DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-026-01646-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41760734
تاريخ النشر: 2026-02-27
المؤلف: Xiang Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأحماض النووية الدائرية في الأمراض
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة دور RNA الدائري (circRNA) circPHGDH في مسببات سرطان البروستاتا (PCa). وجد الباحثون أن تعبير circPHGDH كان مرتفعًا بشكل ملحوظ في أنسجة وخطوط خلايا PCa. أظهرت التجارب الوظيفية أن تقليل circPHGDH أدى إلى تقليل تكاثر الخلايا والهجرة والغزو والانتقال الظهاري-المتوسط، والتمثيل الغذائي للجلوكوز في خلايا PCa. ميكانيكيًا، يعمل circPHGDH كإسفنجة لـ microRNA-149 (miR-149)، الذي يستهدف مباشرة RAP1B. يتم تنظيم تكوين circPHGDH بواسطة عامل الربط ESRP1، الذي يتم تثبيته بواسطة منتج التحلل الجلايكوليك اللاكتات في موقع K43. على العكس، أدى تقليل circPHGDH إلى تثبيط لاكتيل ESRP1.
أكدت التجارب الحية أن كتم circPHGDH قمع نمو الورم والنقائل من خلال محور miR-149/RAP1B، مما يشير إلى أن circPHGDH يعزز تقدم الورم. توضح النتائج محور تنظيمي جديد يتضمن ESRP1 المعدل باللاكتيل، circPHGDH، miR-149، وRAP1B الذي يدفع تقدم PCa، مما يبرز أهداف علاجية محتملة للعلاج.
مقدمة
سرطان البروستاتا (PCa) هو ورم خبيث معقد يؤثر بشكل أساسي على الرجال الأكبر سنًا، مع زيادة التشخيصات في الفئات العمرية الأصغر. غالبًا ما يبقى المرض بدون أعراض حتى المراحل المتقدمة، مما يعقد الكشف المبكر على الرغم من التقدم في اختبار العلامات الحيوية، مثل مستضد البروستاتا النوعي (PSA). لقد حسنت خيارات العلاج الحالية، بما في ذلك الجراحة والعلاج الكيميائي، معدلات البقاء على قيد الحياة، ومع ذلك، لا تزال التحديات مثل تباين المرض ومقاومة العلاج قائمة. من الضروري فهم أعمق لمسببات PCa لتحديد أهداف علاجية فعالة.
سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على الدور المحتمل لـ RNA الدائري (circRNAs) في السرطان، وخاصة اختلال تنظيمها في تقدم الورم. تركز هذه الدراسة على circPHGDH، وهو circRNA يتم تنظيم تكوينه بواسطة عامل الربط الظهاري ESRP1 بطريقة تعتمد على اللاكتيل. تكشف التحقيقات أن circPHGDH يعزز تقدم PCa من خلال محور miR-149/RAP1B، مما يشير إلى أن هذا المسار قد يعمل كهدف علاجي جديد في علاج PCa. بالإضافة إلى ذلك، تؤكد الدراسة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لـ circRNAs وآلياتها التنظيمية في بيولوجيا السرطان.
الطرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على مجموعة بيانات GSE113153 من قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus (GEO) لتحليل RNA الدائري (circRNAs) المعبر عنها بشكل مختلف. تم إجراء التحليل باستخدام R، حيث تم تحديد معايير الدلالة عند تغيير لوجاريتمي |log(fold change)| ≥ 2 وحد عتبة p-value عند P < 0.05. تم تصور نتائج تحليل التعبير التفاضلي من خلال خرائط الحرارة ومخططات البراكين، مما يوفر تمثيلًا واضحًا لـ circRNAs المحددة.
النتائج
في هذا القسم، حدد الباحثون RNA دائريًا محددًا، circPHGDH، الذي يتم التعبير عنه بشكل مختلف في تقدم سرطان البروستاتا (PCa). أشار تحليل المصفوفة الدقيقة إلى وجود عدة circRNAs بمستويات تعبير متغيرة بين PCa عالي الدرجة ومنخفض الدرجة، مما أدى إلى اختيار circ_0000121 للدراسة الإضافية بسبب دوره غير المعروف سابقًا. تم تأكيد هيكل circPHGDH، المشتق من الربط العكسي لاثنين من الإكسونات لجين PHGDH الموجود على الكروموسوم 1، من خلال تسلسل سانجر.
تم تقييم استقرار وخصائص circPHGDH، مما كشف أنه مقاوم لعلاج RNase R، الذي يقوم بتفكيك mRNA الخطية لـ PHGDH، مما يشير إلى طبيعته الدائرية. تجاوز عمر النصف لـ circPHGDH 12 ساعة، على عكس عمر النصف تقريبًا 4 ساعات لـ mRNA الخطية لـ PHGDH بعد علاج الأكتينوميسين D. بالإضافة إلى ذلك، تم تضخيم نقطة الربط العكسي لـ circPHGDH بنجاح من cDNA ولكن ليس من الحمض النووي الجيني، وأظهرت دراسات التوطين تحت الخلوي أن circPHGDH يقيم بشكل أساسي في السيتوبلازم لخطوط خلايا PCa 22Rv1 وVCaP. تؤسس هذه النتائج مجتمعة circPHGDH كـ circRNA مستقر وقياسي في خلايا سرطان البروستاتا.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور RNA الدائري circPHGDH في سرطان البروستاتا (PCa) من خلال مجموعة متنوعة من الأساليب التجريبية. كشفت العينات السريرية من 51 مريضًا بـ PCa أن تعبير circPHGDH كان مرتفعًا بشكل ملحوظ في الأنسجة السرطانية مقارنة بالأنسجة الطبيعية المجاورة، مما يتوافق مع حجم الورم الأكبر، ومرحلة T الأعلى، والنقائل البعيدة. أظهرت التجارب الوظيفية أن circPHGDH يعزز تكاثر خلايا PCa، والهجرة، والغزو، والانتقال الظهاري-المتوسط (EMT)، والتمثيل الغذائي للجلوكوز. ميكانيكيًا، تم تحديد circPHGDH كإسفنجة لـ miR-149، الذي تم تقليله في أنسجة PCa وكان مرتبطًا عكسيًا بمستويات circPHGDH. أدى تقليل circPHGDH إلى زيادة تعبير miR-149، بينما عكست زيادة تعبير miR-149 التأثيرات الخبيثة الناتجة عن كتم circPHGDH.
كشفت التحليلات الإضافية أن miR-149 يستهدف مباشرة RAP1B، وهو جين مرتبط بمسار إشارة Rap1، الذي يُعزى إلى تقدم PCa. عكست زيادة تعبير RAP1B التأثيرات المثبطة لـ miR-149 على سلوكيات خلايا PCa، مما يشير إلى دوره كعامل مسرطن. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن عامل الربط ESRP1 يعزز تكوين circPHGDH، وكان تعبيره مرتبطًا إيجابيًا بمستويات circPHGDH في أنسجة PCa. تختتم الدراسة بأن circPHGDH يعمل كجين مسرطن في PCa من خلال تنظيم miR-149 وRAP1B، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي في إدارة PCa.
DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-026-01646-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41760734
Publication Date: 2026-02-27
Author(s): Xiang Wang et al.
Primary Topic: Circular RNAs in diseases
Overview
This study investigates the role of circular RNA (circRNA) circPHGDH in the pathogenesis of prostate cancer (PCa). The researchers found that circPHGDH expression was significantly upregulated in PCa tissues and cell lines. Functional assays demonstrated that the knockdown of circPHGDH led to reduced cell proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenchymal transition, and glycolysis in PCa cells. Mechanistically, circPHGDH acts as a sponge for microRNA-149 (miR-149), which directly targets RAP1B. The biogenesis of circPHGDH is regulated by the splicing factor ESRP1, whose lactylation at the K43 site is stabilized by the glycolytic product lactate. Conversely, circPHGDH knockdown inhibited ESRP1 lactylation.
In vivo experiments further confirmed that silencing circPHGDH suppressed tumor growth and metastasis through the miR-149/RAP1B axis, indicating that circPHGDH promotes tumor progression. The findings elucidate a novel regulatory axis involving lactylation-modified ESRP1, circPHGDH, miR-149, and RAP1B that drives PCa progression, highlighting potential therapeutic targets for treatment.
Introduction
Prostate cancer (PCa) is a complex malignancy primarily affecting older men, with increasing diagnoses in younger populations. The disease often remains asymptomatic until advanced stages, complicating early detection despite advancements in biomarker testing, such as prostate-specific antigen (PSA). Current treatment options, including surgery and chemotherapy, have improved survival rates, yet challenges such as disease heterogeneity and treatment resistance persist. A deeper understanding of PCa pathogenesis is essential for identifying effective therapeutic targets.
Recent research has highlighted the potential role of circular RNAs (circRNAs) in cancer, particularly their dysregulation in tumor progression. This study focuses on circPHGDH, a circRNA whose biogenesis is regulated by the splicing factor epithelial splicing regulatory protein 1 (ESRP1) in a lactylation-dependent manner. The investigation reveals that circPHGDH promotes PCa progression through the miR-149/RAP1B axis, suggesting that this pathway may serve as a novel therapeutic target in PCa treatment. Additionally, the study underscores the need for further exploration of circRNAs and their regulatory mechanisms in cancer biology.
Methods
In this study, the GSE113153 dataset was sourced from the Gene Expression Omnibus (GEO) database for the analysis of differentially expressed circular RNAs (circRNAs). The analysis was conducted using R, where the criteria for significance were set at a log fold change of |log(fold change)| ≥ 2 and a p-value threshold of P < 0.05. The results of the differential expression analysis were subsequently visualized through heat maps and volcano plots, providing a clear representation of the identified circRNAs.
Results
In this section, the researchers identified a specific circular RNA, circPHGDH, that is differentially expressed in prostate cancer (PCa) progression. Microarray analysis indicated multiple circRNAs with altered expression levels between high-grade and low-grade PCa, leading to the selection of circ_0000121 for further study due to its previously unknown role. The structure of circPHGDH, derived from the backsplicing of two exons of the PHGDH gene located on chromosome 1, was confirmed through Sanger sequencing.
The stability and characteristics of circPHGDH were assessed, revealing that it is resistant to RNase R treatment, which degrades linear PHGDH mRNA, indicating its circular nature. The half-life of circPHGDH exceeded 12 hours, in contrast to the approximately 4-hour half-life of linear PHGDH mRNA following actinomycin D treatment. Additionally, the back-splice junction of circPHGDH was successfully amplified from cDNA but not from genomic DNA, and subcellular localization studies demonstrated that circPHGDH predominantly resides in the cytoplasm of PCa cell lines 22Rv1 and VCaP. These findings collectively establish circPHGDH as a stable and canonical circRNA in prostate cancer cells.
Discussion
In this study, the role of circular RNA circPHGDH in prostate cancer (PCa) was investigated through various experimental approaches. Clinical specimens from 51 PCa patients revealed that circPHGDH expression was significantly elevated in cancerous tissues compared to adjacent normal tissues, correlating with larger tumor size, higher T stage, and distant metastasis. Functional assays demonstrated that circPHGDH promotes PCa cell proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and glycolysis. Mechanistically, circPHGDH was identified as a sponge for miR-149, which was downregulated in PCa tissues and inversely correlated with circPHGDH levels. The knockdown of circPHGDH led to increased miR-149 expression, while miR-149 overexpression counteracted the malignant effects induced by circPHGDH silencing.
Further analysis revealed that miR-149 directly targets RAP1B, a gene associated with the Rap1 signaling pathway, which is implicated in PCa progression. The overexpression of RAP1B reversed the inhibitory effects of miR-149 on PCa cell behaviors, indicating its oncogenic role. Additionally, the splicing factor ESRP1 was found to promote circPHGDH biogenesis, and its expression positively correlated with circPHGDH levels in PCa tissues. The study concludes that circPHGDH acts as an oncogene in PCa by regulating miR-149 and RAP1B, highlighting its potential as a therapeutic target in PCa management.