial role in aiding the dispersion of drugs with extremely low solubility in water during the bottom-up nanoparticle fabrication process. While these solvents typically evaporate readily, even at ambient temperatures, the potential for leaving behind residues cannot be overlooked. Such residues may pose negative implications for the toxicity profile of the resultant formulations. To address this concern, before opting for methods necessitating the use of organic solvents,
Figure 2 Factors influencing the stability of alginate and chitosan-based nanoparticle systems. Created with BioRender.com.
careful consideration of their risk-to-benefit ratio is paramount. Additionally, the selection of organic solvents should prioritize those not only effective for application but also safe. Among the safe choices of organic solvents are triacetin, ethyl formate, butyl lactate, benzyl alcohol, and ethyl acetate.

Mixing Speed

In the manufacturing of nanoparticles, the collision frequency between particles increases proportionally with the stirring speed, thereby augmenting the likelihood of particle breakup and size reduction. This phenomenon has been extensively investigated in studies focused on alginate/chitosan-based nanoparticle synthesis. Notably, Emami et al and Samprasit et al conducted experiments where stirring speeds ranging from 500 to 1500 rpm were explored, unveiling that the highest stirring speeds yielded the smallest particle sizes. However, it is imperative to carefully consider the optimal stirring speed, particularly when transitioning to larger production scales, to ensure reproducibility and scalability while maintaining the desired particle characteristics. Striking this delicate balance between stirring speed and nanoparticle properties is paramount for the successful implementation of nanoparticle technology across various industrial applications.

Droplet Size

In the layer-by-layer self-assembly method, the droplet size plays a pivotal role, determining the thickness of the nanoparticle coating process. As the droplet size of the polymer solution decreases, thinner polymer layers are formed. While a monolayer is generally desired, in certain situations, such as enhancing stability, multilayer conditions may be necessary. Small droplet sizes can be achieved through the use of nozzles with small diameters. However, when selecting the nozzle size, it is imperative to consider not only the desired droplet size but also the viscosity characteristics of the polymer solution. Viscous fluids typically face challenges in flowing through small nozzles. Achieving optimal conditions for layer-by-layer self-assembly requires careful consideration of these factors to ensure precise control over the coating thickness and the desired properties of the resulting nanoparticles.

Crosslinker Concentration

The key to fabricating nanoparticles using alginate and chitosan polymers lies in the cross-linking process. Therefore, the quantity or concentration of cross-linking agents becomes exceptionally crucial as a determining factor for successful nanoparticle formation. Previous studies, such as those conducted by Mokhtari et al, have indicated that the use of high concentrations of can yield small-sized nanoparticles with high encapsulation efficiency. This phenomenon arises from the fact that elevated concentrations of cross-linking agents enhance polymer chain folding, leading shorter chains. However, it’s important to note that an excessive concentration of cross-linker can also yield negative consequences. Such a scenario may result in a reduction in crystallinity, rendering the particles brittle and impacting the mechanical stability of the nanoparticles. Thus, achieving an optimal balance in cross-linker concentration is essential for the successful synthesis of alginate and chitosan-based nanoparticles.

Alginate to Chitosan Concentration Ratio

Considerations regarding the ratio of alginate to chitosan usage are essential to achieve optimal conditions for nanoparticle formation, tailored to specific objectives. A higher proportion of chitosan relative to alginate may inadvertently diminish encapsulation efficiency. This phenomenon arises due to an excess of amino groups in chitosan, which competes for interaction with M residues in alginate with the crosslinker (calcium ions). Furthermore, this imbalance fosters an increased propensity for electrostatic interactions among particles, leading to aggregation and a subsequent decrease in the physical stability of the formed nanoparticles.
While mitigating such occurrences remains imperative, it is crucial to also weigh the impact of the alginate-chitosan ratio on release profile dynamics. Utilizing a higher quantity of chitosan can yield sustained release profiles for drugs under basic pH conditions. This attribute holds significant promise for the treatment of infected wounds, given that wound pH typically resides in basic conditions ( ).

Evidence of Antibacterial Agents’ Delivery Using Chitosan/Alginate-Based Nanoparticles

In its function as a drug delivery system, alginate and chitosan-based nanoparticles generally can enhance and improve antibacterial efficacy through four main mechanisms (Figure 3). Firstly, reducing the size of drug particles increases drug solubility, resulting in improved drug absorptivity. Secondly, drugs are protected during delivery to the target site of action, in this case, bacterial cells, ensuring high bioavailability. Thirdly, the ionic interaction between the positive charge on chitosan and the negative charge on the surface of bacterial cells enhances drug selectivity. Lastly, drugs are sustainably released, providing prolonged bacterial-killing effects. These benefits can be applied to various types of drugs, ranging from pure chemical drugs (marketed drugs), natural sourced drugs, biologic agents, to inorganic drugs. Evidence-based findings regarding the benefits of using alginate and chitosan-based nanoparticles for each type of active substance are detailed as follows.

Application in Delivering Marketed Antibacterial Drugs

Nanoparticles based on alginate and chitosan have been extensively explored to enhance the efficacy and overcome limitations of existing drugs. The evidence of their utilization is summarized in Table 1, reflecting their broad applicability, notably in augmenting the effectiveness of antibiotics across various classes. From penicillins, aminoglycosides, fluoroquinolones, rifampicin, to polypeptides such as daptomycin, and glycopeptides like vancomycin, all can be harnessed through this approach. These nanoparticles adeptly tackle various physicochemical challenges associated with antibiotics, notably by ameliorating solubility issues. For instance, the solubility of amoxicillin, typically sparingly soluble in water, can be significantly enhanced through this strategy. Moreover, the protective effects conferred by alginate and chitosan-based nanoparticles play a pivotal role in safeguarding water-sensitive drugs such as amoxicillin and peptide antibiotics, ensuring stability throughout storage and transportation processes.
The selection of fabrication methods for alginate and chitosan-based nanoparticles is pivotal, especially considering the physical and chemical characteristics of the intended drug. Modern antibiotics often exhibit relative instability in aqueous environments; for instance, amoxicillin, with its active beta-lactam moiety, is prone to beta-lactam ring hydrolysis. In such cases, the oil-in-water emulsification method proves more suitable for manufacturing such medications. Moreover, evidence underscores the prevalence of the ionic gelation method due to its
Figure 3 The mechanism underlying the enhancement of antibacterial efficacy through the delivery of antibacterial drugs into the alginate and chitosan-based nanoparticle system. Created with BioRender.com.
Table I Evidence of Alginate/Chitosan Nanoparticles Utilization for Delivering Marketed Antibacterial Drugs
Antibacterial Agent Preparation Method Study Design Bacteria Results Mechanism of Action Ref
Doxycycline Ionotropic Gelation Method In vitro Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, and Staphylococcus aureus Bacterial cell count (against S. typhi and P. aeruginosa): Negative control Free doxycycline more than Doxycycline-loaded NPs = zero Synergistic effects occur between doxycycline and the nanoparticle system, resulting in the improvement of the drug’s physicochemical properties, thereby enhancing doxycycline’s antibacterial effects [108]
Vancomycin lonic gelation method In vitro Staphylococcus aureus Vancomycin-loaded NPs exhibit sustained action until 24 h with the inhibitory zone of 18 mm The sustained release of vancomycin within the nanoparticle system provides long-term inhibition of bacteria. [109]
Rifaximin Ionic gelation method In vitro Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Bacillus haynesii Inhibitory zone (against B. haynesii): Free rifaximin Rifaximin-loaded NPs The surface ionic interaction mechanism between nanoparticles and bacterial cell membranes enhances the bacterial disruption process by rifaximin. [110]
Amoxicillin Oil-in-water emulsification combined with ionic gelation method In vivo Helicobacter pylori Growth inhibition rate level: AMX-loaded NPs > Blank NPs The incorporation of amoxicillin into nanoparticles enhances its antibacterial effects compared to conventional amoxicillin due to increased drug bioavailability. [III]
Amoxicillin lonotropic pre-gelation combined with polyelectrolyte complexation method Helicobacter pylori In vivo mucopenetration studies revealed that amoxicillin-loaded NPs exhibit higher percentage drugs accumulated than free amoxicillin The nanoparticle formulation helps amoxicillin in maintaining its stability during adhesion process in gastric juice environment. It also increase uptake of amoxicillin into gastric mucosa due to reduced particle size. [119]
Amoxicillin (AMX) combined with docosahexaenoic acid (DHA) Oil-in-water emulsification combined with ionic gelation method In vivo Helicobacter pylori Growth inhibition rate level: AMX-DHA-loaded NPs > AMXloaded NPs > DHA-loaded NPs > Blank NPs The system is capable of loading multiple components, providing additive properties from the addition of DHA [III]
Enrofloxacin lonic gelation method In vitro and in vivo Escherichia coli
MIC:
Free Enrofloxacin
Enrofloxacin-loaded NPs
Drug delivery in the nano-system protects the drug from negative exposure, thereby indirectly increasing efficacy. [112]
Wathoni et al
Dovepress
Doxycycline Ionotropic Gelation Method In vitro Proteus mirabilis，Escherichia coli，and Enterococcus faecalis
Inhibition rate：
Doxycycline－loaded NPs＞Blank NPs
＞Free Doxycycline＞Negative
Control
Synergistic effects arise from the nano－charge of alginate guided by non－ionic interactions between chitosan and bacterial peptidoglycan teichoic acid． ［113］
Rifampicin（RIF） and ascorbic acid （ASC） lonic gelation method In vitro Staphylococcus aureus
MIC：
Free Rifampicin
RIF－ASC mixture
Blank NPs＝no inhibition
RIF－ASC－loaded NPs
The primary mechanism of nanoparticle delivery is through the destruction of bacterial cell walls，allowing the encapsulated active substances to efficiently reach their targets within bacterial cells． ［114］
Daptomycin lonotropic pre－gelation combined with polyelectrolyte complexation method In vitro Methicillin－susceptible Staphylococcus aureus （MSSA），MRSA，S．epidermidis，Staphylococcus capitis，Staphylococcus hominis，Staphylococcus lugdunensis，Staphylococcus haemolyticus，and Staphylococcus warneri MIC（against S．capitis）： Free daptomycin Daptomycin－loaded NPs In enhancing antibacterial activity，the concentration of chitosan is crucial for obtaining optimal nanoparticle parameters for the delivery process． ［115］
Tobramycin lonotropic pre－gelation combined with polyelectrolyte complexation method In vitro and in vivo Pseudomonas aeruginosa Similar MIC value（ ）for both unencapsulated tobramycin and tobramycin－loaded NPs indicate that there is no negative effect due to nano formulation． The controlled release effect of the nanoparticle system extends the drug＇s therapeutic window． ［116］
Benzoyl peroxide Ionic gelation method In vitro Propionibacterium acnes
Bacterial reduction level（log reduction）：
NPs＞Chitosan＞Control
The primary mechanism of this nano－system is the disruption of bacterial cell walls initiated by the surface ionic interaction of chitosan with bacterial cell walls． ［117］
straightforwardness. Selecting the drug’s base or salt form is also critical to ensure optimal compatibility with alginate and chitosan. The variance in ionization properties significantly impacts the molecular interactions within the resultant nanoparticle system. Therefore, a thorough consideration of these factors is imperative to develop effective drug delivery systems that enhance stability and efficacy while mitigating potential degradation issues in aqueous environments.
Enhancing the efficacy of marketed drugs can be achieved through mechanisms aimed at improving drug bioavailability. One such approach involves loading drugs into nano-sized particles based on alginate and chitosan. Through this method, drug release can occur in a sustained manner. For instance, in the treatment of ocular infections, daptomycin has been encapsulated within chitosan and alginate-based polymeric nanoparticles. Consequently, drug release proceeds steadily, with only of the drug released at the 240th minute. This stands in contrast to the free delivery of daptomycin, which exhibits a permeability profile of up to at the 240 th minute. The rapid release kinetics associated with the free drug delivery system may result in transient drug presence at the target site, necessitating more frequent dosing. Thus, sustaining drug presence on the ocular surface over an extended period through nanoparticle utilization can significantly enhance overall drug efficacy.

Application in Delivering Antibacterial Agents from Natural Sources

The challenge in utilizing natural-source drugs lies in their complex composition, where the efficacy is often intertwined with the synergy among their constituents. This complexity arises as the pharmacological activity of natural-source drugs typically depends on the interplay between various constituents, each complementing and augmenting the pharmacological activity of the others. Moreover, the relatively poor solubility of natural-source constituents in water further compounds these challenges. However, by employing alginate and chitosan-based nanoparticle systems, these issues can be addressed effectively. These systems excel in encapsulating the chemical constituents of natural-source drugs, ensuring there protection and sustained release Additionally, the reduction in particle size to the nano-scale indirectly enhances the solubility of active substituents in water by increasing the surface area available for interaction with the solvent. As a result, the use of nanoparticle systems offers a promising avenue for overcoming the challenges associated with natural-source drugs, thereby potentially unlocking their therapeutic potential.
In formulating natural-source drugs into nanoparticle systems based on alginate and chitosan, careful consideration of the physicochemical properties of the natural materials to be encapsulated is crucial. Table 2 presents various instances of natural-source materials successfully loaded into these systems. These range from single chemical constituents such as quercetin and curcumin to oils like oregano oil and various essential oils, as well as crude extracts. Ionic gelation, either alone or in combination with polyelectrolyte complexation techniques, is predominantly employed across the encapsulation of various types of natural-source materials. Particularly for organic substituents like oils, a more suitable approach involves formulating them using the oil-in-water emulsification method, followed by combining them with ionic gelation. This method not only enhances the encapsulation of oils but also improves the stability of the active ingredients, preventing their premature release during storage.
Emerging evidence suggests that the application of alginate and chitosan-based nanoparticle systems significantly enhances the potency and efficacy of natural-source drugs. These nanoparticle systems offer superior targeting capabilities, particularly against bacteria, leveraging the positively charged chitosan’s remarkable affinity to interact with teichoic acid on bacterial cell walls. Furthermore, the increased solubility of substances such as oregano oil reduces the required dosage for effective treatment. The Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of oregano oil experiences a significant reduction upon loading into alginate and chitosan-based nanoparticle systems. Across various bacteria strains, including Streptococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, and Escherichia coli, the MIC of oregano oil decreases from to Similar to marketed drugs, active constituents are encapsulated efficiently and can be released in a sustained manner. For instance, curcumin achieves an impressive loading efficiency of with sustained release extending up to Such compelling findings shows the immense potential of nanoparticle system in optimizing the therapeutic effects of natural-source drugs.
Table 2 Evidence of Alginate／Chitosan Nanoparticles Utilization for Delivering Antibacterial Agents from Natural Sources
Antibacterial Agent Preparation Method
Study
Design
Bacteria Results Mechanism of Action Ref
Quercetin lonic gelation method In vitro Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Inhibitory zone against S．aureus：
Free quercetin
Blank Nanoparticles（NPs）
Quercetin－loaded NPs
The positive charge on the surface of nanoparticles interacts with the negatively charged bacterial wall，enhancing drug adsorption into bacterial cells． ［123］
Oregano oil （OrO） Emulsification and electrostatic gelation method In vitro Streptococcus aureus，methicillin resistant streptococcus aureus（MRSA），Enterococcus faecalis，Streptococcus pyogenes，Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa，and Yersinia enterocolitica
Minimum inhibitory concentration（MIC） against MRSA：
Gentamicin－loaded NPs
Ciprofloxacin－loaded NPs
OrO－loaded NPs
The improved solubility profile of oregano oil encapsulated in nanoparticles provides higher bacterial inhibition efficacy at low oregano oil concentrations． ［106，124］
Curcumin （Cur） lonic gelation method In vitro Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Inhibitory zone（against E．coli）：
Free curcumin
Cur－loaded NPs
Curcumin encapsulated in nanoparticles exhibits better bioavailability and permeability，resulting in higher antibacterial efficacy． ［125］
Syzygium aromaticum
L．essential oil （EO）
lonic gelation method In vitro Escherichia coli，Klebsiella pneumonia， Salmonella enteritidis，Staphylococcus aureus， methicillin－resistant Staphylococcus aureus （MRSA），and Listeria monocytogenes
MIC（in S．aureus）：
Free EO
Alginate NPs
Chitosan NPs
EO－loaded NPs
Besides alginate＇s role in enhancing the physicochemical properties of essential oil， chitosan preserves the availability of eugenol as the main constituent of the essential oil，capable of breaking down bacterial cell walls． ［126］
Melaleuca alternifolia（tea tree）Oil（TTO） Oil－in－water emulsification combined with thin film dispersion method In vitro Bacillus cereus，Staphylococcus aureus， Escherichia coli，and Salmonella enterica
MIC（in B．cereus）：
Alginate NPs
Chitosan NPs
Free TTO
TTO－loaded NPs
Nanoparticle systems do not enhance the antibacterial effect of tea tree oil but maintain antibacterial efficacy during delivery through extended－release mechanisms． ［127］
Curcumin Polyelectrolyte complexation technique In vitro Streptococcus mutans Curcumin－loaded NPs exhibit higher bacterial reduction than free curcumin Apart from the gradual release mechanism of curcumin，strong ionic interactions between nanoparticles and bacterial cell walls help increase drug contact time with bacteria． ［128］
Table 2 (Continued).
Antibacterial Agent Preparation Method Study Design Bacteria Results Mechanism of Action Ref
Solanum nigrum L. leaf extract lonic gelation technique In vitro Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and Bacillus subtilis
MIC (in P. aeruginosa):
Raw extract
Extract-loaded NPs
Nanoparticle systems enhance antibacterial effects due to the synergistic effect between chitosan and the extract. [129]
Thyme essential oil (TEO) and garlic essential oil (GEO) Oil-in-water emulsification combined with ionic gelation method In vitro Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Aeromonas hydrophila
MIC (in S. aureus):
TEO-loaded NPs
GEO-loaded NPs
TEO-GEO-loaded NPs
Chitosan components, besides serving as nanostructure formers, also provide a synergistic effect through interactions with essential minerals on bacteria and forming a film on the bacterial surface, preventing nutrient entry into bacterial cells. [130]
Grape pomace extract Ionic gelation method In vitro Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis, and Listeria monocytogenes Encapsulation of grape pomace extract into NPs exhibit highest bacterial reduction against MMSA: 5-log reduction (higher than raw extract, 3-log reduction) The use of encapsulation systems into chitosan and alginate provides protection effects for antibiotic components in the extract (anthocyanins and neochlorogenic acid), thus enabling antibacterial effects even upon delivery to the intestines. [I3I]
Artocarpus lacucha Roxb. extract Ionic gelation method In vitro Corynebacterium sp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Bacillus sp., Micrococcus luteus, Pseudomonas aeruginosa, methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and Propionibacterium acnes
Highest efficacy reflected by inhibitory zone toward Micrococcus luteus:
Raw extract
Extract-loaded NPs
The primary mechanism of nanoparticles in enhancing the antibacterial potency of the extract occurs due to increased surface area, enhancing surface interactions with bacterial walls. [132]
Turmeric oil and Glycyrrhiza glabra
L. extract
Oil-in-water emulsification combined with ionic gelation method In vitro Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Acinetobacter baumannii, Bacillus cereus, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella pneumonia
Highest efficacy reflected by inhibitory zone and MIC toward Klebsiella pneumonia:
Raw extract and
Extract-loaded NPs and
High loading capacity enables the incorporation of organic contents into the nano-system, indirectly enhancing physicochemical properties and antibacterial efficacy. [133]
Ocimum sanctum (OS) leaf extract lonotropic pregelation combined with polyelectrolyte complexation method In vitro Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus
Bacterial reduction towards Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus, respectively:
OS leaf extract only , and
OS leaf extract-loaded NPs = 100, 97, 100, and
Small particle size provides a large active surface area accompanied by extendedrelease properties. [134]
Wathoni et al
Dovepress

Application in Delivering Inorganic Antibacterial Agents

The utilization of alginate and chitosan-based nanoparticles confers benefits similar to those observed with natural compound-derived counterparts, even extending to pharmacologically active inorganic substances. Notably, inorganic substances such as metals generally exhibit low solubility in water, presenting a notable challenge. For instance, silver, renowned for its practical antibacterial efficacy, which exhibits poor solubility in aqueous environments. To address this challenge, silver nanoparticles are often engineered at the nanoscale for medical applications. However, mere size reduction does not consistently enhance silver’s antibacterial efficacy, owing to the nanoparticles’ low selectivity in reaching their intended targets within the body. Hence, in numerous applications, inorganic nanoparticles like silver undergo modifications to enable targeted action. Evidence indicates that loading silver nanoparticles can enhance their effectiveness as antibiotics by precisely targeting silver ions towards bacterial cell walls, ensuring a potent action against microbial pathogens. Similarly, other inorganic substances, such as titanium dioxide ( ), copper oxide ( CuO ), and zinc oxide (ZnO), exhibit comparable phenomena.
In Table 3, several pieces of evidence underscore the utilization of alginate- and chitosan-based nanoparticles for the delivery of inorganic metals. Despite the general suitability of the layer-by-layer self-assembly method for inorganic substances, the ionic gelation method is more commonly employed due to its procedural simplicity. However, it’s noteworthy that formulations involving copper oxide ( CuO ) combined with zinc oxide ( ZnO ) utilize the layer-by-layer self-assembly technique, particularly advantageous for loading mixed active ingredients. The modification of inorganic materials into alginate- and chitosan-based nanoparticles yields promising outcomes. Notably, processes aimed at reducing particle size significantly enhance the permeability of inorganic pharmaceutical ingredients into bacterial cells, as observed in the delivery of zinc oxide ( ZnO ). Release reaches maximum values when ZnO concentration is at its peak; nevertheless, release remains sustained regardless of concentration, rendering it suitable for chronic antibacterial therapy.

Application in Delivering Biologic Antibacterial Agents

The challenge in delivering biologic drugs lies in their susceptibility to degradation due to environmental factors. Enzymes and proteins composed of polypeptide chains of amino acid monomers, are particularly vulnerable to denaturation triggered by extreme temperature and pH conditions within the body. This susceptibility extends not only to enteral delivery, but also in parenteral delivery, necessitating modifications to shield biologic substances from direct environmental effects. In this context, alginate- and chitosan-based nanoparticles play a crucial role in preserving the stability of drug substances throughout storage and delivery to the target site.
Various biologic materials have been effectively incorporated into alginate- and chitosan-based nanoparticles, as outlined in Table 4. Despite the often-complex molecular structures of biologic substances, straightforward techniques such as ionic gelation and polyelectrolyte complexation technique are sufficient to form optimal nanoparticle systems. Although biologic substances typically have large molecular sizes, their loading into alginate- and chitosan-based nanoparticle systems is not restricted. This versatility stems from the Zwitterionic properties of biologic materials, where both ion charges can strongly interact ionically with from chitosan and from alginate. In contrast to loading probiotic materials, the layer-by-layer self-assembly method is preferable as it provides multilayered vesicular systems capable of maintaining bacteria viability until reaching their intended delivery target.
As previously explained, the primary function of using alginate- and chitosan-based nanoparticle systems for biologic delivery is to enhance the physical and chemical stability of the substances. Although nanoparticle size is advantageous, it is not the primary benefit obtained, owing to the constraints imposed by the relatively large molecular size of biologic agents. Consequently, the critical point of this modification for biologic agents lies in their ability to achieve high entrapment efficiency and proven stability against temperature and pH fluctuations. Experimental evidence concerning antibacterial peptides (Ib-M1) demonstrates that the system exhibits good stability against pH changes ( pH 2 and 11), temperature variations ( 4 and ), and proteinases (trypsin and pepsin), thus ensuring no reduction in antibacterial efficacy of the active substance. This is a promising indication that antibacterial peptides can also be delivered orally.
Table 3 Evidence of Alginate/Chitosan Nanoparticles Utilization for Delivering Inorganic Antibacterial Agents
Antibacterial Agent Preparation Method Study Design Bacteria Results Mechanism of Action Ref
Titanium oxide ( ) combined with geraniol (GRL) Ionic gelation method In vitro and in vivo Streptococcus pyogenes Minimum inhibitory concentration (MIC): Alginate-GRL Alginate- Alginate-Chitosan-TiO -GRL The effectiveness of bacterial killing is enhanced through the synergy between the mechanisms of bacterial photodynamic inactivation by and cell wall destruction by geraniol. [138]
Silver (AgBr) nanoparticle lonic gelation method In vitro Staphylococcus aureus and Escherichia coli MIC: Blank nanoparticles (NPs) AgBr -loaded NPs The effectiveness of bacterial killing is increased. [139,140]
Zinc Oxide (ZnO) Ionic gelation method In vitro Staphylococcus aureus and Escherichia coli Inhibitory zone based on concentration of ZnO-loaded NPs: Reduction in the size of ZnO particles results in easier penetration of ZnO into the core of bacteria through the pores of the bacterial cell wall. [141]
Copper oxide ( CuO ) combined with ZnO Layer-by-layer self-assembly In vitro Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Bacterial growth inhibition in Staphylococcus aureus and Escherichia coli respectively:
Light condition and 92.71%
Dark condition and
The effectiveness of bacterial killing with the loading of a combination of these two types of metal provides an increase in antibacterial efficacy due to the localization of the metals towards the bacterial cell wall. [142]
Table 4 Evidence of Alginate／Chitosan Nanoparticles Utilization for Delivering Biologic Antibacterial Agents
Antibacterial Agent Preparation Method Study Design Bacteria Results Mechanism of Action Ref
－Polylysine（ －PL） lonic gelation method In vitro Escherichia coli，Bacillus subtilis， Staphylococcus aureus，and Micrococcus luteus
Minimum inhibitory concentration（MIC）：
Free －PL
PL－loaded nanoparticles（NPs）＝7．8I－38．67
Encapsulation of －PL into nanoparticle systems provides protection of the active substance from degradation and offers sustained－release profiles． ［147］
Nisin lonic gelation combined with complexation method In vitro Listeria monocytogenes， Staphylococcus aureus， Micrococcus luteus，Pseudomonas aeruginosa，Salmonella enterica， and Enterobacter aerogenes
MIC：
Free nisin
Nisin－loaded NPs
Stability improvement of the nisin peptide by nanoparticles offers protection of the peptide during storage，thereby maintaining antimicrobial effectiveness over an extended period． ［148－151］
Combination of －Poly －Lysine and epigallocatechin gallate （ －PL－EGCG） Alginate ionotropic pre－gelation followed by chitosan polyelectrolyte complexation In vitro Escherichia coli and Staphylococcus aureus
Bacterial concentration：
Blank＝7．3log CFU／g
Non－NPs＝4．llog CFU／g
NPs CFU／g
Continuous release of －PL－EGCG provides prolonged bacterial inhibition effects as the encapsulated drug is released from the nanoparticles． ［152］
Antibacterial Peptide （Ib－MI） lonic gelation method In vitro Escherichia coli
MIC：
Free
lb－MI－loaded NPs
The enhancement of effectiveness occurs not through mobilization but rather through the stabilization of peptides contained within the nanoparticles，thereby providing a prolonged effect． ［153］
Endolysin（LysMR－5） lonotropic gelation combined with polyelectrolyte complexation technique In vitro Staphylococcus aureus
Inhibitory zone：
Alg－Chi NPs
Free LysMR－5
LysMR－5－loaded Alg－Chi NPs
Nanoparticle encapsulation opens the gateway into bacteria through peptidoglycan lysis and provides sustained－release effects of the encapsulated drug． ［154］
Probiotic Pediococcus acidilactici（PA） combined with phthalyl inulin（PI） Layer－by－layer self－assembly technique In vitro Salmonella gallinarum
Pediocin concentration：
PA
PA－PI
PA－PI－loaded NPs
Nanospheres offer protection against microbiota agents during the delivery process and provide extended－release effects． ［146］

Challenges and Future Perspective

The use of natural polymers presents significant advantages compared to synthetic and semi-synthetic polymers due to their ease of acquisition and relative avoidance of toxicity issues. In contrast, the use of synthetic polymers such as Tween 80 and PLGA (polylactic-co-glycolic acid) has been associated with hypersensitivity problems, particularly in pediatric consumers. Moreover, the use of semi-synthetic polymers like poloxamer carries the risk of producing toxic residues following the ultrasonication process. While the utilization of alginate- and chitosanbased nanoparticle systems presents a promising solution, it encounters limitation and hurdles that may hinder its translation into practical solution for patient use. The availability of antibacterial drug formulations loaded into nanoparticle systems remains scarce in the market, with VivaGel being a notable example of a dendrimer nanoparticle system for bacterial vaginosis treatment. This scarcity is attributed to the difficulty in technology transfer from lab-scale to production scale settings. Although these systems may exhibit efficacy at the lab scale, the same assurance may not be obtained at the production scale due to factors such as equipment quality and capacity. For instance, the use of high-speed mixers necessitates sophisticated technology equipment on a large scale. In contrast to the use of technology in the development of drugs at the micro scale, such as microemulsions, the technology required for microemulsion development tends to be simpler and does not necessitate equipment with high-energy capacity for the mixing process. Consequently, these limitations ultimately contribute to high production costs. Therefore, the development of production systems with the simplest possible approach may be the best effort to facilitate smooth technology transfer and indirectly reduce formulation production costs, thus fostering smoother pathways for the integration of nanoparticle based antibacterial drug formulations into clinical practice. Additionally, the development of drugs in the form of nanoparticles frequently encounters regulatory challenges. These issues include the absence of standardized testing and characterization protocols for nanoparticle drugs, as well as the lack of an established nomenclature for naming drugs that have been modified into nanoparticles.
Despite its drawbacks, alginate- and chitosan-based nanoparticle systems hold considerable promise for the future of antibacterial drug delivery. Based on existing evidence, not all antibacterial agents have been explored for integration into this advanced delivery system. For example, in tuberculosis treatment, where resistance poses a significant challenge, none of the anti-tuberculosis drug regimens have been modified into this system. Such a system would not only aid in combating resistance but also potentially reduce the dosage requirement, thereby enhancing patient compliance and treatment outcomes. The use of alginate and chitosan in nanoparticle development is also considered to support green nanotechnology. This is not only due to the simplicity of the development process but also because alginate and chitosan are readily sourced from various unused marine natural materials. Utilizing these materials before they become harmful waste has a beneficial impact on the environment. Furthermore, it’s the development of alginate- and chitosan-based nanoparticle systems remain highly tunable. Researchers have the flexibility to modify the side chains of chitosan and the salt form of alginate to fine-tune the physicochemical properties, to address the specific challenges of each antibacterial drug.

Conclusion

The medical applications of alginate and chitosan in drug delivery offer an effective solution to maximize the efficacy of various antibacterial agents. Alginate and chitosan have been extensively utilized as the basis for forming polymeric nanoparticle systems for antibacterial drug delivery purposes. With a variety of suitable methods, these systems have proven to be applicable not only to well-established drugs that have broad approval for public use but also to with various materials presenting challenges due to their unique physical and chemical properties. This review findings indicate that alginate and chitosan-based nanoparticles exhibit promising capabilities in enhancing the efficacy of various types of antibacterial agents, ranging from marketed antibiotics to natural-source, inorganic, and biologic antibacterial agents. Understanding the success achieved with this system holds promise for providing solutions to various challenges encountered in antibacterial treatment in the future, thereby opening opportunities for researchers to conduct further
clinical trials until licensure is obtained for alginate and chitosan-based nanoparticle-based products that can be marketed.

Acknowledgments

We would like to thank The Rector of Universitas Padjadjaran for the APC and The President of Kumamoto University for BioRender student plan account. The authors also would like to extend their appreciation to the Deanship of Scientific Research at Northern Border University, Arar, KSA, for funding this research work with the project number “NBU-FPEJ-2024-2985-01.

Disclosure

The authors report no conflicts of interest in this work.

References

  1. Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5). doi:10.1016/j.apsb.2015.07.003
  2. Suhandi C, Alfathonah SS, Hasanah AN. Potency of xanthone derivatives from Garcinia mangostana L. for COVID-19 treatment through angiotensin-converting Enzyme 2 and main protease blockade: a computational study. Molecules. 2023;28(13). doi:10.3390/molecules28135187
  3. Bhalani DV, Nutan B, Kumar A, Singh Chandel AK. Bioavailability enhancement techniques for poorly aqueous soluble drugs and therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9). doi:10.3390/biomedicines10092055
  4. Fasinu P, Pillay V, Ndesendo VMK, Du Toit LC, Choonara YE. Diverse approaches for the enhancement of oral drug bioavailability. Biopharm Drug Dispos. 2011;32(4). doi:10.1002/bdd. 750
  5. Papich MG, Martinez MN. Applying Biopharmaceutical Classification System (BCS) criteria to predict oral absorption of drugs in dogs: challenges and pitfalls. AAPS J. 2015;17(4). doi:10.1208/s12248-015-9743-7
  6. Markovic M, Zur M, Ragatsky I, Cvijić S, Dahan A. BCS Class IV oral drugs and absorption windows: regional-dependent intestinal permeability of furosemide. Pharmaceutics. 2020;12(12). doi:10.3390/pharmaceutics12121175
  7. Binson G, Grignon C, Le Moal G, et al. Overcoming stability challenges during continuous intravenous administration of high-dose amoxicillin using portable elastomeric pumps. PLoS One. 2019;14(8). doi:10.1371/journal.pone. 0221391
  8. Stohs SJ, Chen O, Ray SD, Ji J, Bucci LR, Preuss HG. Highly bioavailable forms of curcumin and promising avenues for curcumin-based research and application: a review. Molecules. 2020;25(6). doi:10.3390/molecules25061397
  9. Hewlings SJ, Kalman DS. Curcumin: a review of its effects on human health. Foods. 2017;6(10). doi:10.3390/foods6100092
  10. Schneider C, Gordon ON, Edwards RL, Luis PB. Degradation of curcumin: from mechanism to biological implications. J Agric Food Chem. 2015;63. doi:10.1021/acs.jafc.5b00244
  11. Hsu KY, Ho CT, Pan MH. The therapeutic potential of curcumin and its related substances in turmeric: from raw material selection to application strategies. J Food Drug Anal. 2023;31(2). doi:10.38212/2224-6614.3454
  12. Salam MA, Al-Amin MY, Salam MT, et al. Antimicrobial resistance: a growing serious threat for global public health. Healthcare. 2023;11(13). doi:10.3390/healthcare11131946
  13. Urban-Chmiel R, Marek A, Stępień-Pyśniak D, et al. Antibiotic resistance in bacteria-a review. Antibiotics. 2022;11(8). doi:10.3390/ antibiotics11081079
  14. Mancuso G, Midiri A, Gerace E, Biondo C. Bacterial antibiotic resistance: the most critical pathogens. Pathogens. 2021;10(10). doi:10.3390/ pathogens10101310
  15. Endashaw Hareru H, Sisay D, Kassaw C, Kassa R. Antibiotics non-adherence and its associated factors among households in southern Ethiopia. SAGE Open Med. 2022;10. doi:10.1177/20503121221090472
  16. Jimmy B, Jose J. Patient medication adherence: measures in daily practice. Oman Med J. 2011;26(3). doi:10.5001/omj.2011.38
  17. Pomalingo DR, Suhandi C, Megantara S, Muchtaridi M. The optimization of -mangostin as a new drug candidate through molecular docking and dynamic simulations. Rasayan J Chem. 2021;14(2). doi:10.31788/RJC.2021.1425770
  18. Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnology. 2018; 16 (1). doi:10.1186/s12951-018-0392-8
  19. Suhandi C, Wilar G, Lesmana R, et al. Propolis-based nanostructured lipid carriers for -mangostin delivery: formulation, characterization, and in vitro antioxidant activity evaluation. Molecules. 2023;28(16). doi:10.3390/molecules28166057
  20. Suharyani I, Suhandi C, Rizkiyan Y, et al. Molecular docking in prediction of -mangostin/cyclodextrin inclusion complex formation. In: AIP Conference Proceedings. Vol. 2706; 2023. doi:10.1063/5.0120782.
  21. Megantara S, Wathoni N, Mohammed AFA, Suhandi C, Ishmatullah MH, Mffd P. In silico study: combination of -mangostin and chitosan conjugated with trastuzumab against human epidermal growth factor receptor 2. Polymers. 2022;14(13). doi:10.3390/polym14132747
  22. Elmowafy M, Shalaby K, Elkomy MH, et al. Polymeric nanoparticles for delivery of natural bioactive agents: recent advances and challenges. Polymers. 2023;15(5). doi:10.3390/polym15051123
  23. Begines B, Ortiz T, Pérez-Aranda M, et al. Polymeric nanoparticles for drug delivery: recent developments and future prospects. Nanomaterials. 2020;10(7). doi:10.3390/nano10071403
  24. Ho MY, Mackey JR. Presentation and management of docetaxel-related adverse effects in patients with breast cancer. Cancer Manag Res. 2014;6(1). doi:10.2147/CMAR.S40601
  25. Paik J, Duggan ST, Keam SJ. Triamcinolone acetonide extended-release: a review in osteoarthritis pain of the knee. Drugs. 2019;79(4). doi:10.1007/s40265-019-01083-3
  26. Yuan H, Guo H, Luan X, et al. Albumin nanoparticle of paclitaxel (Abraxane) decreases while taxol increases breast cancer stem cells in treatment of triple negative breast cancer. Mol Pharm. 2020;17(7). doi:10.1021/acs.molpharmaceut.9b01221
  27. Alaswad SO, Mahmoud AS, Arunachalam P. Recent advances in biodegradable polymers and their biological applications: a brief review. Polymers. 2022;14(22). doi:10.3390/polym14224924
  28. Martau GA, Mihai M, Vodnar DC. The use of chitosan, alginate, and pectin in the biomedical and food sector-biocompatibility, bioadhesiveness, and biodegradability. Polymers. 2019;11(11). doi:10.3390/polym11111837
  29. Niculescu AG, Grumezescu AM. Applications of chitosan-alginate-based nanoparticles- an up-to-date review. Nanomaterials. 2022;12(2). doi:10.3390/nano12020186
  30. Florowska A, Hilal A, Florowski T, Mrozek P, Wroniak M. Sodium alginate and chitosan as components modifying the properties of inulin hydrogels. Gels. 2022;8(1). doi:10.3390/gels8010063
  31. Paques JP, Van Der Linden E, Van Rijn CJM, Sagis LMC. Preparation methods of alginate nanoparticles. Adv Colloid Interface Sci. 2014;209. doi:10.1016/j.cis.2014.03.009
  32. Bashir SM, Ahmed Rather G, Patrício A, et al. Chitosan nanoparticles: a versatile platform for biomedical applications. Materials. 2022;15(19). doi:10.3390/ma15196521
  33. Douglas KL, Taheri M, Tabrizian M. Non-viral cell transfection using alginate-chitosan nanoparticles. In: Transactions – 7th World Biomaterials Congress. Australian Society for Biomaterials; 2004.
  34. Lin D, Kelly AL, Miao S. The impact of pH on mechanical properties, storage stability and digestion of alginate-based and soy protein isolate-stabilized emulsion gel beads with encapsulated lycopene. Food Chem. 2022;372. doi:10.1016/j.foodchem.2021.131262
  35. Pilipenko I, Korzhikov-Vlakh V, Sharoyko V, et al. pH-sensitive chitosan-heparin nanoparticles for effective delivery of genetic drugs into epithelial cells. Pharmaceutics. 2019;11(7). doi:10.3390/pharmaceutics11070317
  36. Zielinska A, Carreiró F, Oliveira AM, et al. Polymeric nanoparticles: production, characterization, toxicology and ecotoxicology. Molecules. 2020;25(16). doi:10.3390/molecules25163731
  37. Guterres SS, Alves MP, Pohlmann AR. Polymeric nanoparticles, nanospheres and nanocapsules, for cutaneous applications. Drug Target Insights. 2007;2(1). doi:10.33393/dti.2007.1300
  38. Perumal S. Polymer nanoparticles: synthesis and applications. Polymers. 2022;14(24). doi:10.3390/polym14245449
  39. Kothamasu P, Kanumur H, Ravur N, Maddu C, Parasuramrajam R, Thangavel S. Nanocapsules: the weapons for novel drug delivery systems. BioImpacts. 2012;2(2). doi:10.5681/bi.2012.011
  40. Muttaqien S, El Khoris IM, Pambudi S, Park EY. Nanosphere structures using various materials: a strategy for signal amplification for virus sensing. Sensors. 2023;23(1). doi:10.3390/s23010160
  41. Deng S, Gigliobianco MR, Censi R, Di Martino P. Polymeric nanocapsules as nanotechnological alternative for drug delivery system: current status, challenges and opportunities. Nanomaterials. 2020;10(5). doi:10.3390/nano10050847
  42. Kamaly N, Yameen B, Wu J, Farokhzad OC. Degradable controlled-release polymers and polymeric nanoparticles: mechanisms of controlling drug release. Chem Rev. 2016;116(4). doi:10.1021/acs.chemrev.5b00346
  43. Sánchez A, Mejía SP, Orozco J. Recent advances in polymeric nanoparticle-encapsulated drugs against intracellular infections. Molecules. 2020;25(16). doi:10.3390/molecules25163760
  44. Devulapally R, Paulmurugan R. Polymer nanoparticles for drug and small silencing RNA delivery to treat cancers of different phenotypes. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2014;6(1). doi:10.1002/wnan. 1242
  45. Morgen M, Bloom C, Beyerinck R, et al. Polymeric nanoparticles for increased oral bioavailability and rapid absorption using celecoxib as a model of a low-solubility, high-permeability drug. Pharm Res. 2012;29(2). doi:10.1007/s11095-011-0558-7
  46. Sadeghi A, PourEskandar S, Askari E, Akbari M. Polymeric nanoparticles and nanogels: how do they interact with proteins? Gels. 2023;9(8). doi:10.3390/gels9080632
  47. Madawi EA, Al Jayoush AR, Rawas-Qalaji M, et al. Polymeric nanoparticles as tunable nanocarriers for targeted delivery of drugs to skin tissues for treatment of topical skin diseases. Pharmaceutics. 2023;15(2). doi:10.3390/pharmaceutics15020657
  48. Rizwan M, Yahya R, Hassan A, et al. pH sensitive hydrogels in drug delivery: brief history, properties, swelling, and release mechanism, material selection and applications. Polymers. 2017;9(4). doi:10.3390/polym9040137
  49. Sakhi M, Khan A, Khan I, et al. Effect of polymeric stabilizers on the size and stability of PLGA paclitaxel nanoparticles. Saudi Pharm J. 2023;31(9). doi:10.1016/j.jsps.2023.101697
  50. Ponnusamy PG, Mani S. Material and environmental properties of natural polymers and their composites for packaging applications-a review. Polymers. 2022;14(19). doi:10.3390/polym14194033
  51. Aranaz I, Alcántara AR, Civera MC, et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 2021;13(19). doi:10.3390/ polym13193256
  52. Jiménez-Gómez CP, Cecilia JA. Chitosan: a natural biopolymer with a wide and varied range of applications. Molecules. 2020;25(17). doi:10.3390/molecules25173981
  53. Abka-khajouei R, Tounsi L, Shahabi N, Patel AK, Abdelkafi S, Michaud P. Structures, properties and applications of alginates. Mar Drugs. 2022;20(6). doi:10.3390/md20060364
  54. Lee KY, Mooney DJ. Alginate: properties and biomedical applications. Prog Polym Sci. 2012;37(1). doi:10.1016/j.progpolymsci.2011.06.003
  55. Szekalska M, Sosnowska K, Zakrzeska A, Kasacka I, Lewandowska A, Winnicka K. The influence of chitosan cross-linking on the properties of alginate microparticles with metformin hydrochloride – In vitro and in vivo evaluation. Molecules. 2017;22(1). doi:10.3390/ molecules22010182
  56. Wathoni N, Suhandi C, Purnama MFG, et al. Alginate and chitosan-based hydrogel enhance antibacterial agent activity on topical application. Infect Drug Resist. 2024:17. doi:10.2147/IDR.S456403
  57. Yilmaz Atay H. Antibacterial activity of chitosan-based systems. In: Functional Chitosan: Drug Delivery and Biomedical Applications. Springer; 2020. doi10.1007/978-981-15-0263-7_15
  58. Li P, Dai YN, Zhang JP, Wang AQ, Wei Q. Chitosan-alginate nanoparticles as a novel drug delivery system for nifedipine. Int J Biomed Sci. 2008;4(3). doi:10.59566/ijbs.2008.4221
  59. Li S, Zhang H, Chen K, et al. Application of chitosan/alginate nanoparticle in oral drug delivery systems: prospects and challenges. Drug Deliv. 2022;29(1). doi:10.1080/10717544.2022.2058646
  60. Seidi F, Khodadadi Yazdi M, Jouyandeh M, et al. Chitosan-based blends for biomedical applications. Int J Biol Macromol. 2021:183. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.05.003
  61. Chen Q, Qi Y, Jiang Y, et al. Progress in research of chitosan chemical modification technologies and their applications. Mar Drugs. 2022;20(8). doi:10.3390/md20080536
  62. Abourehab MAS, Rajendran RR, Singh A, et al. Alginate as a promising biopolymer in drug delivery and wound healing: a review of the State-of-The-Art. Int J Mol Sci. 2022;23(16). doi:10.3390/ijms23169035
  63. Lovegrove A, Edwards CH, De Noni I, et al. Role of polysaccharides in food, digestion, and health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2). doi:10.1080/10408398.2014.939263
  64. Szymańska E, Winnicka K. Stability of chitosan – A challenge for pharmaceutical and biomedical applications. Mar Drugs. 2015;13(4). doi:10.3390/md13041819
  65. ALSamman MM, Sánchez J. Chitosan- and alginate-based hydrogels for the adsorption of anionic and cationic dyes from water. Polymers. 2022;14(8). doi:10.3390/polym14081498
  66. Fletcher NA, Von Nieda EL, Krebs MD. Cell-interactive alginate-chitosan biopolymer systems with tunable mechanics and antibody release rates. Carbohydr Polym. 2017;175. doi:10.1016/j.carbpol.2017.08.035
  67. Guerra-Valle M, Petzold G, Orellana-Palma P. Optimization of encapsulation by ionic gelation technique of cryoconcentrated solution: a response surface methodology and evaluation of physicochemical characteristics study. Polymers. 2022;14(5). doi:10.3390/polym14051031
  68. Hoang NH, Le Thanh T, Sangpueak R, et al. Chitosan nanoparticles-based ionic gelation method: a promising candidate for plant disease management. Polymers. 2022;14(4):662. doi:10.3390/polym14040662
  69. Gadziński P, Froelich A, Jadach B, et al. Ionotropic gelation and chemical crosslinking as methods for fabrication of modified-release gellan gum-based drug delivery systems. Pharmaceutics. 2023;15(1). doi:10.3390/pharmaceutics15010108
  70. Dodero A, Pianella L, Vicini S, Alloisio M, Ottonelli M, Castellano M. Alginate-based hydrogels prepared via ionic gelation: an experimental design approach to predict the crosslinking degree. Eur Polym J. 2019;118. doi:10.1016/j.eurpolymj.2019.06.028
  71. Lankalapalli S, Kolapalli VRM. Polyelectrolyte complexes: a review of their applicability in drug delivery technology. Indian J Pharm Sci. 2009;71(5). doi:10.4103/0250-474X.58165
  72. Kulig D, Zimoch-Korzycka A, Jarmoluk A, Marycz K. Study on alginate-chitosan complex formed with different polymers ratio. Polymers. 2016;8(5). doi:10.3390/polym8050167
  73. Loquercio A, Castell-Perez E, Gomes C, Moreira RG. Preparation of chitosan-alginate nanoparticles for trans-cinnamaldehyde entrapment. J Food Sci. 2015;80(10). doi:10.1111/1750-3841.12997
  74. Hamman JH. Chitosan based polyelectrolyte complexes as potential carrier materials in drug delivery systems. Mar Drugs. 2010;8(4). doi:10.3390/md8041305
  75. Schoeller J, Itel F, Wuertz-Kozak K, et al. pH-responsive chitosan/alginate polyelectrolyte complexes on electrospun PLGA nanofibers for controlled drug release. Nanomaterials. 2021;11(7). doi:10.3390/nano11071850
  76. Ciro Y, Rojas J, Salamanca CH, Alhajj MJ, Carabali GA. Production and characterization of chitosan-polyanion nanoparticles by polyelectrolyte complexation assisted by high-intensity sonication for the modified release of methotrexate. Pharmaceuticals. 2020;13(1). doi:10.3390/ ph13010011
  77. Jha R, Mayanovic RA. A review of the preparation, characterization, and applications of chitosan nanoparticles in nanomedicine. Nanomaterials. 2023;13(8). doi:10.3390/nano13081302
  78. Henao E, Delgado E, Contreras H, Quintana G. Polyelectrolyte complexation versus ionotropic gelation for chitosan-based hydrogels with carboxymethylcellulose, carboxymethyl starch, and alginic acid. Int J Chem Eng. 2018;2018. doi:10.1155/2018/3137167
  79. Cutrim CS, Alvim ID, Cortez MAS. Microencapsulation of green tea polyphenols by ionic gelation and spray chilling methods. J Food Sci Technol. 2019;56(8). doi:10.1007/s13197-019-03908-1
  80. Ahmed MM, El-Rasoul SA, Auda SH, Ibrahim MA. Emulsification/internal gelation as a method for preparation of diclofenac sodium-sodium alginate microparticles. Saudi Pharm J. 2013;21(1). doi:10.1016/j.jsps.2011.08.004
  81. Altaf M, Sreedharan, Charyulu N. Ionic gelation controlled drug delivery systems for gastric-mucoadhesive microcapsules of captopril. Indian J Pharm Sci. 2008;70(5). doi:10.4103/0250-474X. 45410
  82. Rawtani D, Agrawal YK. Emerging strategies and applications of layer-by-layer self-assembly. Nanobiomedicine. 2014;1. doi:10.5772/60009
  83. Lv H, Chen Z, Yang X, Cen L, Zhang X, Gao P. Layer-by-layer self-assembly of minocycline-loaded chitosan/alginate multilayer on titanium substrates to inhibit biofilm formation. Dent. 2014;42(11). doi:10.1016/j.jdent.2014.06.003
  84. Yitayew MY, Tabrizian M. Hollow microcapsules through layer-by-layer self-assembly of Chitosan/Alginate on E. coli. MRS Adv. 2020. doi:10.1557/adv.2020.261
  85. Zhang C, Li C, Aliakbarlu J, Cui H, Lin L. Typical application of electrostatic layer-by-layer self-assembly technology in food safety assurance. Trends Food Sci Technol. 2022;129. doi:10.1016/j.tifs.2022.09.006
  86. Whitesides GM, Boncheva M. Beyond molecules: self-assembly of mesoscopic and macroscopic components. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(8). doi:10.1073/pnas. 082065899
  87. Seo JY, Lee B, Kang TW, et al. Electrostatically interactive injectable hydrogels for drug delivery. Tissue Eng Regen Med. 2018;15(5). doi:10.1007/s13770-018-0146-6
  88. Gierszewska M, Ostrowska-Czubenko J, Chrzanowska E. pH-responsive chitosan/alginate polyelectrolyte complex membranes reinforced by tripolyphosphate. Eur Polym J. 2018;101. doi:10.1016/j.eurpolymj.2018.02.031
  89. Jardim KV, Palomec-Garfias AF, Andrade BYG, et al. Novel magneto-responsive nanoplatforms based on MnFe 2 O 4 nanoparticles layer-bylayer functionalized with chitosan and sodium alginate for magnetic controlled release of curcumin. Mater Sci Eng C. 2018:92. doi:10.1016/j. msec.2018.06.039
  90. Dos Santos AM, Meneguin AB, Fonseca-Santos B, et al. The role of stabilizers and mechanical processes on physico-chemical and anti-inflammatory properties of methotrexate nanosuspensions. J Drug Deliv Sci Technol. 2020:57. doi:10.1016/j.jddst.2020. 101638
  91. Stahr PL, Keck CM. Preservation of rutin nanosuspensions without the use of preservatives. Beilstein J Nanotechnol. 2019;10. doi:10.3762/ bjnano. 10.185
  92. Aldeeb MME, Wilar G, Suhandi C, Elamin KM, Wathoni N. Nanosuspension-based drug delivery systems for topical applications. Int J Nanomed. 2024;19:825-844. doi:10.2147/IJN.S447429
  93. Baghbani F, Moztarzadeh F, Mohandesi JA, Yazdian F, Mokhtari-Dizaji M, Hamedi S. Formulation design, preparation and characterization of multifunctional alginate stabilized nanodroplets. Int J Biol Macromol. 2016;89. doi:10.1016/j.ijbiomac.2016.05.033
  94. Emami J, Shetab Boushehri MS, Varshosaz J. Preparation, characterization and optimization of glipizide controlled release nanoparticles. Res Pharm Sci. 2014;9(5):301-314.
  95. Samprasit W, Akkaramongkolporn P, Jaewjira S, Opanasopit P. Design of alpha mangostin-loaded chitosan/alginate controlled-release nanoparticles using genipin as crosslinker. J Drug Deliv Sci Technol. 2018;46. doi:10.1016/j.jddst.2018.05.029
  96. Danaei M, Dehghankhold M, Ataei S, et al. Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems. Pharmaceutics. 2018;10(2). doi:10.3390/pharmaceutics10020057
  97. Aßmann S, Münsterjohann B, Huber FJT, Will S. In situ determination of droplet and nanoparticle size distributions in spray flame synthesis by wide-angle light scattering (Wals). Materials. 2021;14(21). doi:10.3390/ma14216698
  98. Jiang T, Huang Z, Li J, Zhou Y, Xiong C. Effect of nozzle geometry on the flow dynamics and resistance inside and outside the cone-straight nozzle. ACS Omega. 2022;7(11). doi:10.1021/acsomega.1c07050
  99. Mokhtari S, Jafari SM, Assadpour E. Development of a nutraceutical nano-delivery system through emulsification/internal gelation of alginate. Food Chem. 2017;229. doi:10.1016/j.foodchem.2017.02.071
  100. Ahdyani R, Novitasari L, Martien R, Danarti R. Formulation and characterization of timolol maleate-loaded nanoparticles gel by ionic gelation method using chitosan and sodium alginate. Int Appl Pharm. 2019;11(6). doi:10.22159/ijap.2019v11i6.34983
  101. Kader Sabbagh HA, Hussein-Al-Ali SH, Hussein MZ, Abudayeh Z, Ayoub R, Abudoleh SM. A statistical study on the development of metronidazole-chitosan-alginate nanocomposite formulation using the full factorial design. Polymers. 2020;12(4). doi:10.3390/ POLYM12040772
  102. Rahaiee S, Shojaosadati SA, Hashemi M, Moini S, Razavi SH. Improvement of crocin stability by biodegradeble nanoparticles of chitosan-alginate. Int J Biol Macromol. 2015;79. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.04.041
  103. Sarmento B, Ferreira D, Veiga F, Ribeiro A. Characterization of insulin-loaded alginate nanoparticles produced by ionotropic pre-gelation through DSC and FTIR studies. Carbohydr Polym. 2006;66(1). doi:10.1016/j.carbpol.2006.02.008
  104. Gazori T, Khoshayand MR, Azizi E, Yazdizade P, Nomani A, Haririan I. Evaluation of Alginate/Chitosan nanoparticles as antisense delivery vector: formulation, optimization and in vitro characterization. Carbohydr Polym. 2009;77(3). doi:10.1016/j.carbpol.2009.02.019
  105. Liu L, Li X, Nagao M, Elias AL, Narain R, Chung HJ. A pH-Indicating colorimetric tough hydrogel patch towards applications in a substrate for smart wound dressings. Polymers. 2017;9(11). doi:10.3390/polym9110558
  106. Yoncheva K, Benbassat N, Zaharieva MM, et al. Improvement of the antimicrobial activity of oregano oil by encapsulation in chitosan-alginate nanoparticles. Molecules. 2021;26(22). doi:10.3390/molecules26227017
  107. Akbarian M, Chen SH. Instability challenges and stabilization strategies of pharmaceutical proteins. Pharmaceutics. 2022;14(11). doi:10.3390/ pharmaceutics14112533
  108. Kadhum WN, Al-Ogaidi IAZ. Evaluation of chitosan-alginate nanoparticle as a stable antibacterial formula in biological fluids. Iraqi J Sci. 2022;63(6). doi:10.24996/ijs.2022.63.6.8
  109. Naeimi M, Noohi N. Fabrication and characterisation of antibacterial porous alginate/aloe vera structures containing chitosan nanoparticles for wound dressing applications. Mater Technol. 2022;37(8). doi:10.1080/10667857.2021.1898713
  110. Kumar D, Kumar S, Kumar S, Rohatgi S, Kundu PP. Synthesis of rifaximin loaded chitosan-alginate core-shell nanoparticles (Rif@CS/ Alg-NPs) for antibacterial applications. Int J Biol Macromol. 2021;183. doi:10.1016/j.jbiomac.2021.05.022
  111. Khoshnood S, Negahdari B, Kaviar VH, et al. Amoxicillin-docosahexaenoic acid encapsulated chitosan-alginate nanoparticles as a delivery system with enhanced biocidal activities against Helicobacter pylori and improved ulcer healing. Front Microbiol. 2023:14. doi:10.3389/ fmicb. 2023.1083330
  112. Luo W, Ju M, Liu J, Algharib SA, Dawood AS, Xie S. Intelligent-responsive enrofloxacin-loaded chitosan oligosaccharide-sodium alginate composite core-shell nanogels for on-demand release in the intestine. Animals. 2022;12(19). doi:10.3390/ani12192701
  113. Kadhum WN, Zaidan IA. The synergistic effects of chitosan-alginate nanoparticles loaded with doxycycline antibiotic against multidrug resistant proteus mirabilis, Escherichia coli and enterococcus faecalis. Iraqi J Sci. 2020;61(12). doi:10.24996/ijs.2020.61.12.6
  114. Scolari IR, Páez PL, Musri MM, Petiti JP, Torres A, Granero GE. Rifampicin loaded in alginate/chitosan nanoparticles as a promising pulmonary carrier against Staphylococcus aureus. Drug Deliv Transl Res. 2020;10(5). doi:10.1007/s13346-019-00705-3
  115. Costa JR, Silva NC, Sarmento B, Pintado M. Potential chitosan-coated alginate nanoparticles for ocular delivery of daptomycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(6). doi:10.1007/s10096-015-2344-7
  116. Deacon J, Abdelghany SM, Quinn DJ, et al. Antimicrobial efficacy of tobramycin polymeric nanoparticles for Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis: formulation, characterisation and functionalisation with dornase alfa (DNase). J Control Release. 2015:198. doi:10.1016/j.jconrel.2014.11.022
  117. Friedman AJ, Phan J, Schairer DO, et al. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of chitosan-alginate nanoparticles: a targeted therapy for cutaneous pathogens. J Invest Dermatol. 2013;133(5). doi:10.1038/jid.2012.399
  118. Turner J, Muraoka A, Bedenbaugh M, et al. The chemical relationship among beta-lactam antibiotics and potential impacts on reactivity and decomposition. Front Microbiol. 2022:13. doi:10.3389/fmicb.2022.807955
  119. Arora S, Gupta S, Narang RK, Budhiraja RD. Amoxicillin loaded chitosan-alginate polyelectrolyte complex nanoparticles as mucopenetrating delivery system for H. pylori. Sci Pharm. 2011;79(3). doi:10.3797/scipharm.1011-05
  120. Vaou N, Stavropoulou E, Voidarou C, et al. Interactions between medical plant-derived bioactive compounds: focus on antimicrobial combination effects. Antibiotics. 2022;11(8). doi:10.3390/antibiotics11081014
  121. Lajoie L, Fabiano-Tixier AS, Chemat F. Water as green solvent: methods of solubilisation and extraction of natural products-past, present and future solutions. Pharmaceuticals. 2022;15(12). doi:10.3390/ph15121507
  122. Antunes Filho S, Dos Santos MS, Dos Santos OAL, et al. Biosynthesis of nanoparticles using plant extracts and essential oils. Molecules. 2023;28(7). doi:10.3390/molecules28073060
  123. Nalini T, Basha SK, Sadiq AM, Kumari VS. In vitro cytocompatibility assessment and antibacterial effects of quercetin encapsulated alginate/ chitosan nanoparticle. Int J Biol Macromol. 2022;219. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.08.007
  124. Zaharieva MM, Kaleva M, Kroumov A, et al. Advantageous combinations of nanoencapsulated oregano oil with selected antibiotics for skin treatment. Pharmaceutics. 2022;14(12). doi:10.3390/pharmaceutics14122773
  125. Rezagholizade-shirvan A, Fathi Najafi M, Behmadi H, Masrournia M. Preparation of nano-composites based on curcumin/chitosan-PVAalginate to improve stability, antioxidant, antibacterial and anticancer activity of curcumin. Inorg Chem Commun. 2022;145. doi:10.1016/j. inoche.2022.110022
  126. Essid R, Ayed A, Srasra M, et al. Assessment of nanoencapsulated Syzygium aromaticum essential oil in chitosan-alginate nanocareer as a new antileishmanial and antimicrobial system approach. J Polym Environ. 2023;31(11). doi:10.1007/s10924-023-02911-0
  127. Sathiyaseelan A, Zhang X, Wang MH. Enhancing the antioxidant, antibacterial, and wound healing effects of melaleuca alternifolia oil by microencapsulating it in chitosan-sodium alginate microspheres. Nutrients. 2023;15(6). doi:10.3390/nu15061319
  128. Silvestre ALP, Dos Santos AM, De Oliveira AB, et al. Evaluation of photodynamic therapy on nanoparticles and films loaded-nanoparticles based on chitosan/alginate for curcumin delivery in oral biofilms. Int Biol Macromol. 2023:240. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124489
  129. Najafpour F, Arabzadeh S, Kalalinia F, et al. Evaluation of wound healing effect of Solanum nigrum L. leaf extract-loaded sodium alginate nanoparticles embedded in chitosan hydrogel, In vivo study. Nanomed J. 2022;9(1). doi:10.22038/NMJ.2022.62218.1644
  130. Elghobashy SA, Abeer Mohammed AB, Tayel AA, Alshubaily FA, Abdella A. Thyme/garlic essential oils loaded chitosan-alginate nanocomposite: characterization and antibacterial activities. E-Polymers. 2022;22(1). doi:10.1515/epoly-2022-0090
  131. Costa JR, Xavier M, Amado IR, et al. Polymeric nanoparticles as oral delivery systems for a grape pomace extract towards the improvement of biological activities. Mater Sci Eng C. 2021:119. doi:10.1016/j.msec.2020.111551
  132. Kaewkod T, Tragoolpua K, Tragoolpua Y. Encapsulation of Artocarpus lacucha Roxb. Extract in alginate chitosan nanoparticles for inhibition of methicillin resistant Staphylococcus aureus and bacteria causing skin diseases. Chiang Mai J Sci. 2016;43(5):946-958.
  133. Esmaeili A, Rafiee R. Preparation and biological activity of nanocapsulated Glycyrrhiza glabra L. var. glabra. Flavour Fragr J. 2015;30(1). doi:10.1002/ffj. 3225
  134. Rajendran R, Radhai R, Kotresh TM, Csiszar E. Development of antimicrobial cotton fabrics using herb loaded nanoparticles. Carbohydr Polym. 2013;91(2). doi:10.1016/j.carbpol.2012.08.064
  135. Varrica D, Alaimo MG. Determination of water-soluble trace elements in the PM10 and PM2.5 of Palermo Town (Italy). Int Environ Res Public Health. 2023;20(1). doi:10.3390/ijerph20010724
  136. Alam AM, Shon YS. Water-soluble noble metal nanoparticle catalysts capped with small organic molecules for organic transformations in water. ACS Appl Nano Mater. 2021;4(4). doi:10.1021/acsanm.1c00335
  137. Gomes HIO, Martins CSM, Prior JAV. Silver nanoparticles as carriers of anticancer drugs for efficient target treatment of cancer cells. Nanomaterials. 2021;11(4). doi:10.3390/nano11040964
  138. Kermanian K, Farahpour MR, Tabatabaei ZG. Accelerative effects of alginate-chitosan/titanium oxide@geraniol nanosphere hydrogels on the healing process of wounds infected with Acinetobacter baumannii and Streptococcus pyogenes bacteria. Int J Biol Macromol. 2024;254:127549. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.127549
  139. Oe T, Dechojarassri D, Kakinoki S, Kawasaki H, Furuike T, Tamura H. Microwave-assisted incorporation of AgNP into chitosan-alginate hydrogels for antimicrobial applications. J Funct Biomater. 2023;14(4). doi:10.3390/jfb14040199
  140. Wang B, Wang H, Wang Z, et al. Preparation of AgBrNPs@copolymer-decorated chitosan with synergistic antibacterial activity. Mater Today Commun. 2023;37:107482. doi:10.1016/j.mtcomm.2023.107482
  141. Ramzan A, Mehmood A, Ashfaq R, et al. Zinc oxide loaded chitosan-elastin-sodium alginate nanocomposite gel using freeze gelation for enhanced adipose stem cell proliferation and antibacterial properties. Int J Biol Macromol. 2023:233. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.123519
  142. Guan G, Zhang L, Zhu J, Wu H, Li W, Sun Q. Antibacterial properties and mechanism of biopolymer-based films functionalized by nanoparticles against Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Hazard Mater. 2021;402. doi:10.1016/j.jhazmat.2020.123542
  143. Suhandi C, Mohammed AFA, Wilar G, El-Rayyes A, Wathoni N. Effectiveness of mesenchymal stem cell secretome on wound healing: a systematic review and meta-analysis. Tissue Eng Regen Med. 2023. doi:10.1007/s13770-023-00570-9
  144. Zhu Q, Chen Z, Paul PK, Lu Y, Wu W, Qi J. Oral delivery of proteins and peptides: challenges, status quo and future perspectives. Acta Pharm Sin B. 2021;11(8). doi:10.1016/j.apsb.2021.04.001
  145. Shan W, Zhu X, Tao W, et al. Enhanced oral delivery of protein drugs using zwitterion-functionalized nanoparticles to overcome both the diffusion and absorption barriers. ACS Appl Mater Interfaces. 2016;8(38). doi:10.1021/acsami.6b08183
  146. Cui LH, Yan CG, Li HS, et al. A new method of producing a natural antibacterial peptide by encapsulated probiotics internalized with inulin nanoparticles as prebiotics. J Microbiol Biotechnol. 2018;28(4). doi:10.4014/jmb.1712.12008
  147. Liu J, Xiao J, Li F, Shi Y, Li D, Huang Q. Chitosan-sodium alginate nanoparticle as a delivery system for -polylysine: preparation, characterization and antimicrobial activity. Food Control. 2018;91. doi:10.1016/j.foodcont.2018.04.020
  148. Zimet P, Mombrú ÁW, Faccio R, et al. Optimization and characterization of nisin-loaded alginate-chitosan nanoparticles with antimicrobial activity in lean beef. :91. doi:10.1016/j.lwt.2018.01.015
  149. Bernela M, Kaur P, Chopra M, Thakur R. Synthesis, characterization of nisin loaded alginate-chitosan-pluronic composite nanoparticles and evaluation against microbes. LWT. 2014;59(2P1). doi:10.1016/j.lwt.2014.05.061
  150. Zohri M, Alavidjeh MS, Haririan I, et al. A comparative study between the antibacterial effect of nisin and nisin-loaded chitosan/alginate nanoparticles on the growth of staphylococcus aureus in raw and pasteurized milk samples. Probiotics Antimicrob Proteins. 2010;2(4). doi:10.1007/s12602-010-9047-2
  151. Zohri M, Shafiee Alavidjeh M, Mirdamadi SS, et al. Nisin-loaded chitosan/alginate nanoparticles: a hopeful hybrid biopreservative. J Food Saf. 2013;33(1). doi:10.1111/jfs. 12021
  152. Li W, Li W, Wan Y, Wang L, Zhou T. Preparation, characterization and releasing property of antibacterial nano-capsules composed of -PLEGCG and sodium alginate-chitosan. Int J Biol Macromol. 2022;204. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.01.123
  153. Osorio-Alvarado CE, Ropero-Vega JL, Farfán-García AE, Flórez-Castillo JM. Immobilization systems of antimicrobial peptide Ib-M1 in polymeric nanoparticles based on alginate and chitosan. Polymers. 2022;14(15). doi:10.3390/polym14153149
  154. Kaur J, Kour A, Panda JJ, Harjai K, Chhibber S. Exploring endolysin-loaded alginate-chitosan nanoparticles as future remedy for Staphylococcal infections. AAPS Pharm Sci Tech. 2020;21(6). doi:10.1208/s12249-020-01763-4
  155. Barillet S, Fattal E, Mura S, et al. Immunotoxicity of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles: influence of surface properties on dendritic cell activation. Nanotoxicology. 2019;13(5). doi:10.1080/17435390.2018.1564078
  156. Kriegel C, Festag M, Kishore RSK, Roethlisberger D, Schmitt G. Pediatric safety of polysorbates in drug formulations. Children. 2020;7(1). doi:10.3390/children7010001
  157. Wang R, Hughes T, Beck S, et al. Generation of toxic degradation products by sonication of Pluronic dispersants: implications for nanotoxicity testing. Nanotoxicology. 2013;7(7). doi:10.3109/17435390.2012.736547
  158. Sinokrot H, Smerat T, Najjar A, Karaman R. Advanced prodrug strategies in nucleoside and non-nucleoside antiviral agents: a review of the recent five years. Molecules. 2017;22(10). doi:10.3390/molecules22101736
  159. Nam NH, Luong NH. Chapter 7 – Nanoparticles: synthesis and applications. In: Grumezescu V, Grumezescu AM, editors. Materials for Biomedical Engineering. Elsevier; 2019:211-240. doi:10.1016/B978-0-08-102814-8.00008-1
  160. Taheri RA, Goodarzi V, Allahverdi A. Mixing performance of a cost-effective split-and-recombine 3D micromixer fabricated by xurographic method. Micromachines. 2019;10(11). doi:10.3390/mi10110786
  161. Allan J, Belz S, Hoeveler A, et al. Regulatory landscape of nanotechnology and nanoplastics from a global perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2021:122. doi:10.1016/j.yrtph.2021.104885
  162. Liebenberg D, Gordhan BG, Kana BD. Drug resistant tuberculosis: implications for transmission, diagnosis, and disease management. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12. doi:10.3389/fcimb.2022.943545
  163. Xu D, Li E, Karmakar B, et al. Green preparation of copper nanoparticle-loaded chitosan/alginate bio-composite: investigation of its cytotoxicity, antioxidant and anti-human breast cancer properties. Arabian J Chem. 2022;15(3). doi:10.1016/j.arabjc.2021.103638

Publish your work in this journal

The International Journal of Nanomedicine is an international, peer-reviewed journal focusing on the application of nanotechnology in diagnostics, therapeutics, and drug delivery systems throughout the biomedical field. This journal is indexed on PubMed Central, MedLine, CAS, SciSearch , Current Contents /Clinical Medicine, Journal Citation Reports/Science Edition, EMBase, Scopus and the Elsevier Bibliographic databases. The manuscript management system is completely online and includes a very quick and fair peer-review system, which is all easy to use. Visit http:// www.dovepress.com/testimonials.php to read real quotes from published authors.