DOI: https://doi.org/10.1186/s12645-025-00339-w
تاريخ النشر: 2025-08-01
المؤلف: Mousmee Sharma وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على التحديات المرتبطة بتوصيل الأدوية عن طريق الفم إلى القولون، وذلك بشكل أساسي بسبب الظروف القاسية في القناة الهضمية العليا. يبرز الإمكانيات التي توفرها β-Cyclodextrin (β-CD) كحامل وظيفي يشكل معقدات إدماج مستقرة، مما يحمي الأدوية الحساسة ويعدل ملفات إطلاقها. يقوم الاستعراض بتجميع النتائج من أكثر من عقدين من البحث، مع التركيز على مزايا β-CDs الأصلية والمعدلة كيميائيًا في الأنظمة القائمة على الهيدروجيل، والتركيبات اللاصقة للمخاط، وآليات التوصيل المستجيبة للميكروبات. تشير النتائج الرئيسية إلى أن هيدروجيل β-CD تعزز التوافر البيولوجي لمجموعة متنوعة من الأدوية، بما في ذلك العوامل المضادة للالتهابات والمركبات ذات الذوبانية الضعيفة، من خلال إطلاق مستدام حساس لـ pH وتحسين الالتصاق المخاطي.
تؤكد الخاتمة على دور β-CD في تحقيق إطلاق الأدوية الحساس لـ pH عبر الهيدروجيل، التي تنتفخ أو تنكمش استجابة لتغيرات pH بسبب مجموعات وظيفية قابلة للتأين ومواد الربط المتقاطعة. تحمي حلقة β-CD الأدوية المحبوسة من التحلل الإنزيمي بينما تسهل الإطلاق المستهدف في القولون، مدعومة بمقاومتها للإنزيمات الهضمية و susceptibility للميكروبات القولونية. تعزز إضافة مجموعات الثيول الالتصاق المخاطي، مما يضمن وقت إقامة ممتد على الأسطح المخاطية. على الرغم من أن الإمكانية لتطوير تركيبات قابلة للهضم بواسطة الميكروبات لا تزال غير مستكشفة بشكل كافٍ، فإن قدرة β-CD على تحسين الذوبانية وتوصيل مجموعة من الأدوية، بما في ذلك البيولوجيات، تجعلها منصة متعددة الاستخدامات لتوصيل الأدوية المستهدفة للقولون.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التحديات المرتبطة بتوصيل الأدوية المستهدفة للأمعاء، مع التركيز على الحواجز الفسيولوجية التي تعيق امتصاص الأدوية الفعال وعلم الأدوية. تواجه الأدوية المعطاة عن طريق الفم مجموعة من العقبات، بما في ذلك تقلبات pH عبر القناة الهضمية (GI)، والتي يمكن أن تؤدي إلى إطلاق مبكر للأدوية وجرعة زائدة محتملة، بالإضافة إلى آثار قرحة بسبب تركيزات عالية من الأدوية المحلية. تعقد سمك وشحنة الغشاء المخاطي في القناة الهضمية، إلى جانب قدرة القولون العالية على امتصاص الماء واللزوجة، امتصاص الأدوية بشكل أكبر. بالإضافة إلى ذلك، يشكل التحلل الإنزيمي بواسطة إنزيمات القناة الهضمية قيدًا كبيرًا، حيث يمكن أن يعطل الأدوية وحواملها.
لمعالجة هذه التحديات، يبرز البحث الإمكانيات التي توفرها β-cyclodextrin (β-CD) كوسيلة لتوصيل الأدوية. β-CD، وهو أوليغوسكاريد حلقي بحجم تجويف مناسب للتعقيد، يظهر استقرارًا ضد التحلل ومقاومة للتحلل الإنزيمي، مما يجعله مرشحًا مثاليًا لتغليف مجموعة متنوعة من جزيئات الأدوية. يناقش الاستعراض أنظمة الحامل القائمة على β-CD المبتكرة، بما في ذلك الهيدروجيل والمشتقات اللاصقة للمخاط، والتي تهدف إلى تعزيز توصيل الأدوية إلى القولون، خاصة لعلاج حالات مثل سرطان القولون والمستقيم، ومرض كرون، والتهاب القولون التقرحي. يقترح المؤلفون أن هذه الأنظمة يمكن أن تتنقل بفعالية عبر الحواجز الفسيولوجية لتحسين الامتثال للمرضى والنتائج العلاجية.
الطرق
استخدم البحث منهجية مراجعة الأدبيات الشاملة لتقييم تطبيقات β-cyclodextrin (β-CD) ومشتقاتها في أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة للأمعاء، مع التركيز على التركيبات القائمة على الهيدروجيل، والحوامل اللاصقة للمخاط، وآليات الاستجابة للميكروبات. قام الاستعراض بتجميع البيانات التجريبية حول قدرات β-CD في تعزيز ذوبانية الأدوية، والتحكم في حركيات الإطلاق، وتحسين الإقامة المخاطية، وتسهيل التوصيل المحدد للموقع داخل القناة الهضمية. شمل البحث الأدبي ثلاث قواعد بيانات رئيسية – PubMed وScopus وWeb of Science – تغطي الدراسات المنشورة من 2000 إلى 2024، باستخدام كلمات رئيسية محددة ورؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) لتصفية النتائج.
تم تحديد معايير الشمول للدراسات بدقة، حيث تطلبت مقالات أصلية تمت مراجعتها من قبل الأقران تفحص أنظمة توصيل الأدوية عن طريق الفم باستخدام إما β-CD الأصلية أو المعدلة، مع التركيز على الاستجابة لـ pH، والالتصاق المخاطي، وحركيات الإطلاق، أو علم الأدوية. تم استبعاد الدراسات التي تتعلق بطرق الإدارة غير الفموية، وتلك التي تفتقر إلى بيانات تجريبية، أو مقالات مراجعة، أو منشورات غير إنجليزية. تم تنظيم البيانات المستخرجة بشكل منهجي حسب نوع التركيبة، والخصائص الفيزيائية والكيميائية، والنتائج العلاجية، مع تقديم النتائج الرئيسية – مثل سعات تحميل الأدوية، ونسب الإطلاق تحت ظروف محاكاة القناة الهضمية، والتحسينات في علم الأدوية – في تنسيقات جدولية ورسمية. ضمنت هذه الطريقة المنظمة تجميعًا دقيقًا للأدلة الحالية، مما يوفر أساسًا للتقدم المستقبلي في تصميم توصيل الأدوية.
المناقشة
تركز قسم المناقشة في ورقة البحث على تطوير وفعالية الهيدروجيل المستجيب لـ pH لتوصيل الأدوية المستهدفة للقولون، مع التركيز بشكل خاص على استخدام معقدات β-cyclodextrin (β-CD). تم تصميم هذه الهيدروجيل لتحمل مستويات pH المتغيرة في القناة الهضمية (GI)، مما يضمن أن يتم تحفيز إطلاق الأدوية بشكل محدد في القولون. تظهر الهيدروجيل خصائص ملائمة مثل سعة تحميل الأدوية العالية، والتوافق الحيوي، والاستجابة لتغيرات pH، والتي يتم تعزيزها من خلال التوظيف مع مجموعات محبة للماء مثل -OH و-COOH. يتم وصف آليات إطلاق الأدوية في عملية من أربع مراحل، حيث تسهل انتفاخ وتغيرات الهيكل في مصفوفة الهيدروجيل إطلاق الدواء المحبوس.
توضح الدراسات المختلفة المذكورة في المناقشة تعددية الهيدروجيل البوليمرية والبيوبوليمرية المختلفة، بما في ذلك تلك المصنوعة من الكيتوزان، والجيلاتين، واللثة الطبيعية، كل منها مصمم لتحسين ذوبانية الأدوية، والتوافر البيولوجي، وملفات الإطلاق المنضبطة. على سبيل المثال، أظهرت الهيدروجيل القائمة على الكيتوزان إطلاقًا ضئيلًا للأدوية في الظروف الحمضية، مع حدوث إطلاق كبير عند pH المعوي بسبب الانتفاخ المعزز. وبالمثل، أظهرت الهيدروجيل القائمة على الجيلاتين تحسينات في ملفات علم الأدوية لأدوية مثل السيتارابين والأتينولول، مع زيادات كبيرة في نصف العمر ووقت الإقامة المتوسط مقارنة بالتركيبات التقليدية. ساهم استخدام الشبكات المتداخلة (IPN) والبوليسكاريدات الطبيعية مثل صمغ الغوار وصمغ التمر الهندي في تطوير أنظمة توصيل الأدوية الفعالة، مما يبرز إمكانياتها في تقليل الآثار الجانبية النظامية وتعزيز الفعالية العلاجية لعلاجات القولون المحددة.
القيود
تسلط قسم القيود الضوء على إمكانيات β-cyclodextrin (β-CD) في تطوير أنظمة توصيل الأدوية المعقدة المتقدمة بسبب قدرتها على تشكيل معقدات إدماج مستقرة مع الجزيئات العلاجية. تعزز هذه المعقدات ذوبانية الأدوية وتمكن من الإطلاق المحدد للموقع في القولون، مما يحسن الفعالية العلاجية مع تقليل التعرض النظامي. ومع ذلك، لا تزال هناك قيود كبيرة، خاصة الاعتماد على الدراسات المخبرية ودراسات الحيوانات الصغيرة، مع نقص في بيانات سريرية بشرية قوية للتحقق من السلامة وعلم الأدوية. تعقد التغيرات في فسيولوجيا الأمعاء، التي تؤثر عليها عوامل مثل تنوع الميكروبات والملفات الإنزيمية، توقع الجرعات والاتساق العلاجي، حيث يمكن أن تختلف فعالية إطلاق الأدوية المعتمدة على β-CD بشكل كبير بين الأفراد.
علاوة على ذلك، لا يمكن دمج جميع الأدوية بشكل فعال مع β-CD، وقد تعيق الحاجة إلى تعديلات كيميائية معقدة قابلية التوسع. تثير المخاوف بشأن تهيج الغشاء المخاطي الناتج عن بعض β-CDs المفعلة وظيفيًا وآثار التخفيف المحتملة في القناة الهضمية مزيدًا من التعقيد في تطبيقها السريري. يشكل غياب بروتوكولات التركيب القياسية والمسارات التنظيمية تحديات إضافية لترجمة أنظمة β-CD إلى علاجات معتمدة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الأساليب الشخصية التي تأخذ في الاعتبار العوامل الخاصة بالمرضى، إلى جانب تطوير ملفات السلامة طويلة الأجل وأدوات المراقبة المبتكرة، لتعزيز الإمكانات العلاجية لـ β-CD في علاج الاضطرابات الهضمية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12645-025-00339-w
Publication Date: 2025-08-01
Author(s): Mousmee Sharma et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The section provides a comprehensive overview of the challenges associated with oral drug delivery to the colon, primarily due to the harsh conditions of the upper gastrointestinal tract. It highlights the potential of β-Cyclodextrin (β-CD) as a functional carrier that forms stable inclusion complexes, thereby protecting sensitive drugs and modulating their release profiles. The review synthesizes findings from over two decades of research, emphasizing the advantages of native and chemically modified β-CDs in hydrogel-based systems, mucoadhesive formulations, and microbiota-responsive delivery mechanisms. Key findings indicate that β-CD hydrogels enhance the bioavailability of various drugs, including anti-inflammatory agents and poorly soluble compounds, through pH-sensitive, sustained release and improved mucosal adhesion.
The conclusion underscores the role of β-CD in achieving pH-sensitive drug release via hydrogels, which swell or shrink in response to pH changes due to ionizable functional groups and cross-linkers. The β-CD ring protects encapsulated drugs from enzymatic degradation while facilitating targeted release in the colon, aided by its resistance to gastrointestinal hydrolytic enzymes and susceptibility to colonic microbiota. The incorporation of thiol groups enhances mucoadhesion, ensuring prolonged residence time on mucosal surfaces. Although the potential for microbiota-digestible formulations remains underexplored, β-CD’s ability to improve the solubility and delivery of a range of pharmaceuticals, including biologics, positions it as a versatile platform for colon-targeted drug delivery.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the challenges associated with intestine-targeted drug delivery, emphasizing the physiological barriers that hinder effective drug absorption and pharmacokinetics. Orally administered drugs face various obstacles, including pH fluctuations across the gastrointestinal (GI) tract, which can lead to premature drug release and potential overdose, as well as ulcerogenic effects due to localized high drug concentrations. The thickness and charge of the GI mucosa, along with the colon’s high water absorption capacity and viscosity, further complicate drug absorption. Additionally, enzymatic degradation by GI tract enzymes poses a significant limitation, as it can inactivate drugs and their carriers.
To address these challenges, the paper highlights the potential of β-cyclodextrin (β-CD) as a drug delivery vehicle. β-CD, a cyclic oligosaccharide with a suitable cavity size for complexation, exhibits stability against hydrolysis and resistance to enzymatic degradation, making it an ideal candidate for encapsulating various drug molecules. The review discusses innovative β-CD-based carrier systems, including hydrogels and mucoadhesive derivatives, which aim to enhance drug delivery to the colon, particularly for treating conditions such as colorectal adenocarcinoma, Crohn’s disease, and ulcerative colitis. The authors propose that these systems can effectively navigate the physiological barriers to improve patient compliance and therapeutic outcomes.
Methods
The research employed a comprehensive literature review methodology to assess the applications of β-cyclodextrin (β-CD) and its derivatives in intestine-targeted drug delivery systems, focusing on hydrogel-based formulations, mucoadhesive carriers, and microbiota-responsive mechanisms. The review synthesized experimental data on β-CD’s capabilities to enhance drug solubility, control release kinetics, improve mucosal residence, and facilitate site-specific delivery within the gastrointestinal tract. The literature search encompassed three major databases—PubMed, Scopus, and Web of Science—covering studies published from 2000 to 2024, utilizing specific keywords and Medical Subject Headings (MeSH) to refine results.
Inclusion criteria for studies were strictly defined, requiring original peer-reviewed articles that examined oral drug delivery systems utilizing either native or modified β-CD, with a focus on pH-responsiveness, mucoadhesion, release kinetics, or pharmacokinetics. Excluded were studies involving non-oral administration routes, those lacking experimental data, review articles, or non-English publications. Extracted data were systematically organized by formulation type, physicochemical properties, and therapeutic outcomes, with key findings—such as drug loading capacities, release percentages under simulated gastrointestinal conditions, and pharmacokinetic enhancements—presented in tabular and graphical formats. This structured approach ensured a rigorous synthesis of current evidence, providing a foundation for future advancements in drug delivery design.
Discussion
The discussion section of the research paper focuses on the development and efficacy of pH-responsive hydrogels for colon-targeted drug delivery, particularly emphasizing the use of β-cyclodextrin (β-CD) complexes. These hydrogels are designed to withstand the varying pH levels of the gastrointestinal (GI) tract, ensuring that drug release is triggered specifically in the colon. The hydrogels exhibit favorable properties such as high drug loading capacity, biocompatibility, and responsiveness to pH changes, which are enhanced through functionalization with hydrophilic groups like -OH and -COOH. The mechanisms of drug release are described in a four-stage process, where the swelling and structural changes of the hydrogel matrix facilitate the release of the encapsulated drug.
Various studies cited in the discussion illustrate the versatility of different polymeric and biopolymeric hydrogels, including those made from chitosan, gelatin, and natural gums, each tailored to improve drug solubility, bioavailability, and controlled release profiles. For instance, chitosan-based hydrogels demonstrated minimal drug release in acidic conditions, with significant release occurring at intestinal pH due to enhanced swelling. Similarly, gelatin-based hydrogels showed improved pharmacokinetic profiles for drugs like cytarabine and atenolol, with significant increases in half-life and mean residence time compared to conventional formulations. The use of interpenetrating networks (IPN) and natural polysaccharides like guar gum and tamarind gum further contributed to the development of effective drug delivery systems, highlighting their potential in reducing systemic side effects and enhancing therapeutic efficacy for colon-specific treatments.
Limitations
The section on limitations highlights the potential of β-cyclodextrin (β-CD) in developing advanced colonic drug delivery systems due to its ability to form stable inclusion complexes with therapeutic molecules. These complexes enhance drug solubility and enable site-specific release in the colon, thereby improving therapeutic efficacy while reducing systemic exposure. However, significant limitations remain, particularly the reliance on in vitro and small-animal studies, with a lack of robust human clinical data to validate safety and pharmacokinetics. Variability in gut physiology, influenced by factors such as microbial diversity and enzymatic profiles, complicates dosage prediction and therapeutic consistency, as the effectiveness of β-CD-mediated drug release can vary widely among individuals.
Moreover, not all drugs can be effectively complexed with β-CD, and the need for complex chemical modifications may hinder scalability. Concerns regarding mucosal irritation from certain functionalized β-CDs and potential dilutional effects in the gastrointestinal tract further complicate their clinical application. The absence of standardized formulation protocols and regulatory pathways poses additional challenges for translating β-CD-based systems into approved therapies. Future research should focus on personalized approaches that consider patient-specific factors, alongside the development of long-term safety profiles and innovative monitoring tools, to enhance the therapeutic potential of β-CD in treating gastrointestinal disorders.