DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1662037
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41684448
تاريخ النشر: 2026-02-11
المؤلف: Kendra L Nelson وآخرون
الموضوع الرئيسي: النقرس، فرط حمض اليوريك، حمض اليوريك
نظرة عامة
تناقش هذه القسم دور زانثين أوكسيدوريكتاز (XOR) في استقلاب البيورين، مع تسليط الضوء على شكليه القابلين للتحويل: زانثين ديهيدروجيناز (XDH) وزانثين أوكسيداز (XO). التوازن بين هذين الشكلين البروتينين أمر حاسم في تحديد ما إذا كان تحلل البيورين محايدًا من حيث الأكسدة والاختزال أو مؤكسدًا. تشير الأبحاث إلى أن الأنواع التفاعلية الزائدة من الأكسجين (ROS) التي تنتجها XO، بدلاً من حمض اليوريك (UA) نفسه، هي وسطاء مهمون في إصابة الأنسجة وتقدم الأمراض عبر مختلف الاضطرابات، بما في ذلك الحالات القلبية الوعائية، والكلوية، والعصبية.
يؤكد المؤلفون أن التركيز فقط على تركيزات UA غير كافٍ لشرح العلاقات المعقدة بين استقلاب البيورين والأمراض المزمنة. يجادلون بأن نشاط XOR، وخاصة التوازن بين XDH وXO، مهم بنفس القدر، حيث يؤثر على إنتاج ROS. يمكن أن تحسن الاستراتيجيات الدوائية المستهدفة لـ XO النتائج المرضية بشكل مستقل عن مستويات UA، مما يبرز الإمكانيات العلاجية لتعديل نشاط XOR. تدعو المراجعة إلى دراسات مستقبلية لقياس نشاط XO مباشرة بدلاً من الاعتماد على تركيزات UA أو نسب المستقلبات، لفهم أفضل لتداعيات XOR في الأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور الحاسم لاستقلاب البيورين في الفسيولوجيا البشرية، مع تسليط الضوء على وظائفه في توازن الطاقة، وتدوير الأحماض النووية، وتنظيم الأكسدة والاختزال. تتضمن المسار التخليق الجديد، والإنقاذ، والتحلل للبيورينات، مما يؤدي إلى أكسدة الهيبوزانثين إلى زانثين ومن ثم إلى حمض اليوريك (UA). على عكس معظم الثدييات، يفتقر البشر إلى اليوريكاز الوظيفية، مما يؤدي إلى تركيز حمض اليوريك في المصل أعلى بحوالي خمس مرات من الأنواع الأخرى. يُعتقد أن هذا المستوى المرتفع من UA له أهمية تطورية، حيث يساهم في النشاط المضاد للأكسدة وقد يؤثر على تطور الدماغ وطول العمر في الإنسان العاقل.
ومع ذلك، تشير الورقة إلى أن مستويات UA العالية مرتبطة أيضًا بمشاكل صحية متنوعة، بما في ذلك النقرس، وارتفاع ضغط الدم، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الكلى. العلاقة بين UA وبعض الأمراض، مثل مرض باركنسون وتدهور الإدراك، معقدة وغير متسقة، مما يشير إلى أن UA قد يعمل كعامل مضاد للأكسدة وأيضًا كعامل مؤكسد اعتمادًا على السياق. يلعب إنزيم زانثين أوكسيدوريكتاز (XOR)، الذي يوجد في شكلين – زانثين ديهيدروجيناز (XDH) وزانثين أوكسيداز (XO) – دورًا محوريًا في هذه الثنائية. بينما ينتج XDH NADH دون إنتاج أنواع تفاعلية من الأكسجين (ROS)، ينتج XO ROS كنواتج ثانوية. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف الهيكل، والتنظيم، والتداعيات المرضية لـ XOR، وخاصة فيما يتعلق بالإشارات البيورينية والأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الدور الحاسم لزانثين أوكسيدوريكتاز (XOR) في استقلاب البيورين، مع التأكيد على الاختلافات الوظيفية بين شكليه البروتينيين: زانثين ديهيدروجيناز (XDH) وزانثين أوكسيداز (XO). يستخدم XDH بشكل أساسي NAD\(^+\) كمتقبل للإلكترونات، مما ينتج حمض اليوريك (UA) دون إنتاج أنواع تفاعلية من الأكسجين (ROS)، بينما يستخدم XO الأكسجين الجزيئي، مما يؤدي إلى إنتاج سوبرأكسيدات وبيروكسيد الهيدروجين. يمكن أن يحدث هذا التحويل من XDH إلى XO تحت ظروف ضغط مختلفة، مثل نقص الأكسجين، ونقص التروية، والالتهاب، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي وإمكانية تلف الأنسجة. التوازن بين نشاط XDH وXO أمر حاسم، حيث يؤثر على توازن الأكسدة والاختزال والنتائج المرضية المرتبطة بمختلف الأمراض، بما في ذلك الاضطرابات القلبية الوعائية، والكلوية، والعصبية التنكسية.
علاوة على ذلك، يناقش القسم تداعيات نشاط XOR في الأمراض الأيضية، والسرطان، وتأثير المتغيرات الجينية على خطر المرض. غالبًا ما يرتبط ارتفاع نشاط XOR بنتائج أسوأ في حالات مثل السمنة والسكري، بينما تم ربط تعدد أشكال الجينات المحددة في جين XDH بزيادة الإجهاد التأكسدي والضعف تجاه الاضطرابات الأيضية. تؤكد المراجعة على ضرورة النظر في نشاط XOR، وخاصة التوازن بين أشكاله البروتينية، بدلاً من التركيز فقط على تركيزات UA عند تقييم خطر المرض والاستراتيجيات العلاجية. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى تطوير طرق لقياس نشاط XO ومنتجاته المؤكسدة بدقة لفهم العلاقة بين استقلاب البيورين والأمراض المزمنة بشكل أفضل.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1662037
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41684448
Publication Date: 2026-02-11
Author(s): Kendra L Nelson et al.
Primary Topic: Gout, Hyperuricemia, Uric Acid
Overview
This section discusses the role of xanthine oxidoreductase (XOR) in purine catabolism, highlighting its two interconvertible forms: xanthine dehydrogenase (XDH) and xanthine oxidase (XO). The balance between these proteoforms is crucial in determining whether purine degradation is redox-neutral or pro-oxidant. The research indicates that excessive reactive oxygen species (ROS) generated by XO, rather than uric acid (UA) itself, are significant mediators of tissue injury and disease progression across various disorders, including cardiovascular, renal, and neurological conditions.
The authors emphasize that focusing solely on UA concentrations is insufficient to explain the complex relationships between purine metabolism and chronic diseases. They argue that the activity of XOR, particularly the balance between XDH and XO, is equally important, as it influences the production of ROS. Pharmacological strategies targeting XO can improve pathological outcomes independently of UA levels, highlighting the therapeutic potential of modulating XOR activity. The review calls for future studies to directly measure XO activity rather than relying on UA concentrations or metabolite ratios, to better understand the implications of XOR in oxidative stress-related diseases.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the critical role of purine metabolism in human physiology, highlighting its functions in energy balance, nucleic acid turnover, and redox regulation. The pathway involves the de novo synthesis, salvage, and degradation of purines, leading to the oxidation of hypoxanthine to xanthine and subsequently to uric acid (UA). Unlike most mammals, humans lack functional uricase, resulting in a serum urate concentration approximately five times higher than that of other species. This elevated UA level is posited to have evolutionary significance, contributing to antioxidant activity and potentially influencing brain development and longevity in Homo sapiens.
However, the paper notes that high UA levels are also linked to various health issues, including gout, hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. The relationship between UA and certain pathologies, such as Parkinson’s disease and cognitive decline, is complex and inconsistent, suggesting that UA may act as both an antioxidant and a pro-oxidant depending on the context. The enzyme xanthine oxidoreductase (XOR), which exists in two forms—xanthine dehydrogenase (XDH) and xanthine oxidase (XO)—plays a pivotal role in this duality. While XDH generates NADH without producing reactive oxygen species (ROS), XO produces ROS as byproducts. This review aims to explore the structure, regulation, and pathological implications of XOR, particularly in relation to purinergic signaling and oxidative stress-related diseases.
Discussion
The discussion highlights the critical role of xanthine oxidoreductase (XOR) in purine metabolism, emphasizing the functional differences between its two proteoforms: xanthine dehydrogenase (XDH) and xanthine oxidase (XO). XDH primarily utilizes NAD\(^+\) as an electron acceptor, producing uric acid (UA) without generating reactive oxygen species (ROS), whereas XO employs molecular oxygen, leading to the production of superoxides and hydrogen peroxide. This conversion from XDH to XO can occur under various stress conditions, such as hypoxia, ischemia, and inflammation, resulting in increased oxidative stress and potential tissue damage. The balance between XDH and XO activity is crucial, as it influences redox homeostasis and the pathological outcomes associated with various diseases, including cardiovascular, renal, and neurodegenerative disorders.
Furthermore, the section discusses the implications of XOR activity in metabolic diseases, cancer, and the influence of genetic variants on disease risk. Elevated XOR activity is often linked to worse outcomes in conditions like obesity and diabetes, while specific genetic polymorphisms in the XDH gene have been associated with increased oxidative stress and susceptibility to metabolic disorders. The review underscores the necessity of considering XOR activity, particularly the balance between its proteoforms, rather than solely focusing on UA concentrations when evaluating disease risk and therapeutic strategies. Future research should aim to develop methods for accurately measuring XO activity and its oxidative products to better understand the relationship between purine metabolism and chronic diseases.