DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2024.5673
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054950
تاريخ النشر: 2024-07-25
المؤلف: Wenjuan Zeng وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة بين أكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم، مع اتجاه مقلق لزيادة حدوثه بين الفئات العمرية الشابة. يعد التشخيص المبكر أمرًا حاسمًا لتحسين بقاء المرضى، ومع ذلك، غالبًا ما يظهر CRC بدون أعراض حتى المراحل المتقدمة. تلعب خلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs)، التي تنقسم إلى MDSCs متعددة الأشكال النواة وMDSCs أحادية النواة، دورًا كبيرًا في بيئة الورم الدقيقة (TME) من خلال تثبيط الاستجابات المناعية وتسهيل انتشار السرطان. تناقش المراجعة تصنيف MDSCs في CRC، وتجنيدها وآليات عملها، وتسلط الضوء على ارتباطها بالتشخيص السيئ في حالات الالتهاب مثل الأدينوما القولونية والتهاب القولون التقرحي.
تشير النتائج إلى أن MDSCs تساهم في تقدم CRC من خلال وظائف مثبطة للمناعة، بما في ذلك إنتاج أنواع الأكسجين والنيتروجين التفاعلية (RONS) وإفراز السيتوكينات المثبطة للمناعة، التي تثبط نشاط خلايا T. علاوة على ذلك، تعزز MDSCs التعبير الجيني لخلايا السرطان الجذعية وتدعم العمليات النقيليّة، مما يجعل وجودها عاملاً حاسمًا لبقاء CRC ونموه في الأعضاء المستهدفة. كما تحدد المراجعة استراتيجيات علاجية محتملة تستهدف MDSCs، مثل استنفادها، تثبيط تجنيدها، قمع المثبطات المناعية، وتحفيز التمايز، بهدف تحسين تشخيص وعلاج CRC. ومع ذلك، لا يزال التفاعل بين TME الأساسي وتكوين النيتش المسبق للانتشار مجالًا يحتاج إلى مزيد من البحث.
مقدمة
يعتبر سرطان القولون والمستقيم (CRC) ثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا على مستوى العالم، حيث يمثل 10% من الحالات الجديدة وأكثر من 930,000 حالة وفاة سنويًا. على الرغم من التقدم في الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج المستهدف، فإن نسبة كبيرة من المرضى تظهر عليهم أعراض المرض المتقدم عند التشخيص، مما يعقد العلاج والتشخيص. تظل معدلات البقاء على قيد الحياة لسرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) منخفضة، حيث تقل عن 20% من الذين يعيشون لأكثر من خمس سنوات. تتفاقم التحديات بسبب مقاومة العلاج ومعدلات الانتكاس العالية بعد العلاجات المساعدة. تسلط الدراسات الحديثة الضوء على إمكانية النيوانتجينات في إثارة الاستجابات المناعية، مما يبرز الحاجة إلى تحديد علامات حيوية جديدة وأهداف علاجية ضمن نظام المناعة لدى المضيف.
تركز الأبحاث الحالية بشكل حاسم على بيئة الورم الدقيقة (TME)، وخاصة دور خلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs)، التي تساهم في تثبيط المناعة وتقدم الورم. تنشأ MDSCs من سلف النخاع العظمي، وتظهر خصائص مثبطة للمناعة وترتبط بمراحل السرطان المتقدمة. تعيق دخول خلايا المناعة الفعالة، وتعزز خلايا T التنظيمية، وتساعد في تكوين الأوعية الدموية للورم، مما يعزز انتشار خلايا السرطان ومقاومة الأدوية. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح آليات تجمع MDSC وهجرتها داخل TME لـ CRC وتقييم الاستراتيجيات العلاجية التي يمكن أن تحسن تشخيص وعلاج CRC.
نقاش
في مناقشة خلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) في سياق سرطان القولون والمستقيم (CRC)، تسلط الورقة الضوء على الخصائص الشكلية والوظيفية لـ MDSCs، مع التأكيد على خصائصها المثبطة للمناعة. يتم تصنيف MDSCs إلى نوعين رئيسيين: MDSCs متعددة الأشكال النواة (PMN-MDSCs) وMDSCs أحادية النواة (M-MDSCs)، التي تميزها علامات سطحية محددة مثل CD11b وGr-1 وHLA-DR وCD14. يتم دفع تراكم MDSCs في CRC بواسطة عوامل مختلفة، بما في ذلك الكيموكينات مثل CCL2 وCXCL1، التي تسهل تجنيدها إلى بيئة الورم الدقيقة (TME). تناقش الورقة أيضًا دور الطفرات الجينية، مثل تلك الموجودة في جين KRAS، في تعزيز تراكم MDSC وتثبيط المناعة، مما يساهم في تقدم الورم وانتشاره.
علاوة على ذلك، يتم توضيح الآليات التي تمارس بها MDSCs آثارها المثبطة للمناعة، بما في ذلك استنفاد الأحماض الأمينية الأساسية مثل L-arginine، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والانخراط في محور PD-1/PD-L1. لا تؤدي هذه الأنشطة فقط إلى تثبيط استجابات خلايا T، بل تعزز أيضًا بيئة ملائمة لنمو الورم وانتشاره. تختتم المناقشة باستراتيجيات علاجية محتملة تستهدف MDSCs، مثل استنفادها أو تثبيط تجنيدها ووظيفتها، مما قد يعزز فعالية العلاج المناعي في مرضى CRC. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور الحاسم لـ MDSCs في مسببات CRC وإمكاناتها كأهداف علاجية.
القيود
تتعدد قيود العلاجات التي تستهدف خلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) في سرطان القولون والمستقيم (CRC) وتعيق تقدم استراتيجيات العلاج الفعالة. على الرغم من أن استهداف MDSCs أظهر وعدًا في تقليل الحمل الورمي، فإن التحديات تنشأ من عمرها النصفي القصير وآليات التغذية الراجعة التي تؤدي إلى تكرار MDSC من النخاع العظمي، مما قد يؤدي إلى تفاقم تقدم CRC. تركز الأساليب العلاجية الحالية بشكل أساسي على تقليل أعداد MDSC أو تثبيط وظائفها، مع عدم التركيز الكافي على حجب هجرة MDSC أو معالجة التباين بين مجموعات MDSC، التي تستخدم آليات متنوعة لتثبيط الاستجابة المناعية.
علاوة على ذلك، تعقد تعقيدات بيئة الورم الدقيقة (TME)، التي تتميز بأنواع مختلفة من خلايا المناعة والسيتوكينات، فعالية العلاجات المستهدفة لـ MDSC. قد تتضمن نهجًا أكثر فعالية استهداف مكونات مناعية أخرى أو استخدام أساليب مبتكرة مثل الإكسوزومات لتعزيز الاستجابات المناعية. تشير النتائج الحديثة إلى أن دمج حجب MDSC مع تحفيز موت الخلايا المعتمد على الحديد وعلاج حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB) قد يحسن بشكل كبير من المراقبة المناعية ويثبط نمو الورم. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة إلى أن الإكسوزومات في TME لها دور في توسيع MDSC وتقدم CRC، مما يشير إلى إمكاناتها كأهداف علاجية. بشكل عام، بينما يمثل استهداف MDSCs طريقًا واعدًا لعلاج CRC، فإن المزيد من البحث ضروري لتحسين هذه الاستراتيجيات واستكشاف تفاعلاتها داخل TME.
DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2024.5673
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054950
Publication Date: 2024-07-25
Author(s): Wenjuan Zeng et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent cancer globally, with a concerning trend of increasing incidence among younger populations. Early diagnosis is critical for improving patient survival, yet CRC often presents with no symptoms until advanced stages. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which are divided into polymorphonuclear-MDSCs and monocytic-MDSCs, play a significant role in the tumor microenvironment (TME) by inhibiting immune responses and facilitating cancer metastasis. The review discusses the classification of MDSCs in CRC, their recruitment and mechanisms of action, and highlights their association with poor prognosis in inflammatory conditions like colonic adenoma and ulcerative colitis.
The findings indicate that MDSCs contribute to CRC progression through immunosuppressive functions, including the generation of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) and the secretion of immunosuppressive cytokines, which inhibit T cell activity. Furthermore, MDSCs enhance cancer stem cell gene expression and support metastatic processes, making their presence a critical factor for CRC survival and growth in target organs. The review also outlines potential therapeutic strategies targeting MDSCs, such as their depletion, recruitment inhibition, immunosuppression suppression, and differentiation induction, aiming to improve CRC prognosis and treatment outcomes. However, the interplay between the primary TME and premetastatic niche formation remains an area for further investigation.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer globally, accounting for 10% of new cases and over 930,000 deaths annually. Despite advances in surgical, chemotherapy, and targeted therapies, a significant proportion of patients present with advanced disease at diagnosis, complicating treatment and prognosis. Survival rates for metastatic CRC (mCRC) remain low, with less than 20% surviving beyond five years. The challenge is exacerbated by treatment resistance and high relapse rates following neoadjuvant therapies. Recent studies highlight the potential of neoantigens in eliciting immune responses, emphasizing the need to identify novel biomarkers and therapeutic targets within the host immune system.
A critical focus of current research is the tumor microenvironment (TME), particularly the role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which contribute to immune suppression and tumor progression. MDSCs, arising from bone marrow precursors, exhibit immunosuppressive characteristics and are associated with advanced cancer stages. They hinder the infiltration of effector immune cells, promote regulatory T cells, and facilitate tumor angiogenesis, thereby enhancing cancer cell spread and drug resistance. This review aims to elucidate the mechanisms of MDSC aggregation and migration within the CRC TME and to evaluate therapeutic strategies that could improve CRC diagnosis, prognosis, and treatment outcomes.
Discussion
In the discussion of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) within the context of colorectal cancer (CRC), the paper highlights the phenotypic characterization and functional roles of MDSCs, emphasizing their immunosuppressive properties. MDSCs are classified into two main subtypes: polymorphonuclear (PMN-MDSCs) and monocytic (M-MDSCs), distinguished by specific surface markers such as CD11b, Gr-1, HLA-DR, and CD14. The accumulation of MDSCs in CRC is driven by various factors, including chemokines like CCL2 and CXCL1, which facilitate their recruitment to the tumor microenvironment (TME). The paper also discusses the role of genetic mutations, such as those in the KRAS oncogene, in promoting MDSC accumulation and immunosuppression, thereby contributing to tumor progression and metastasis.
Furthermore, the mechanisms by which MDSCs exert their immunosuppressive effects are elaborated, including the depletion of essential amino acids like L-arginine, production of reactive oxygen species (ROS), and engagement of the PD-1/PD-L1 axis. These activities not only inhibit T cell responses but also promote a favorable environment for tumor growth and metastasis. The discussion concludes with potential therapeutic strategies targeting MDSCs, such as their depletion or inhibition of their recruitment and function, which could enhance the efficacy of immunotherapy in CRC patients. Overall, the findings underscore the critical role of MDSCs in CRC pathogenesis and their potential as therapeutic targets.
Limitations
The limitations of therapies targeting myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in colorectal cancer (CRC) are multifaceted and hinder the advancement of effective treatment strategies. While targeting MDSCs has shown promise in reducing tumor load, challenges arise from their short half-life and the feedback mechanisms that lead to MDSC recurrence from the bone marrow, potentially exacerbating CRC progression. Current therapeutic approaches primarily focus on reducing MDSC numbers or inhibiting their function, with insufficient emphasis on blocking MDSC migration or addressing the heterogeneity among MDSC subgroups, which utilize diverse mechanisms to suppress the immune response.
Moreover, the complexity of the tumor microenvironment (TME), characterized by various immune cells and cytokines, complicates the efficacy of MDSC-targeted therapies. A more effective approach may involve co-targeting other immune components or utilizing innovative modalities such as exosomes to enhance immune responses. Recent findings suggest that combining MDSC blockade with iron-mediated cell death induction and immune checkpoint blockade (ICB) therapy could significantly improve immune surveillance and inhibit tumor growth. Additionally, exosomes in the TME have been implicated in MDSC expansion and CRC progression, indicating their potential as therapeutic targets. Overall, while targeting MDSCs presents a promising avenue for CRC treatment, further research is essential to refine these strategies and explore their interactions within the TME.