DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1367875
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38426109
تاريخ النشر: 2024-02-15
المؤلف: Patrizia Leone وآخرون
الموضوع الرئيسي: تكوين الأوعية الدموية وVEGF في السرطان
نظرة عامة
البيئة الدقيقة للورم هي شبكة معقدة تتكون من أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك خلايا الورم، والخلايا المناعية، وخلايا البطانة (ECs)، بالإضافة إلى عوامل قابلة للذوبان ومكونات المصفوفة خارج الخلوية. تلعب ECs دورًا متعدد الأوجه يتجاوز مجرد تسهيل تدفق الدم وتكوين الأوعية؛ فهي جزء لا يتجزأ من تنظيم الاستجابة المناعية المضادة للورم. من خلال العمل كخلايا تقديم مستضد شبه محترفة، تساهم ECs المرتبطة بالورم في تنشيط وتكاثر خلايا T، وبالتالي تمثل هدفًا محتملاً لتعزيز وظائف المناعة المضادة للورم. علاوة على ذلك، تشارك هذه ECs في تشكيل الهياكل اللمفاوية الثلاثية، والتي تم ربطها بتحسين الاستجابات لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI).
تسلط النتائج الضوء على أن ECs المرتبطة بالورم تظهر أنماط وظيفية وشكلية غير طبيعية مقارنةً بـ ECs الطبيعية، تتميز بإمكانات تكاثر عالية وقدرة على تنشيط آليات مثبطة للمناعة تسهل تقدم الورم وانتشاره. يتطلب فهم التفاعلات بين ECs والمكونات الأخرى للبيئة الدقيقة للورم نماذج حسابية تأخذ في الاعتبار تعقيد هذه العلاقات. تهدف الاستراتيجيات العلاجية الناشئة التي تجمع بين العلاجات المضادة لتكوين الأوعية والعلاج المناعي، مثل ICI، وخلايا CAR T، والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، إلى استهداف ECs والخلايا المناعية في وقت واحد لمنع تكوين الأوعية بينما تعزز تجنيد وتنشيط خلايا التأثير. أظهرت التجارب السريرية فعالية هذه الأساليب المجمعة في علاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك الميلانوما النقيلي وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، بينما تواصل الأبحاث الجارية استكشاف استراتيجيات جديدة، بما في ذلك تكنولوجيا النانو، لاستهداف ECs بشكل فعال.
مقدمة
تستعرض المقدمة الوظائف الحيوية والتنوع لخلايا البطانة (ECs) التي تبطن الأوعية الدموية واللمفاوية، مع التأكيد على دورها كحاجز ديناميكي ينظم مرور المواد والخلايا. تظهر ECs خصائص متنوعة بناءً على موقعها التشريحي وتستجيب للتغيرات الديناميكية الدموية من خلال إفراز مواد وعائية نشطة، مما يؤثر على توتر الأوعية ونفاذيتها. تسمح هذه المرونة لـ ECs بالتكيف مع ظروف فسيولوجية ومرضية مختلفة، بما في ذلك الضغط والالتهاب، مما يمكن أن يؤدي إلى نمط ظاهري نشط وغير وظيفي مرتبط بأمراض مثل السرطان.
في سياق الأورام، تخضع ECs لتغيرات كبيرة، مما يساهم في بنية وعائية غير طبيعية تسهل نمو الورم وانتشاره. تسلط المقدمة الضوء على آليات مثل الانتقال من البطانة إلى الميزانشيم (EndMT)، الذي يعزز تكاثر الورم ومقاومته للعلاجات. تتفاعل ECs المرتبطة بالورم أيضًا مع الخلايا المناعية، مما يؤثر على المناعة المضادة للورم وقد تعمل كأهداف علاجية. تختتم الفقرة بالتأكيد على أهمية فهم أدوار ECs في البيئة الدقيقة للورم لتحسين استراتيجيات علاج السرطان، لا سيما من خلال تحديد أهداف دوائية محددة تتعلق بوظائفها وتفاعلاتها مع الخلايا المناعية.
نقاش
في البيئة الدقيقة للورم، تظهر خلايا البطانة (ECs) تغييرات ظاهرة كبيرة مقارنةً بـ ECs الطبيعية، تتميز بتغيرات هيكلية وجزيئية ووظيفية تسهل تقدم الورم. تفقد ECs المرتبطة بالورم وظائف الشعيرات الدموية المتخصصة وتكتسب خصائص تدعم بقاء خلايا السرطان، بما في ذلك تعزيز تكوين الأوعية المدفوع بنقص الأكسجين والإشارات المسرطنة. تتضمن هذه العملية اتصالات بين الخلايا معقدة بين ECs، والخلايا المحيطية، والخلايا المناعية، مما يؤدي إلى تشكيل شبكة وعائية غير وظيفية تعزز انتشار الورم وتساهم في بيئة ناقصة الأكسجين، مما يدفع أيضًا إلى تحول استقلابي في ECs نحو التحلل السكري اللاهوائي.
كشفت التقدمات الحديثة في تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة عن تنوع ECs المرتبطة بالورم، التي تظهر زيادة في محتوى RNA وملفات تعبير جيني غير طبيعية تشير إلى أصل شبيه بالخلايا الجذعية. تعبر هذه ECs عن مجموعة متنوعة من علامات الخلايا الجذعية وتظهر عدم استقرار صبغي، مما يشير إلى ارتباط محتمل بخلايا سلف البطانة (EPCs). بالإضافة إلى ذلك، تلعب ECs المرتبطة بالورم أدوارًا تنظيمية مناعية حاسمة، تؤثر على تجنيد وتنشيط الخلايا المناعية من خلال التعبير عن جزيئات الالتصاق والسيتوكينات. يمكنها إنشاء بيئة دقيقة محمية من المناعة من خلال تقليل التعبير عن جزيئات الالتصاق الرئيسية وإفراز عوامل مثبطة للمناعة، مما يعيق الاستجابات المناعية المضادة للورم الفعالة. قد يؤدي استهداف هذه المسارات إلى تعزيز الفعالية العلاجية وتحسين النتائج في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1367875
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38426109
Publication Date: 2024-02-15
Author(s): Patrizia Leone et al.
Primary Topic: Angiogenesis and VEGF in Cancer
Overview
The tumor microenvironment is a complex network comprising various cell types, including tumor, immune, and endothelial cells (ECs), along with soluble factors and extracellular matrix components. ECs play a multifaceted role beyond merely facilitating blood flow and angiogenesis; they are integral to regulating the antitumor immune response. By acting as semi-professional antigen-presenting cells, tumor-associated ECs contribute to T cell priming, activation, and proliferation, thereby representing a potential target for enhancing antitumor immune functions. Furthermore, these ECs are involved in the formation of tertiary lymphoid structures, which have been linked to improved responses to immune checkpoint inhibitors (ICI).
The findings highlight that tumor-associated ECs exhibit abnormal phenotypes and functions compared to normal ECs, characterized by high proliferative potential and the ability to activate immunosuppressive mechanisms that facilitate tumor progression and metastasis. Understanding the interactions between ECs and other components of the tumor microenvironment necessitates computational models that account for the complexity of these relationships. Emerging therapeutic strategies that combine anti-angiogenic treatments with immunotherapy, such as ICI, CAR T cells, and bispecific antibodies, aim to simultaneously target ECs and immune cells to inhibit angiogenesis while enhancing the recruitment and activation of effector cells. Clinical trials have demonstrated the efficacy of these combined approaches in treating various cancers, including metastatic melanoma and non-small cell lung cancer, while ongoing research continues to explore novel strategies, including nanotechnology, to target ECs effectively.
Introduction
The introduction outlines the critical functions and heterogeneity of endothelial cells (ECs) that line blood and lymphatic vessels, emphasizing their role as a dynamic barrier regulating substance and cell passage. ECs exhibit diverse characteristics based on their anatomical location and respond to hemodynamic changes by secreting vasoactive substances, thereby influencing vascular tone and permeability. This plasticity allows ECs to adapt to various physiological and pathological conditions, including stress and inflammation, which can lead to an activated, dysfunctional phenotype associated with diseases such as cancer.
In the context of tumors, ECs undergo significant alterations, contributing to abnormal vascular architecture that facilitates tumor growth and metastasis. The introduction highlights mechanisms such as endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT), which enhances tumor proliferation and resistance to therapies. Tumor-associated ECs also interact with immune cells, influencing antitumor immunity and potentially serving as therapeutic targets. The section concludes by emphasizing the importance of understanding the roles of ECs in the tumor microenvironment to improve cancer treatment strategies, particularly through the identification of specific drug targets related to their functions and interactions with immune cells.
Discussion
In the tumor microenvironment, endothelial cells (ECs) exhibit significant phenotypic alterations compared to normal ECs, characterized by structural, molecular, and functional changes that facilitate tumor progression. Tumor-associated ECs lose specialized capillary functions and gain properties that support cancer cell survival, including enhanced angiogenesis driven by hypoxia and oncogenic signals. This process involves complex intercellular communications among ECs, pericytes, and immune cells, leading to the formation of a dysfunctional vascular network that promotes tumor metastasis and contributes to a hypoxic environment, further driving a metabolic switch in ECs towards anaerobic glycolysis.
Recent advancements in single-cell RNA sequencing have revealed the heterogeneity of tumor-associated ECs, which display increased RNA content and abnormal gene expression profiles indicative of a stem-like origin. These ECs express various stem cell markers and exhibit chromosomal instability, suggesting a potential link to endothelial progenitor cells (EPCs). Additionally, tumor-associated ECs play critical immunoregulatory roles, influencing immune cell recruitment and activation through the expression of adhesion molecules and cytokines. They can create an immune-privileged microenvironment by downregulating key adhesion molecules and secreting immunosuppressive factors, thus impairing effective anti-tumor immune responses. Targeting these pathways may enhance therapeutic efficacy and improve outcomes in cancer treatment.