DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.22.40
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41929661
تاريخ النشر: 2026-03-26
المؤلف: İlknur Polat وآخرون
الموضوع الرئيسي: التفاعلات الكيميائية والآليات
نظرة عامة
تقدم هذه القسم التحلل الانتقائي للميثانول لمشتقات أزيدو-4-نيتروبيزوات إبوكسيكلاوكتيان، موضحةً التخليق والتوصيف للمنتجات الناتجة من الكلوروأستات. تبدأ العملية بمعالجة 8-أزيدو-كلاوكتيان-4-إن-1-أول مع كلوريد 4-نيتروبيزوات، تليها الإبوكسي والتفكك بالميثانول لحلقة الإبوكسي، مما يؤدي إلى اثنين من المشتقات الكلوروأستات المتميزة. تم تحقيق التوضيح الهيكلي لهذه المشتقات من خلال التحليل البلوري وطيف الرنين المغناطيسي النووي، بينما أكدت حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) على الانتقائية الإقليمية للتحلل بالميثانول، مما يبرز دقتها.
ت culminates الدراسة في التخليق الناجح لمشتقات جديدة من أزيدو-كلاوكتيان (المركبات 8 و 10 و 11) من cis,cis-1,5-كلاوكتيادين. كانت الخطوة الرئيسية تتضمن فتح الحلقة بسلاسة للإبوكسي 9 عبر التحلل بالميثانول مع HCl(g) في الميثان، مع نسبة الانتقائية المنسوبة إلى التأثيرات التوافقية. أوضحت تحليل DFT الآليات وراء تكوين المركبات 10 و 11، كاشفةً أن حالات الانتقال TS1 و TS3 تحافظ على هندسة شبيهة بالقارب والكرسي، بينما تظهر TS2 و TS4 أشكالًا مشوهة من القارب-الكرسي. تساهم الإجهاد التدويري المرتبط بهذه الأشكال في حواجز التنشيط وتفضل الانتقائية الإقليمية. تحمل المركبات التي تم تخليقها إمكانيات كمواد سابقة لتطبيقات صيدلانية مستقبلية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية الأزيدات العضوية كمواد سابقة في تخليق مركبات تحتوي على النيتروجين، بما في ذلك الترايازولات والأمينوسيكليتولات، التي لها تطبيقات واسعة في الصناعة والطب والصيدلة. من الجدير بالذكر أن مركبات مثل 3′-أزيدو-3′-ديوكسيثيميدين (زيدوفودين) حيوية في علاج الإيدز، بينما تعمل أزيدات أخرى كأدوية. تشير النتائج الأخيرة إلى أن الأزيدات غير الجليكوسيلية يمكن أن تثبط قبول الجليكوز من قبل إنزيمات معالجة الكربوهيدرات، مما يبرز أهمية الأزيدات في الدراسات البيولوجية.
تناقش النص أيضًا الاستخدام التقليدي للأزيدات كبدائل للأمينات الأولية المحمية والأبحاث السابقة التي تتعلق بالأزيدات ذات الحلقات الثمانية لتخليق C8-أمينوسيكليتولات. تؤكد على أهمية تفاعلات فتح الحلقة للإبوكسيات ثنائية الحلقة، خاصة بسبب إجهاد الحلقة العالي وفائدتها في بناء هياكل جزيئية معقدة. بينما تم توثيق فتح الحلقة المحفز بحمض لويس للإبوكسي سيكلوهكسين بشكل جيد، هناك نقص في الدراسات حول الإبوكسيات ثنائية الحلقة الأكبر. يشير المؤلفون إلى عملهم السابق حول فتح الحلقة الانتقائي لإبوكسي الأزيد ويقدمون أبحاثهم الحالية، التي تركز على تخليق 5-أزيدو-9-أوكسيبيسكلو[6.1.0]نونان-4-يل 4-نيتروبيزوات من cis,cis-1,5-كلاوكتيادين.
طرق
ت outlines قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية المستخدمة في الدراسة. يوضح تصميم التجارب، بما في ذلك اختيار المواد، وإعداد الأجهزة، والبروتوكولات المتبعة لضمان تكرار وموثوقية النتائج. يتم إعطاء اهتمام خاص للمتغيرات الضابطة والأساليب الإحصائية المستخدمة في تحليل البيانات، والتي تعتبر حاسمة للتحقق من النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم حجم العينة ومعايير اختيار المشاركين، إذا كان ذلك مناسبًا، بالإضافة إلى أي اعتبارات أخلاقية تم أخذها في الاعتبار خلال عملية التجريب. بشكل عام، تم هيكلة المنهجية لتوفير إطار واضح لفهم كيفية إجراء البحث ولتسهيل تكرار الدراسة في المستقبل.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحقيق تخليق المركب الجديد 8-أزيدو-كلاوكتيان-4-إن-1-يل 4-نيتروبيزوات (8) من خلال سلسلة من التفاعلات بدءًا من 5،6-إبوكسيكلاوكتيين (6)، الذي تم الحصول عليه من cis,cis-1،5-كلاوكتيادين (5) عبر الإبوكسي. تم الحصول على المركب الأزيدي (7) بعائد 92% من خلال تفاعل (6) مع أزيد الصوديوم وكلوريد الأمونيوم. أدى التحويل اللاحق للأزيدي (7) إلى أزيدو نيتروبيزوات (8) باستخدام كلوريد p-نيتروبيزوات إلى عائد 95%. أسفر معالجة المركب (8) مع m-CPBA عن إبوكسيات متساوية (9a و 9b) بعائد إجمالي قدره 97%، مع نسبة 63:37 كما تم تحديدها بواسطة طيف الرنين المغناطيسي النووي. اقترحت التحليل التوافقي أن الإبوكسي (9a) يتبنى شكل قارب-كرسي أكثر استقرارًا، بينما (9b) يظهر هندسة مشوهة، مما يؤدي إلى تفضيل أقل لتشكيله.
كشفت المزيد من التحقيقات في التحلل بالميثانول للإبوكسيات المتساوية (9) عن تشكيل أزيدوبنزوات الكلوروهيدرين (10 و 11) بعائد إجمالي قدره 96%. تم توصيف هياكل هذه المنتجات، حيث تم تأكيد المركب (10) من خلال تحليل بلوري أحادي. تم توضيح المسار الميكانيكي لتفاعل فتح الحلقة من خلال حسابات DFT، مما يشير إلى أن التفاعل يحدث عبر وسيطين (12 و 15)، مع كون الأول أكثر استقرارًا حراريًا. تم نسب الانتقائية الإقليمية الملحوظة في الهجمات النووية إلى مزيج من العوامل الستيرية والإلكترونية، حيث لعبت العوائق الستيرية دورًا أكثر أهمية في الإبوكسي الأقل تفضيلًا (9b). بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على التوازن المعقد بين التفضيلات التوافقية والتأثيرات الستيرية في تحديد نتائج التفاعل في هذا المسار الاصطناعي.
مناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون تخليق وتوصيف مشتقات جديدة من أزيدو-كلاوكتيان (المركبات 8 و 10 و 11) المشتقة من cis,cis-1,5-كلاوكتيادين. شمل التخليق عدة خطوات رئيسية، بما في ذلك الإبوكسي للإبوكسي أحادي الكلاوكتيين (6) لتشكيل أزيدوكلاوكتيين (7)، تليها تشكيل أزيدو بنزوات (8) من خلال الأسيلا. تم تحقيق فتح الحلقة الانتقائي للإبوكسي (9) عبر التحلل بالميثانول مع HCl(g)، مما يظهر مسار تفاعل سلس تأثر بالتأثيرات التوافقية.
استخدم المؤلفون تقنيات طيفية متنوعة، بما في ذلك NMR و HRMS، لتأكيد هياكل المركبات التي تم تخليقها. من الجدير بالذكر أنه تم استخدام حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) لتوضيح الآلية وراء تكوين المركبات 10 و 11، كاشفةً أن حالات الانتقال تظهر بشكل أساسي هندسات شبيهة بالقارب والكرسي، مع اعتماد بعضها على أشكال مشوهة. وُجد أن هذا الإجهاد التدويري يساهم في الانتقائية الإقليمية الملحوظة في التفاعلات. تحمل مشتقات الأزيد التي تم تخليقها إمكانيات كمواد سابقة لتطوير أدوات صيدلانية، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في هذا المجال.
DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.22.40
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41929661
Publication Date: 2026-03-26
Author(s): İlknur Polat et al.
Primary Topic: Chemical Reactions and Mechanisms
Overview
This section presents the regioselective methanolysis of azido-4-nitrobenzoate epoxycyclooctane isomers, detailing the synthesis and characterization of the resulting chloro-acetate products. The process begins with the treatment of 8-azidocyclooct-4-en-1-ol with 4-nitrobenzoyl chloride, followed by epoxidation and methanolysis of the epoxide ring, leading to two distinct chloro-acetate isomers. Structural elucidation of these isomers was achieved through crystallographic analysis and NMR spectroscopy, while Density Functional Theory (DFT) computations confirmed the regioselectivity of the methanolysis, underscoring its precision.
The study culminates in the successful synthesis of new cyclooctane-azide derivatives (compounds 8, 10, and 11) from cis,cis-1,5-cyclooctadiene. The key step involved the smooth ring opening of epoxide 9 via methanolysis with HCl(g) in methanol, with regioselectivity attributed to conformational effects. DFT analysis elucidated the mechanisms behind the formation of compounds 10 and 11, revealing that transition states TS1 and TS3 maintain boat-chair-like geometries, while TS2 and TS4 exhibit distorted twist-boat-chair conformations. The torsional strain associated with these conformations contributes to the activation barriers and favors regioselectivity. The synthesized compounds hold potential as precursors for future pharmacological applications.
Introduction
The introduction highlights the significance of organic azides as precursors in synthesizing various nitrogen-containing compounds, including triazoles and aminocyclitols, which have extensive applications in industry, medicine, and pharmacy. Notably, compounds such as 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine) are vital in AIDS treatment, while other azides serve as pharmaceuticals. Recent findings indicate that nonglycosyl azides can inhibit glycan acceptance by carbohydrate-processing enzymes, further emphasizing the relevance of azides in biological studies.
The text also discusses the traditional use of azides as protected primary amine equivalents and previous research involving azides with eight-membered rings for synthesizing C8-aminocyclitols. It underscores the importance of ring-opening reactions of bicyclic epoxides, particularly due to their high ring strain and utility in constructing complex molecular architectures. While the Lewis acid-catalyzed ring-opening of cyclohexene oxide is well-documented, there is a scarcity of studies on larger bicyclic epoxides. The authors note their previous work on the regioselective ring-opening of an azidoepoxide and introduce their current research, which focuses on the synthesis of 5-azido-9-oxabicyclo[6.1.0]nonan-4-yl 4-nitrobenzoate isomers from cis,cis-1,5-cyclooctadiene.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental procedures employed in the study. It details the design of the experiments, including the selection of materials, the setup of apparatus, and the protocols followed to ensure reproducibility and reliability of results. Specific attention is given to the control variables and the statistical methods used for data analysis, which are crucial for validating the findings.
Additionally, the section may describe the sample size and the criteria for participant selection, if applicable, as well as any ethical considerations taken into account during the experimentation process. Overall, the methodology is structured to provide a clear framework for understanding how the research was conducted and to facilitate future replication of the study.
Results
In this study, the synthesis of the novel compound 8-azidocyclooct-4-en-1-yl 4-nitrobenzoate (8) was achieved through a series of reactions starting from 5,6-epoxycyclooctene (6), which was derived from cis,cis-1,5-cyclooctadiene (5) via epoxidation. The azidol compound (7) was obtained with a yield of 92% by reacting (6) with sodium azide and ammonium chloride. The subsequent conversion of azidol (7) to azido nitrobenzoate (8) using p-nitrobenzoyl chloride resulted in a 95% yield. The treatment of compound (8) with m-CPBA yielded isomeric epoxides (9a and 9b) in a combined yield of 97%, with a ratio of 63:37 as determined by NMR spectroscopy. The conformational analysis suggested that epoxide (9a) adopts a more stable boat-chair conformation, while (9b) exhibits a distorted geometry, leading to its lower formation preference.
Further investigation into the methanolysis of the isomeric epoxides (9) revealed the formation of chlorohydrin-azidobenzoate isomers (10 and 11) with a total yield of 96%. The structures of these products were characterized, with compound (10) confirmed by single crystal X-ray analysis. The mechanistic pathway for the ring-opening reaction was elucidated through DFT computations, indicating that the reaction proceeds via two intermediates (12 and 15), with the former being thermodynamically more stable. The regioselectivity observed in the nucleophilic attacks was attributed to a combination of steric and electronic factors, with steric hindrance playing a more significant role in the less favorable epoxide (9b). Overall, the findings highlight the intricate balance of conformational preferences and steric effects in determining the reaction outcomes in this synthetic pathway.
Discussion
In this section, the authors detail the synthesis and characterization of novel cyclooctane-azide derivatives (compounds 8, 10, and 11) derived from cis,cis-1,5-cyclooctadiene. The synthesis involved several key steps, including the epoxidation of cyclooctene monoepoxide (6) to form azidocyclooctene (7), followed by the formation of azido benzoate (8) through acylation. The regioselective ring opening of epoxide (9) was achieved via methanolysis with HCl(g), demonstrating a smooth reaction pathway influenced by conformational effects.
The authors employed various spectroscopic techniques, including NMR and HRMS, to confirm the structures of the synthesized compounds. Notably, density functional theory (DFT) computations were utilized to elucidate the mechanism behind the formation of compounds 10 and 11, revealing that the transition states predominantly exhibit boat-chair-like geometries, with some adopting distorted conformations. This torsional strain was found to contribute to the regioselectivity observed in the reactions. The synthesized azide derivatives hold potential as precursors for developing pharmacological tools, marking a significant advancement in the field.