DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2025.13657
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40849818
تاريخ النشر: 2025-08-19
المؤلف: Xinyi Jiao وآخرون
الموضوع الرئيسي: الالتهاب المناعي واضطرابات المناعة
نظرة عامة
تناقش المراجعة الدور المحوري لعائلة مستقبلات NOD-like التي تحتوي على مجال البيرين 3 (NLRP3) في الفيزيولوجيا المرضية للسكري ومضاعفاته، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية، واعتلال الكلى، واعتلال الشبكية. يؤدي ارتفاع السكر في الدم المزمن إلى فرط تنشيط NLRP3، مما يحفز الالتهاب الجهازي من خلال إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل IL-1β وIL-18. هذه السيتوكينات تعطل إشارات الأنسولين، وتفاقم مقاومة الأنسولين، وتساهم في خلل وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية، مما يؤدي في النهاية إلى تفاقم التحكم في نسبة السكر في الدم. تبرز المراجعة أنه بينما تركز العلاجات الحالية للسكري بشكل أساسي على إدارة نسبة السكر في الدم، إلا أن فعاليتها محدودة في معالجة الالتهاب الذي يتوسطه NLRP3، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مستهدفة.
تظهر الأساليب الصيدلانية الناشئة التي تستهدف NLRP3، مثل MCC950 والميتفورمين، وعدًا في تقليل الالتهاب وتحسين حساسية الأنسولين في النماذج ما قبل السريرية. تؤكد المراجعة على إمكانيات المركبات الطبيعية وأنظمة توصيل الأدوية الجديدة، بما في ذلك تكنولوجيا النانو، لتعزيز فعالية وسلامة مثبطات NLRP3. علاوة على ذلك، تدمج المراجعة مسارات مختلفة متورطة في تنشيط NLRP3 في إطار شامل، كاشفة عن التفاعل المعقد بين الأيض والالتهاب في السكري. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير مثبطات جديدة، وتحسين العلاجات الحالية، وتطبيق الطب الدقيق لتحسين نتائج العلاج للسكري ومضاعفاته. ومع ذلك، تشير المراجعة إلى أن العديد من مثبطات NLRP3 لا تزال في مراحل مبكرة من البحث، مما يتطلب مزيدًا من التحقق في دراسات بشرية أكبر.
مقدمة
تستعرض مقدمة ورقة البحث السكري كاضطراب أيضي مزمن يتميز بارتفاع السكر في الدم المستمر، مع نوعين رئيسيين: السكري من النوع 1 (T1DM) والسكري من النوع 2 (T2DM). ينتج T1DM عن تدمير المناعة الذاتية لخلايا بيتا البنكرياسية، مما يؤدي إلى نقص الأنسولين، بينما يرتبط T2DM بمقاومة الأنسولين وخلل وظيفة خلايا بيتا، المتأثر بعوامل نمط الحياة مثل النظام الغذائي والسمنة. من المتوقع أن تصل نسبة انتشار السكري عالميًا إلى 783.2 مليون بحلول عام 2045، مع مضاعفات مثل اعتلال الشبكية السكري، وأمراض الكلى، واعتلال عضلة القلب، مما يؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى ويزيد من المراضة والوفيات.
تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الالتهاب كعامل حاسم في تقدم السكري، خاصة T2DM. يرتبط الالتهاب الجهازي المزمن منخفض الدرجة بمقاومة الأنسولين، مع مستويات مرتفعة من علامات الالتهاب المؤيدة مثل TNF-α وIL-6 وCRP التي لوحظت في المرضى السكريين. تعطل هذه العلامات إشارات الأنسولين من خلال مسارات مثل NF-κB وJNK، مما يفاقم مقاومة الأنسولين وخلل وظيفة خلايا بيتا. لقد برزت عائلة مستقبلات NOD-like التي تحتوي على مجال البيرين 3 (NLRP3) كعنصر مهم في هذا السياق، حيث يتم تنشيطها بواسطة الضغوط المرتبطة بارتفاع السكر في الدم. يؤدي هذا التنشيط إلى إفراز السيتوكينات الالتهابية IL-1β وIL-18، التي لا تعزز فقط الالتهاب المحلي ولكن تساهم أيضًا في تلف خلايا بيتا وإصابات الأنسجة الأخرى، مما يبرز دور الالتهاب في الفيزيولوجيا المرضية للسكري.
مناقشة
يعمل NLRP3 كجهاز استشعار جزيئي حاسم للكشف عن مختلف المحفزات، ويلعب دورًا كبيرًا في مسببات السكري ومضاعفاته. يتكون من بروتين الاستشعار NLRP3، وبروتين التكيف ASC، وبروتين التأثير caspase-1، ويخضع NLRP3 لعملية تنشيط من خطوتين تشمل التهيئة والتنشيط. تحدث التهيئة من خلال التعرف على المحفزات بواسطة مستقبلات شبيهة Toll (TLRs) أو مستقبلات السيتوكينات، مما ينشط مسارات MAPK وNF-κB، مما يؤدي إلى زيادة تعبير NLRP3 وpro-IL-1β. يتم تنشيط NLRP3 بواسطة مجموعة متنوعة من المحفزات، بشكل أساسي من خلال تدفق البوتاسيوم، مما يؤدي إلى تنشيط caspase-1 ونضوج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل IL-1β وIL-18، بالإضافة إلى البيروبتوسيس.
في السكري، ينشط ارتفاع السكر في الدم المزمن NLRP3 من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تكوين منتجات الجليكشن المتقدمة (AGEs) والإجهاد التأكسدي، مما يعطل توازن الكالسيوم ووظيفة الميتوكوندريا. يؤدي تراكم AGEs وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) إلى تفاقم تنشيط NLRP3، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تعزز الالتهاب وتساهم في مضاعفات مثل اعتلال الكلى السكري (DKD)، واعتلال الشبكية السكري (DR)، واعتلال عضلة القلب السكري (DCM). في DKD، يرتبط تنشيط NLRP3 بالالتهاب الكلوي والتليف، بينما في DR، يقود إلى تلف أنسجة الشبكية وتكوين الأوعية الدموية الجديدة. في DCM، يؤدي تنشيط NLRP3 إلى بيروبتوسيس خلايا عضلة القلب وتليف عضلة القلب. يمثل استهداف NLRP3 من خلال مثبطات صيدلانية أو مركبات طبيعية استراتيجية علاجية واعدة للتخفيف من هذه المضاعفات المتعلقة بالسكري.
DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2025.13657
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40849818
Publication Date: 2025-08-19
Author(s): Xinyi Jiao et al.
Primary Topic: Inflammasome and immune disorders
Overview
The review discusses the pivotal role of the NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome in the pathophysiology of diabetes and its complications, such as cardiovascular disease, nephropathy, and retinopathy. Chronic hyperglycemia leads to NLRP3 hyperactivation, which triggers systemic inflammation through the release of pro-inflammatory cytokines like IL-1β and IL-18. These cytokines disrupt insulin signaling, exacerbate insulin resistance, and contribute to the dysfunction of pancreatic β-cells, ultimately worsening glycemic control. The review highlights that while current diabetes treatments primarily focus on glycemic management, they have limited efficacy in addressing NLRP3-mediated inflammation, underscoring the need for targeted therapeutic strategies.
Emerging pharmacological approaches targeting the NLRP3 inflammasome, such as MCC950 and metformin, show promise in reducing inflammation and improving insulin sensitivity in preclinical models. The review emphasizes the potential of natural compounds and novel drug delivery systems, including nanotechnology, to enhance the efficacy and safety of NLRP3 inhibitors. Furthermore, it integrates various pathways involved in NLRP3 activation into a comprehensive framework, revealing the complex interplay between metabolism and inflammation in diabetes. Future research should focus on the development of new inhibitors, optimization of existing therapies, and the application of precision medicine to improve treatment outcomes for diabetes and its complications. However, the review notes that many NLRP3 inhibitors are still in early stages of research, necessitating further validation in larger human studies.
Introduction
The introduction of the research paper outlines diabetes mellitus as a chronic metabolic disorder characterized by persistent hyperglycemia, with two main types: type 1 diabetes mellitus (T1DM) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). T1DM results from autoimmune destruction of pancreatic β-cells, leading to insulin deficiency, while T2DM is associated with insulin resistance and β-cell dysfunction, influenced by lifestyle factors such as diet and obesity. The global prevalence of diabetes is projected to reach 783.2 million by 2045, with complications like diabetic retinopathy, kidney disease, and cardiomyopathy significantly impacting patient quality of life and increasing morbidity and mortality.
Recent research highlights inflammation as a critical factor in the progression of diabetes, particularly T2DM. Chronic low-grade systemic inflammation is linked to insulin resistance, with elevated levels of pro-inflammatory markers such as TNF-α, IL-6, and CRP observed in diabetic patients. These markers disrupt insulin signaling through pathways like NF-κB and JNK, exacerbating insulin resistance and β-cell dysfunction. The NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome has emerged as a significant player in this context, activated by hyperglycemia-related stressors. This activation leads to the release of inflammatory cytokines IL-1β and IL-18, which not only amplify local inflammation but also contribute to β-cell damage and other tissue injuries, underscoring the role of inflammation in the pathophysiology of diabetes.
Discussion
The NLRP3 inflammasome serves as a crucial molecular sensor for detecting various stimuli, playing a significant role in the pathogenesis of diabetes and its complications. Composed of the sensor protein NLRP3, the adaptor protein ASC, and the effector protein caspase-1, the NLRP3 inflammasome undergoes a two-step activation process involving priming and activation. Priming occurs through the recognition of stimuli by Toll-like receptors (TLRs) or cytokine receptors, which activates the MAPK and NF-κB pathways, leading to the upregulation of NLRP3 and pro-IL-1β. Activation is triggered by various agonists, primarily through potassium efflux, culminating in caspase-1 activation and the maturation of pro-inflammatory cytokines like IL-1β and IL-18, as well as pyroptosis.
In diabetes, chronic hyperglycemia activates the NLRP3 inflammasome through multiple mechanisms, including the formation of advanced glycation end-products (AGEs) and oxidative stress, which disrupts calcium homeostasis and mitochondrial function. The accumulation of AGEs and reactive oxygen species (ROS) further exacerbates NLRP3 activation, creating a positive feedback loop that promotes inflammation and contributes to complications such as diabetic kidney disease (DKD), diabetic retinopathy (DR), and diabetic cardiomyopathy (DCM). In DKD, NLRP3 activation is linked to renal inflammation and fibrosis, while in DR, it drives retinal tissue damage and neovascularization. In DCM, NLRP3 inflammasome activation leads to cardiomyocyte pyroptosis and myocardial fibrosis. Targeting the NLRP3 inflammasome through pharmacological inhibitors or natural compounds presents a promising therapeutic strategy to mitigate these diabetes-related complications.