نقل الإشارة والعلاج المستهدف (2024) 9:10 ؛https://doi.org/10.1038/s41392-023-01687-y

تتيح الاستجابة المناعية الفطرية للبشر الدفاع ضد مسببات الأمراض الجديدة، والمهيجات البيئية، وتلف الأنسجة جزئيًا من خلال تحفيز الالتهاب عندما تتعرف خلايا المناعة على جزيئات توجد عادة في العديد من مسببات الأمراض أو الخلايا التالفة ولكنها غائبة في الجسم. تُدار هذه الاستجابة الالتهابية بواسطة مجمعات بروتينية كبيرة تُعرف باسم الإنفلامازومات، والتي أظهرت الأبحاث المتزايدة أنها تلعب دورًا حيويًا في جهاز المناعة. يعود تاريخ الأبحاث المتعلقة بالإنفلامازومات إلى عام 1985، عندما أظهر هانازاوا وزملاؤه لأول مرة أن التعرض للليبوبوليسكاريد (LPS) يحفز إنتاج الإنترلوكين-1 (IL-1) في البلعميات البيريتونية الفأرية (الشكل 1). في النهاية، كانت هذه الدراسة الأولى التي تقترح وجود منصات جزيئية داخل الخلوية محددة يمكن أن تحفز الاستجابة الالتهابية من خلال تحفيز تنشيط الكاسبيز المؤيد للالتهاب و pro-IL-1. أو معالجة IL-18 المؤيدة. في التسعينيات، IL-1 الذي يتم تحفيزه بواسطة الكاسبيز-1 تم اكتشاف وتصنيف المعالجة والإفراز، مما قدم أول دليل ملموس على أن مركبًا جزيئيًا كان مسؤولًا عن هذه العملية. ومع ذلك، لم يتم استخدام مصطلح “إنفلامازوم” لوصف هذا المركب المتعدد البروتينات حتى عام 2002. تم التعرف على أول إنفلامازوم وهو بروتين يحتوي على مجالات NACHT وLRR وPYD (NLRP1) في عام 2002، وتبعه NLRP3 بسرعة في عام 2004. من الآن فصاعدًا
تم تحديد العديد من الإنفلامسومات، كل منها له وظائف مناعية وأدوار فريدة.

على مدى العقود القليلة الماضية، كان هناك عدد متزايد من أنواع مختلفة من الإنفلامازومات. ما سمح في النهاية بتوصيف إنفلامازومات مميزة هو أن كل نوع يحتوي على بروتينات هيكلية فريدة. تنتمي معظم البروتينات الهيكلية إلى عائلة بروتينات ربط النوكليوتيدات، والبروتينات الغنية بالتكرارات الليوسينية (NLRs)، أو مستقبلات شبيهة بالغياب في الميلانوما 2 (ALRs)، والمعروفة أيضًا بعائلة بروتينات PYRIN-HIN-200 (PYHIN) (الشكل 2أ). تلعب NLRs دورًا أساسيًا في الالتهاب وتنتمي إلى عائلة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) التي تستشعر إشارات الإجهاد لتوليد استجابات مناعية لمنع المزيد من الضرر. بدلاً من ذلك، فإن وظيفة عائلة HIN-200 في جهاز المناعة الفطري الثديي هي اكتشاف المحفزات السيتوبلازمية من أجل تنظيم الاستجابة المناعية.

تتكون NLRs من ثلاثة مكونات رئيسية: مجال تأثير في الطرف N، ومجال ربط النوكليوتيدات المركزي (NACHT)، ومجال تكرار غني بالليوسين في الطرف C (LRR). تقوم الاختلافات في مجال المؤثر N-terminal بتقسيمها إلى مجموعتين فرعيتين: تحتوي NLRs التي تحتوي على مجال بيرين (PYD) على أعضاء من مجموعة NLRP، وNLRs التي تحتوي على مجال تنشيط وتجنيد الكاسبيز (CARD) هي أعضاء من مجموعة NLRC. حاليًا، الأعضاء المعروفون من عائلة NLR التي تتوسط في

تاريخ الاستلام: 28 أكتوبر 2022 تاريخ المراجعة: 18 سبتمبر 2023 تاريخ القبول: 13 أكتوبر 2023
نُشر على الإنترنت: 05 يناير 2024

تجمع الإنفلامازومات يشمل NLRP-1، 3، 6، 7، 9 و NLRC4. عند التنشيط، عادةً ما تشكل NLRs مركبًا للالتهاب مع بروتين التكيف ASC (بروتين مرتبط بالاستماتة يشبه البقع ويحتوي على CARD) متصلًا ببروتين فعّال أو بروتين إشارة في مجرى الدم، مثل الكاسبيز-1 أو 5 (الشكل 2ب).

تعمل NLRs كعناصر استشعار في الانفلامازومات التي تتعرف على أنماط الجزيئات المرتبطة بالعوامل الممرضة الأجنبية (PAMPs) أو أنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف الداخلي (DAMPs). بمجرد تنشيطها، تتجمع NLRs بشكل أوليغوميري عبر مجالات NACHT، مما يمكنها من الارتباط ببروتين المحول ASC. يتكون بروتين التكيف ASC من منطقتين لتفاعل البروتينات: منطقة PYD في الطرف N ومنطقة CARD في الطرف C. عند التوظيف في NLRs الم oligomerized، يحرر ASC مجال CARD الخاص به من التكوين المثبط ذاتيًا. بعد ذلك، يقوم ASC المجمع بتجنيد البروكاسبيز عبر تفاعلات CARD-CARD، مما يؤدي إلى تحفيز التهجين، والانقسام الذاتي، وتفعيل الكاسبيز 1. الكاسبيز-1 النشط يقطع السيتوكينات البروالتهابية داخل الخلايا، مثل IL-1 و IL-18، مما يؤدي إلى نضوجهم وتنشيطهم. بمجرد تنشيطهم، IL-1 ثم يتم إفراز IL-18 خارج الخلية حيث يحفز الالتهاب في خلايا أخرى قريبة. بالإضافة إلى ذلك، يقوم الكاسبيز-1 النشط أيضًا بقطع غازدرمين D (GSDMD)، مما يحرر الجزء الطرفي N من GSDMD، الذي يحفز الموت الخلوي الالتهابي (بايروبتوسيس) ويعزز المزيد من IL-1. إفراز. من الجدير بالذكر أن بروتينات PYHIN تحتوي على مجال HIN200 المرتبط بالحمض النووي وواحد أو عدة مجالات PYD. تسمح هذه التكوينات بتشكيل مجمعات جزيئية ضخمة مع بروتينات أخرى تحتوي على PYD، والتي تلعب في النهاية دورًا حيويًا في التعرف على الحمض النووي السيتوزولي. من بين بروتينات PYHIN،
الغياب في الميلانوما 2 (AIM2) و IFI16 هما العضوان المعروفان بقدرتهما على تنشيط الكاسبيز-1. يعمل مجال HIN200 في الطرف C من AIM2، المعروف أيضًا باسم مجال ارتباط الأوليغونوكليوتيد/الأوليغوسكاريد لـ AIM2، كحساس يتعرف على الحمض النووي. بدلاً من ذلك، يمكن لمجال PYD في AIM2 التفاعل مع بروتين المحول ASC لتحفيز كل من تنشيط NF-кВ وcaspase-1.

منذ اكتشافها الأول، أظهرت مجموعة متزايدة من الأبحاث أن النشاط الشاذ للإنفلامازوم يساهم في تطور العديد من الاضطرابات، بما في ذلك الحالات الأيضية والعصبية التنكسية والالتهابية. في السنوات الأخيرة، تم إحراز تقدم كبير في تحديد الآليات التي تنشط الإنفلامازومات ودورها في الأمراض المختلفة. أدت هذه الاكتشافات إلى زيادة الاهتمام بتطوير علاجات جديدة تستهدف الإنفلامازومات، والتي تخضع حاليًا للتقييم في العديد من التجارب السريرية. هنا، نقدم الأساس الهيكلي لمختلف الإنفلامازومات والآليات التي تحفز تنشيط الإنفلامازوم. كما نقوم بتلخيص فهمنا الحالي للأدوار المتنوعة التي تلعبها كل إنفلامازوم في تطور الأمراض المختلفة.

في القسم التالي، سنقدم نظرة عامة على الهياكل المعروفة جيدًا للإنفلامازوم، بما في ذلك جزيئات NLRP1 وNLRP3 وNLRC4 وAIM2. سنقوم أيضًا بالإبلاغ عن هيكل الجزيئات المعروفة بتكوين مجمعات الالتهاب تحت ظروف معينة، مثل IFI16 (الذي يتم تحفيزه بواسطة الإنترفيرون).

بروتين 16)، NLRC5، NLRP6، NLRP7، وNLRP9. مجتمعة، توفر هذه الدراسات رؤى حول الآليات الجزيئية لتكوين الانفلامازوم وتقدم أساسًا لفهم العواقب المرضية لمختلف الأمراض على وظيفة الانفلامازوم بشكل أفضل.

تم العثور على عدة متغيرات من النسخ البديلة المتعددة التي تشفر ما يصل إلى 5 أشكال متميزة لجين NLRP1 البشري، حيث يتم تشفير الشكل الأطول (الشكل 1) بواسطة متغير النسخ NLRP1 1 (معرف الجين: 22861). يحتوي الشكل 1 على عدة مجالات محفوظة، بما في ذلك مجال PYD (مجال موت البيرين)، مجال NACHT، مجال NOD2_WH (مجال حلزوني جناحي NOD2)، مجال NLRC4_HD2 (مجال حلزوني NLRC4)، مجال LRR_RI (مجالات LRR، عائلة مثبط ريبونوكلياز RI) ، مجال LRR_AMN1 (مجال LRR [نمط هيكلي])، مجال FIIND (وظيفة للعثور) ومجال CARD. بالمقارنة مع الشكل 1، يفتقر الشكل المشفر 2 إلى جزء داخلي في مجال FIIND، بينما يفتقر الشكل 3 إلى جزء داخلي في مجال LRR_RI، ويفتقر الشكل 4 إلى جزئين داخليين في مجالي FIIND و LRR_RI، ويحتوي الشكل 5 على نهاية C أقصر ومتميزة. ومع ذلك، لم يتم تحديد الاختلاف الوظيفي للأشكال المتميزة بعد.

تنتمي مجالات PYD وCARD إلى عائلة مجالات الموت (DD) الفائقة. أظهرت تحليلات طيف الرنين المغناطيسي النووي أن بنية NLRP1-PYD تختلف عن عائلة DD الفائقة لأن حلقة غير مرتبة بشكل مرن تحل محل ثالثها. -حلزون، وقد يؤثر هذا الاختلاف على كيفية عمل NLRP1 في تفاعلات البروتين-بروتين. علاوة على ذلك، تعتمد نشاط NLRP1 على ASC، الذي يتفاعل مع مجال CARD الطرفي C، وعلى الانقسام الذاتي عند سيرين. داخل FIIND، وكلاهما ضروري لنشاط inflammasome NLRP1. يحتوي NLRP1-CARD على بقع سطحية مشحونة بشكل بارز، يمكن أن تتفاعل مع procaspase-1-CARD عبر شحنة مكملة.
سطح. تشكل NLRP1-CARD خيوطًا لولبية مركزية، وهي كافية لتحفيز تكوين بقع ASC. تحليل الهيكل يظهر أن NLRP1-CARD يتفاعل مع ASC-CARD لتشكيل معقد الخيوط من خلال تفاعل بين مجموعة محفوظة من أسطح التفاعل (النوع الأول والثاني والثالث). علاوة على ذلك، فإن NLRP1-FIIND هو نوع من نطاق ZU5-UPA. يحتوي على دافع SF/S المحفوظ وأحماض أمينية محفوظة من الغلوتاميك (Glu) والهستيدين (His) المجاورة لموقع القطع، والتي تنفذ الانقسام الذاتي بعد الترجمة وتنظم كفاءة المعالجة الذاتية، على التوالي. يعمل NLRP1-FIIND على تقليل عتبة تكتل NLRP1-CARD وتشكيل الألياف بشكل وظيفي. بدلاً من ذلك، يقوم NLRP1-ZU5 بتثبيط تنشيط NLRP1 عن طريق تقليل تشكيل خيوط NLRP1-UPA-CARD. بالإضافة إلى ذلك، تسبب تحور بقايا الهيستيدين في فقدان الانقسام الذاتي لـ NLRP1. النمط الفرعي 2 من NLRP1 يفتقر إلى الإكسون 14 ورؤى من الأبحاث حول تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد (SNP) المرتبط بالمرض بالقرب من البقايا البعيدة المحفوظة هيستيدين. تشير هذه المنطقة إلى أنها مهمة للتفكك الذاتي وتنشيط NLRP1. الطفرة الجينية rs11651270 (M1184V) في NLRP1 هي نوع شائع مرتبط بشكل كبير بالربو، يمكن أن تبقي NLRP1-FIIND في شكل أحادي، وبالتالي تعزز تجميع NLRP1 الكامل، لكنها مستقلة عن التحلل الذاتي.

يحتوي NLRP3 البشري على عدة متغيرات نسخ بديلة (معرف الجين: 114548). المتغير الأكثر شيوعًا المشار إليه لطول NLRP3 الكامل هو الأيزوفور e، الذي يتم ترميزه بواسطة متغير النسخ 3 أو 6 من NLRP3. يحتوي الأيزوفور e على عدة مجالات محفوظة، بما في ذلك PYD وFISNA (مجال مرتبط بـ NATCH خاص بالأسماك) ومجال NATCH ومجال NOD2_WH ومجالات LRR_RI. بالمقارنة مع الأيزوفور e، يحتوي الأيزوفور a على كودون بدء ترجمى أقل حفظًا ويحتوي على اثنين من الأحماض الأمينية الإضافية في الطرف N؛ يتم ترميز الأيزوفور b بواسطة متغير النسخ 2 من NLRP3، والأيزوفور c هو
تم ترميزها بواسطة النسخة المتغيرة 4 من NLRP3، بينما يتم ترميز الشكل المتغير d بواسطة النسخة المتغيرة 5 من NLRP3. تحتوي هذه الأشكال المتغيرة على مقاطع داخلية أقصر ولكنها مختلفة في مجال LRR_RI مقارنة بالشكل المتغير e، حيث تفتقر النسخة المتغيرة 2 إلى اثنين من الإكسونات في الإطار، وتفتقر النسخة المتغيرة 4/5 إلى إكسون واحد في الإطار.

NLRP3 يدمج محفزات التهابية مختلفة ويعتمد على ميزات هيكلية مميزة داخل النهايات N، وNATCH، وLRR. يظهر ATP affinity عالية للارتباط مع مجال NLRP3NATCH الذي يساهم في الت oligomerization الذاتي لـ NLRP3، وتعتبر Motifs Walker A وB وextended Walker B المناطق الرئيسية المقترحة لارتباط ATP في NACHT. من المتوقع أن تؤدي طفرات NLRP3 إلى تعطيل الهيكل المحيط بمناطق ارتباط ATP هذه، مما يغير ديناميات تفاعلات الروابط الهيدروجينية والشحنات ويعزز من affinity ارتباطها بـ ATP. من الجدير بالذكر أن NLRP3 يتجمع من خلال تفاعلات PYD-PYD بين NLRP3 وASC. لقد أشارت التحليلات الهيكلية والتسلسلية إلى أن NLRP3PYD يتفاعل مع ASC-PYD باستخدام واجهات ربط متكافئة تتكون من بقايا كارهة للماء وبقايا سطحية محفوظة مشحونة. تشكل تفاعلات NLRP3-PYD وASC-PYD وASC-CARD خيوطًا، وتقوم بتنشيط NLRP3 لتكوين خيوط ASC-PYD، ومن ثم تجمع ASC-CARD، مما يؤدي بدوره إلى تكوين خيوط caspase-1-CARD مما يؤدي إلى تنشيط inflammasome NLRP3. علاوة على ذلك، هناك رابطة ثنائية الكبريت بين السيستين المحفوظ. وسيس يبدو أن ذلك مهم لتفعيل NLRP3 بواسطة الأذى المعقم (أي، نقص التروية)، ولكن ليس العدوى.

في حالة الراحة، يوجد تفاعل NLRP3 PYD-PYD يشكل خيوطًا أسطوانية تتكون من 3 واجهات غير متكافئة رئيسية. تتكون الواجهة الأكثر هيمنة من بقايا قطبية عالية تسهل التفاعلات المتجانسة. تسهّل عملية ت oligomerization لـ PYD-PYD بواسطة تسلسل الوصل المرن ونطاق NLRP3-FISNA، ويتم تنشيط التغير التوافقي لـ NLRP3 بواسطة تدفق. بالإضافة إلى ذلك، يشكل NLRP3 حلقة قفصية من عشرة وحدات (أو اثني عشر وحدة) يتم ربطها معًا من خلال تفاعلات LRR المتماثلة. داخل القفص، يشكل PYD ثنائيًا مع مجال NACHT الموجود في أعلى الحلقة. الحلقة الحمضية، التي تمتد من جزء انتقالي من LRR، تسهل التفاعلات الجزيئية بين المواقع المقعرة المتقابلة لـ LRRs. هيكل قفص الحلقة هو شكل غير نشط من NLRP3 الذي يتواجد في الأغشية وهو ضروري لتنشيط NLRP3 وكبحه. الشكل المتغير من NLRP3 الذي يفتقر إلى الإكسونات المتداخلة في مجال LRR لا يمكن تنشيطه تحت ظروف معينة. إحدى الاحتمالات هي أن التقطيع البديل لنطاق LRR يمكن أن ينظم النشاط العشوائي لـ NLRs. ومع ذلك، فقد تم ربط المتغيرات التي تظهر في NLRP3 بعدة أمراض. لذلك، فإن الدراسات الإضافية التي تركز على هيكل NLRP3 ضرورية للمساعدة في توجيه الجهود المستقبلية في تشخيص الأمراض وعلاجها.

الجين البشري NLRC4 له نوعان: أ و ب (معرف الجين: 58484). ترجمات NLRC4 المتغيرة 1 و 2 و 3 تشفر نفس البروتين، مع كون النسخة الأطول هي النوع أ. يحتوي النوع أ على مجالات محفوظة، بما في ذلك CARD، مجال NATCH، مجال LRR_AMN1، ومجالات LRR_RI. مقارنة بالنوع نمط يتم ترميزه بواسطة النسخة المتغيرة 4 من NLRC4 ويفتقر إلى مجال NATCH وموضع AMN1 في مجال LRR؛ وبالتالي، فإن الشكل المتغير يمتلك مجال LRR أقصر من الشكل المتغير a.

يحتوي مجال NATCH من NLRC4 على مجال مركزي لربط النوكليوتيدات (NBD) ومجال حلزوني مجنح (WHD). التفاعل الذي يتوسطه ADP بين NBD وWHD يثبت الشكل المغلق لـ NLRC4 ويمنع المجال الحلزوني لـ NLRC4 الوظائف المحفوظة والوظيفية – الحلزونات من NBD. يتم الاحتفاظ ببروتين NLRC4 في حالة أحادية بسبب مجال LRR الطرفي C الذي يمنع مجال NBD. تم اكتشاف عامل تنشيط البروتياز ICE (IPAF)، المعروف أيضًا باسم NLRC4، مع اكتشاف أن الكاسبيز-1 لا يمكن تنشيطه بواسطة NLRC4 الكامل، ولكن بدلاً من ذلك بواسطة البروتين المقطوع الذي يفتقر إلى LRRs الطرفية C. الروابط البكتيرية المعترف بها بواسطة بروتينات مثبطة موت الخلايا المبرمج NLR (NAIPs) ضرورية لتكوين

NLRC4 inflammasome. تشير الأدلة إلى أن NAIPs هي المستقبلات العليا التي تعترف بالروابط البكتيرية، بينما يعمل NLRC4 كموصل سفلي يجمع NAIPs لتكوين inflammasome. المجالات الحلزونية المرتبطة بـ NBD من NAIP، ولكن ليس مجال LRR، يُعتقد أنها تتوسط هذه الخصوصية للروابط. تشير الأدلة أيضًا إلى أن مجالات BIR1 وpre-BIR وHD1 في NAIP2 وNAIP5 متورطة في تمكين التعرف المحدد على روابطها الخاصة. علاوة على ذلك، يرتبط البروتين البكتيري PrgJ مباشرة بـ NAIP2، مكونًا جزيء NAIP2 مرتبط برابط واحد ويحفز بشكل متتابع تشكيل مركب inflammasome NAIP2-NLRC4. على وجه التحديد، استجابةً للمؤثرات أو مسببات الأمراض، undergo NLRC4 إعادة تشكيل هيكلي ويشكل هيكلًا يشبه العجلة مع سطح تحفيزي واحد. بمجرد تنشيطه، يستخدم NLRC4 هذا السطح لتحفيز تنشيط inflammasome NAIP2-NLRC4 عبر آلية ذاتية الانتشار. يحدث هذا التنشيط الذاتي لأن بروتينات NAIP2 تحتوي على سطح تحفيزي يتطابق مع سطح تكتل NLRC4 المكمل (سطح المستقبل)، ومعًا، تشكل هذه الأسطح هيكل العجلة المزدوجة لـ مركب PrgJ-NAIP2-NLRC4.

تعتبر مركبات NAIP5-NLRC4 أيضًا هياكل كبيرة تحتوي على 11 أو 12 وحدة فرعية لها وظيفة حاسمة في الاستجابة المناعية للبروتين البكتيري flagellin. يحدث تجميع مركبات NAIP5-NLRC4 استجابةً لارتباط flagellin بـ NAIP5، مما يحفز تجنيد NLRC4 وتشكيل مركب غير متجانس على شكل قرص. تجذب NAIP5 غير المرتبطة بالروابط NLRC4 غير النشطة عبر سطح نواة مكشوف بالكامل. عند ارتباط flagellin، undergo WHD من NAIP5 دورانًا حجميًا ينشط NLRC4، مما يمكّن NAIP5 من الاندماج مع بروتين NLRC4، ويثبت مركب NAIP5-NLRC4. تشكل متعددات NAIP5-NLRC4 الناتجة عن flagellin لاحقًا حلزونات يمنى ويسرى بزاوية وقطر علاوة على ذلك، يمكن لـ NLRC4-CARD أن ينوي تجميع الكاسبيز-1 وتنشيط الكاسبيز-1. يعتبر خيوط NLRC4-CARD حلزونيًا لليسار يتكون من 3.6 وحدة فرعية لكل دورة حلزونية، مشابهًا لخيوط ASCCARD وCASP1-CARD. يتفاعل NLRC4-CARD العلوي وCASP1-CARD السفلي بناءً على التجميعات الحلزونية المتسقة. تعزز الطفرات التي تم الإبلاغ عنها والتي تؤثر على مجالات NATCH أو LRR من احتمال وجود pathogenicity في الاضطرابات الالتهابية الذاتية. ميكانيكيًا، تنشط طفرة NLRC4 p.W655C inflammasome NLRC4 عبر الارتباط بواجهتين LRR.

يتم التعبير عن جين AIM2 البشري كنسختين (معرف الجين: 9447). النسخة الأطول 1 يتم ترميزها بواسطة النسخة المتغيرة 1 من AIM2، والتي تحتوي على مجالين محفوظين، بما في ذلك PYD ومجال ربط الحمض النووي HIN (مجال HIN-200/IF120x). بدلاً من ذلك، تفتقر النسخة 2 إلى مجال PYD المحفوظ.

AIM2 هو عضو في عائلة PYHIN، التي تتميز بمجال بيرين N-terminal الذي يسمح بتكوين مجمعات متعددة الجزيئات عبر تفاعلات PYD-PYD مع بروتينات أخرى تحتوي على بيرين. وجد الباحثون أن AIM2 PYD يتجمع ذاتيًا، وأن الطفرات في هذه البقايا يمكن أن تعطل التجمع الذاتي لـ AIM2 PYD (مثل طفرة F27G). يكشف التحليل الهيكلي أن مجال AIM2 PYD مشابه لأسطوانة B-DNA، والتي يمكن أن ترتبط بمجال AIM2 HIN عند الوجه القاعدي المقعر، مما يشكل مجمع بروتين مثبط ذاتيًا. يمتلك AIM2-PYD طي مجال موت مع توزيع شحنة مميز وبقع كارهة للماء؛ يحتوي لولب a2 الخاص به على بقايا ليسين محفوظة بشدة تثبت اللولب القصير a3، ويمكن لـ AIM2 PYD ربط مجال AIM2 HIN أو PYD ASC من خلال السطح المتداخل بالقرب من لولبه a2. علاوة على ذلك، تؤدي مجالات AIM2 PYD المختلفة إلى تكوينات مميزة حول منطقة اللولب a3، حيث أن المنطقة مرنة للغاية والبيئات المختلفة تجعل الركائز التكوينية الموجودة مسبقًا تختلف. من الجدير بالذكر أن هذا التبديل التكويني يُعتقد أنه
hام للانخفاض الذاتي لـ AIM2. وجد الباحثون أن مجال AIM2 HIN يمكن أن يتعرف على الحمض النووي مزدوج الشريطة (dsDNA)، مثل البكتيريا والفيروسات. عند ارتباط الحمض النووي، ينفصل مجال AIM2 PYD عن مجال HIN، مما يبدأ الإشارات السفلية. أظهرت أدلة إضافية أن خيوط AIM2 وASC-PYD تتجمع في اتجاهين، بينما يحدث التعرف بين AIM2 وبروتين ASC بطريقة رأس إلى ذيل ويتطلب على الأقل واحدًا ليكون متعدد الجزيئات. تشير هذه الأعمال إلى أن التفاعلات بين PYD-HIN وPYD-PYD ضرورية للانخفاض الذاتي لـ AIM2 وتكوين inflammasome. مشابهًا لـ NLRP3، يحدث تناظر الحلزوني لخيط AIM2-PYD عبر الخيوط المجمعة بين AIM2-PYD وASC-PYD السفلي، ويمكن أن ينوي AIM2 المنشط أيضًا خيوط PYD من ASC ويحفز cascades الإشارات اللاحقة. يجب أن يُذكر أن بعض الأبحاث تشير إلى أن AIM2-PYD لا يعمل كعامل مثبط ذاتي؛ بدلاً من ذلك، فإنه يربط بين ارتباط الروابط والتكتل لإنشاء قالب هيكلي. يدفع AIM2-PYD كل من ارتباط dsDNA وتشكيل الخيوط، ويمكن أن يرتبط مجال ارتباط dsDNA من AIM2 بكل من التكتل والمساعدة في تشكيل الخيوط لتشكيل خيوط AIM2/DNA. علاوة على ذلك، تشير نتائج بعض تحليلات الهيكل باستخدام cryo-EM إلى أن خيوط AIM2-PYD وASC-PYD قد تكون متميزة عن بعضها البعض. ومع ذلك، تم اعتبار الأبحاث حول هيكل AIM2-PYD في حالة غير نشطة مثيرة للجدل وتتطلب مزيدًا من التوضيح.

يمتلك IFI16 البشري 4 نسخ، مع كون النسخة 1 مشفرة بواسطة النسخة المتغيرة 1 من IFI16 (معرف الجين: 3428). تحتوي النسخة 1 على ثلاثة مجالات محفوظة، بما في ذلك مجال Pyrin، ومجال HIN (مجال HIN-200/IF120x)، ونهاية C من Neogenin. مقارنةً بالنسخة 1 من IFI16، تفتقر النسخة 2 والنسخة 3 والنسخة 4 إلى نهاية C من Neogenin، ولكن لديها مجال PTZ00449 مؤقت. يحتوي IFI16 أيضًا على مجالين HIN (HINa وHINb) يتكونان من عدد قليل من المجالات الفرعية المعبأة بإحكام لربط السكريات/النوكليوتيدات (OB). يرتبط HINa بعمود الحمض النووي عبر الحلقة L45 من طية OB2، وHINb يحفز كميات من الإنترفيرون (IFN)- ويرتبط بالحمض النووي. يتعرف IFI16 على الحمض النووي بشكل غير محدد من خلال جذب كهربائي بين العمود الفقري للسكر-الفوسفات من dsDNA والبقايا المشحونة إيجابيًا من مجال HIN الخاص به. لا تتجمع مجالات IFI16-HIN200 المعزولة، ويدفع PYD غير المرتبط بالحمض النووي تجميع الخيوط. علاوة على ذلك، يحتوي IFI16 على إشارة موضع نووي متعددة الأجزاء محفوظة بشدة (NLS). لقد أظهر IFI16 أنه يمكنه اكتشاف الحمض النووي النووي الممرض بشكل أساسي داخل النواة، مما يدعم الحاجة إلى NLS وظيفية.

يقوم NLRC5 البشري بترميز عدة نسخ مختلفة (معرف الجين: 84166). تحتوي النسخة 1 من NLRC5 على المجالات المحفوظة التالية، بما في ذلك مجال تجنيد الكاسبيز غير النمطي، ومجال NACHT، وNLRC4_HD2، وأطول مجالات LRR، والتي تشمل LRR_RI وموضعين هيكليين LRR_RI وLRR_AMN. مقارنةً بالنمط 1، تحتوي الأنماط 2 إلى 7 و10 على ستة مجالات محفوظة تتوافق مع النمط 1، بينما تحتوي الأنماط 8 و9 على مجال آخر لوحدة تنظيم الفوسفاتاز البروتيني 1 (PPP1R42)، وتفتقر الأنماط 11 إلى 20 إلى مجال LRR_AMN1، في حين أن النمط 21 يفتقر إلى مجال LRR_AMN1 ولكنه يحتوي على مجال PP1R42. يُعتبر NLRC5 فريدًا لأنه يحتوي على عدد غير عادي من LRRs ومجال CARD غير النمطي. تشير نمذجة التشابه إلى أن NLRC5 يمكن أن يشكل هيبتامير متجانس عند التنشيط. من المثير للاهتمام أن NLRC5 البشري لديه نشاط نسخي داخلي ضمن مجاله الفعال في الطرف N. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يتفاعل مجال التأثير الطرفي N لـ NLRC5 مع CARD المتتالي downstream لبروتين الجين القابل للتحفيز بواسطة حمض الريتينويك I (RIG-I). لقد أظهرت التحليلات الهيكلية أيضًا أن NLRC5 ينتمي إلى عائلة CARD الفرعية ويمكن تصنيفه كـ CARD غير نمطي.

يتم التعبير عن NLRP6 البشري كنوعين من الأيزومرات، حيث يكون الأيزومر 1 أطول ويحتوي على أربعة مجالات محفوظة، بما في ذلك مجال Pyrin DD الموجود في ASC، ومجال NATCH، واثنين من مجالات LRR_RI.

دور الأجسام الالتهابية في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.

5 (معرف الجين: 171389). بدلاً من ذلك، تفتقر النسخة 2 إلى مجال LRR_RI ولكنها تحتوي على مجال NOD2_WH، ومجال NLRC4_HD2، ومجال PPP1R42. عند التحفيز بواسطة LPS، يرتبط NLRP6 بـ LPS مباشرة، ثم يتشكل ثنائيًا ويتسبب في تغييرات شكلية عالمية. بعد التحفيز الثانوي بواسطة ATP، يشكل ثنائي NLRP6 منصة جزيئية خطية تجذب ASC لإنشاء هيكل جزيئي أعلى. يمكن لـ PYD من NLRP6 بمفرده أن يتجمع ذاتيًا في هياكل خيطية يمكنها جذب موصل ASC من خلال تفاعلات PYD-PYD. مع التجميع المعتمد على التركيز، يشكل NLRP6 الكامل خيوطًا تحتوي على مجالات NBD و LRR التي تحيط بنواة PYD.

جين NLRP7 يتم التعبير عنه كأشكال متغيرة ثلاثة، حيث الشكل المتغير 3 هو الأطول ويتكون من منطقة PYD في الطرف N، تليها منطقة NACHT المركزية ومنطقة LRR في الطرف C كما هو الحال مع جميع NLRs (معرف الجين: 199713). بالإضافة إلى ذلك، هناك نطاق فرعي من عائلة GTPase SAR1 (Gem1) في منطقة NACHT للشكل المتغير 3. الأشكال المتغيرة 1 و2 من NLRP7 أقصر من الشكل المتغير 3. من المثير للاهتمام أن منطقة PYD من NLRP7 تظهر انحرافًا إيجابيًا عن قيم التحول الكيميائي العشوائي، مما يشير إلى بنية حلزونية ألفا عالية. تحليل الطيف النووي المغناطيسي يظهر أن NLRP7-PYD يعرض طية DD على شكل حزمة من ستة لولب ألفا، والتي تختلف عن PYDs الأخرى من حيث أن مجموعة كارهة للماء تثبت اللولب ألفا 3 والحلقة. في NLRP7-PYD. علاوة على ذلك، فإن الأسطح الكهروستاتيكية مختلفة في NLRP7 و NLRP1 PYDs. عند التفعيل، يظهر المجال المرتبط بـ NACHT وجزء صغير من LRR من أحد جزيئات NLRP7 من المجال الواقي LRR ويتفاعل مع الأوليغومر المتكون من مجال NACHT من جزيء NLRP7 آخر. بعض الطفرات غير المتجانسة في NLRP7، مثل L398R و R693W، قللت من إمكانيته في التكتل. بالإضافة إلى ذلك، تم إثبات أن NBD الخاص بـ NLRP7 يعمل كمنطقة ربط ATP مع نشاط ATPase. يتطلب تشكيل وتنشيط إنفلامازوم NLRP7 وجود نمط Walker A المرتبط بالنيوكليوتيدات بشكل سليم لكي يتمكن NBD من الارتباط بالنيوكليوتيدات وتحليلها بفعالية.

يتكون NLRP9 البشري من منطقة PYD في الطرف N ومنطقة NACHT المركزية، تليها مباشرة منطقة LRR في الطرف C (معرف الجين: 338321). أظهرت التحليلات الهيكلية أن NLRP9-PYD البشري يحتوي على حلقة طرفية N تواجه نحو داخل حزمة الحلزونات، وتقترح أن الحلقة الطرفية N لـ NLRP9-PYD قد تنظم تجميع الانفلامسوم. على النقيض، أفادت دراسة أخرى أن NLRP9-PYD هو أحادي الجزيء وغير قادر على تكوين بقع ASC أو التعدد الذاتي، مما يشير إلى أن NLRP9-PYD يتبنى شكلًا يتوافق مع تشكيل الخيوط. تشير هذه النتائج إلى أن تشكيل إنزيم NLRP9 قد يختلف بشكل كبير عن تشكيل الإنزيمات الالتهابية الأخرى.

عند تحفيزها بواسطة الروابط الميكروبية أو مستقبلات أخرى، تتجمع بعض NLRs أو أعضاء عائلة PYHIN وتستقطب مكونات إضافية لبناء مجمعات بروتينية متعددة داخل الخلايا أكبر، والمعروفة أيضًا باسم inflammasomes (الشكل 3). على الرغم من أن NLRP1 و NLRC4 يمكنهما استقطاب الكاسبيز-1 مباشرة من خلال تفاعلات CARD-CARD، فإن معظم مستشعرات inflammasome تعزز التجميع من خلال استقطاب ASC عبر تفاعلات PYD-PYD المتماثلة (الشكل 2b). بعد التوظيف، يؤدي الانقسام الذاتي الناتج عن القرب إلى تحرير الوحدات الحفازة من الكاسبيز-1 لتشكيل الكاسبيز-1 الناضج. بمجرد أن يصبح نشطًا، يقوم الكاسبيز-1 بعد ذلك بمعالجة البرو-IL-1. و IL-18 لتحفيز إفراز IL-1 و IL-18 ويقطع GSDMD لتحفيز البيروبتوز.

حتى الآن، فإن أكثر وصف كامل لتفعيل الإنفلامازوم هو من خلال إنفلامازوم NLRP3. هناك مساران رئيسيان يحدث من خلالهما تفعيل إنفلامازوم NLRP3، بما في ذلك المسار التقليدي وغير التقليدي. وقد ركزت العديد من الدراسات الناشئة على الجزيئات.

الآليات التي تحفز تنشيط إنزيم NLRP3 وكيف تختلف هذه الظروف اعتمادًا على نوع الخلية المضيفة والمحرض المعني.

مسار تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي القياسي. يبدأ المسار القياسي لتنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي بتحفيز NLRP3 و كاسبيز-1 و برو-IL-1. التعبير، مما يؤدي لاحقًا إلى التجميع المعقد الذي يتكون من NLRP3 و ASC و pro-caspase-1. يتضمن ذلك خطوتين، خطوة التهيئة وخطوة التفعيل. تحفز المحفزات، بما في ذلك PAMPs و DAMPs، كل من خطوة التهيئة وخطوة تفعيل inflammasome NLRP3. خلال هذه العملية، يعمل inflammasome كمنصة لجذب السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، مثل IL-1. و IL-18، بينما يسهل أيضًا معالجتها ونضوجها. بالإضافة إلى ذلك، يقوم الانفلامازوم بتحفيز انقسام GSDMD، مما يؤدي إلى إطلاق شظاياه الطرفية N وتكوين ثقوب تسهل البيروبتوس.

خلال مرحلة التحضير، تتفاعل PAMPs وDAMPs مع PRRs، مثل NLRs ومستقبلات Toll-like (TLRs)، وتساعد هذه التفاعلات في نسخ وتعبير NLRP3 وcaspase-1 وpro-IL-1. TLRs هي مستقبلات مرتبطة بالغشاء تتعرف على PAMPs. بدورها، يبدأ هذا التعرف سلسلة الالتهاب من خلال تعزيز تنشيط النواة.
عامل- (NF-кB) ويحفز NLRP3 و pro-IL-1 التعبيرات. بالإضافة إلى ذلك، فإن مستويات NLRP3 الكافية والتعديلات ما بعد الترجمة المحددة ضرورية لتنشيط إنزيم NLRP3. NLRP3 عادة ما يكون م ubiquitinated في حالة الراحة. ثم تؤدي إشارات التهيئة إلى إزالة ubiquitin من NLRP3، وهذه التعديلات مطلوبة لتنشيط NLRP3. على سبيل المثال، تم إثبات أن BRCC3، وهو إنزيم مزيل للـ ubiquitin، يقوم بإزالة وحدات ubiquitin من NLRP3 من خلال الارتباط المباشر مع مجال LRR لـ NLRP3 الم ubiquitinated في خلايا مختلفة، بما في ذلك البلعميات، وخلايا 293 T، وخلايا NG5. الأخ أبراكساس 1 (ABRO1) يقوم أيضًا بتنظيم إزالة اليوبكويتين من NLRP3 ويساعد BRCC3 في تنشيط جسم الالتهاب NLRP3. من المثير للاهتمام أن الفسفرة لـ NLRP3 في مواقع أحماض أمينية مختلفة تؤدي إلى تأثيرات مختلفة. الفسفرة لـ NLRP3 عند Ser295 أو Ser5 تثبط تجميع منصة inflammasome NLRP3، مما يمنع تنشيط inflammasome. على النقيض، فإن فوسفاتة NLRP3 البشري عند Ser198 ضرورية لإزالة اليوبكويتين من NLRP3 وتفعيل جسم الالتهاب NLRP3 لاحقًا. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن خطوة التحفيز في تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي منظمة بشكل كبير بواسطة التعديلات ما بعد الترجمة لـ NLRP3.

تُنظم مرحلة تنشيط إنزيم NLRP3 بواسطة العديد من العوامل التي تساعد في تحديد كيفية استجابة خلية المناعة المعينة.
يستجيب للعامل الممرض. على سبيل المثال، يؤدي تنشيط قناة الأيونات المرتبطة بـ ATP P2X purinoceptor 7 (P2X7) إلى تدفق التدفق الذي ثبت أنه يساعد في تحفيز تنشيط إنزيم NLRP3 عن طريق تعطيل توازن الأيونات الميتوكوندرية وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (mROS) اللاحقة. يساهم التدفق في تنشيط inflammasome NLRP3 من خلال آلية مختلفة تمامًا، حيث التدفق يحفز تكتل NLRP3 بينما التدفق يعزز بلمرة ASC. تظهر هذه النتائج أن تدفق الأيونات يلعب دورًا حاسمًا في تنشيط إنزيم NLRP3، مما يشير إلى أن تعديلها قد يكون هدفًا علاجيًا محتملاً. كما أن عدم تنظيم العضيات المختلفة يشارك أيضًا في تنشيط NLRP3، بما في ذلك الاضطرابات في الليزوزومات، وعطل الميتوكوندريا، وتفكك جهاز جولجي العابر. يعزز الثنائي الببتيد الليزوزوموتروبي Leu-LeuOme تمزق الليزوزومات ويحفز تبادل الأيونات. تدفق التدفق) للسماح بتنشيط إنزيم NLRP3. تقوم الميتوفاجي بتطهير الميتوكوندريا المعطلة وتثبيط إفراز الجذور الحرة الميتوكوندرية، والتي تعمل كمحفز لـ NLRP3. بالإضافة إلى ذلك، يسهل تنشيط NLRP3 تفكيك شبكة جولجي العابر إلى حويصلات متناثرة، والتي تجذب NLRP3، تليها تعزيز تفاعل ASC والت signaling اللاحق الذي يؤدي إلى تنشيط NLRP3. لقد أظهر مستقبل القنب 1 (CB1R) أيضًا أنه يساعد في تنظيم تنشيط إنزيم NLRP3. بعد الإدخال، يتفاعل CB1R مع بروتينات NLRP3 و caspase 1 و GSDMD لمنع تحلل إنزيم NLRP3. ومع ذلك، لا يزال غير واضح ما إذا كان CB1R متورطًا في تعطيل الليسوسوم.

مسار تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي غير الكنسي. يتضمن مسار إنزيم NLRP3 الالتهابي غير الكنسي تنشيط إنزيمات كاسبيز “غير كنسية”، بما في ذلك كاسبيز-4 وكاسبيز-5 وكاسبيز-11. يتم تنشيط المسار غير الكنسي أيضًا بواسطة محفزات سيتوسولية مباشرة ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بأهميته في الاضطرابات الالتهابية. على عكس المسار الكنسي، تم إثبات أن كاسبيز-4 يعمل ككاسبيز رئيسي متورط في تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي غير الكنسي، وقد تم إثبات أن عدوى البكتيريا سالبة الجرام تحفز المسار غير الكنسي، مما يؤدي إلى تلف الخلايا وموتها عبر عملية البيروبتوس.

يتم تحفيز التنشيط غير الكنسي لجهاز الالتهاب NLRP3 بواسطة عدوى البكتيريا سالبة الجرام. تتفاعل PAMPs و DAMPs مع TLRs لتنشيط NF-kB وتعزيز نسخ NLRP3. وقد اكتشفت التقدمات الحديثة أنه في الفئران تم تنشيط الكاسبيز-11 (المماثل للكاسبيز-4 في البشر) في مسار إشارة LPS بدلاً من الكاسبيز-1. أظهرت الفئران التي تعاني من نقص كاسبيز-11 انخفاضًا في IL-1 إنتاج؛ ومع ذلك، أظهرت البلعميات المفقودة جين كاسبيز-11 IL-1 طبيعي الإنتاج استجابةً للمؤثرات، مما يشير إلى أنه على الرغم من أن LPS متورط في التنشيط الكلاسيكي لجهاز الالتهاب NLRP3، تنشيط inflammasome غير التقليدي يعتمد على الكاسبيز 11. يحفز LPS TLR4، ويؤدي إشارات TLR4 إلى تنشيط كينازات البروتين المنشطة بواسطة الميتوجين (MAPKs)، NF-кВ، وعوامل تنظيم الإنترفيرون (IRFs). بعد ذلك، تعزز هذه الأحداث نسخ IL-1 ، IL-18، و NLRP3. ثم تشكل IRF3 و IRF-7 المرتفعة معًا مركبًا يحفز التعبير عن IFN- . ارتباط IFN- إلى IFN- يؤدي مستقبل إلى تنشيط مسار JAK/STAT، وبالتالي زيادة التعبير عن النسخ الخاص بالكاسبيز-11. ت triggers الكاسبيز-11 النشط عملية البيروبتوز عن طريق قطع GSDMD، مما يؤدي إلى إطلاق HMGB1 و IL-1a. بالإضافة إلى ذلك، حدد الباحثون آلية تنشيط NLRP3 الناتجة عن انخفاض التوتر، والتي أظهرت أن انخفاض الأسمولية يمكن أن يؤدي إلى تقليل التعبير داخل الخلايا. تركيزات كافية لتنشيط إنزيم NLRP3.

ومع ذلك، يجب الإشارة إلى أن بعض تفاصيل المسار غير الكنسي لا تزال مثيرة للجدل. على سبيل المثال، كان

دور الأجسام الالتهابية في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.
أظهرت أن تنشيط إنزيم NLRP3 يمكن أن يحدث دون إشارة التحفيز في أحادية النواة البشرية. وهناك أيضًا أدلة على أن محفزًا واحدًا يمكن أن يوفر كل من إشارات التحفيز والتنشيط. تحتاج الدراسات المتقدمة إلى توضيح هذه المسألة بشكل أكبر. في النهاية، تؤدي كل من المسارات الكنسية وغير الكنسية لتنشيط إنزيم NLRP3 إلى الموت الخلوي النخر (بايروبتوسيس) من خلال آلية تم تحفيزها بواسطة انقسام GSDMD. كما تم تحديد غازدرمين E (GSDME) كمركب جزيئي في المسار النخري الناتج عن NLRP3. ومع ذلك، فإن مستويات GSDME الذاتية منخفضة نسبيًا ووظيفتها لا تزال غير مفهومة تمامًا. وبالتالي، تم التعرف على GSDMD كمنفذ رئيسي يتوسط موت الخلايا النخرية عند تنشيط إنزيم NLRP3.

اكتشف تشوب وآخرون ووصفوا أول مستشعر يشكل inflammasome، وهو NLRP1 البشري، في ورقتهم الرائدة عام 2002. على الرغم من أنه كان الأول الذي تم اكتشافه، إلا أن تفعيل NLRP1 لا يزال غير واضح على الرغم من الأبحاث المستمرة التي تم إجراؤها لتوضيح آليته الأساسية. نظرًا لاختلاف هيكل المجال بين NLRP1 وNLRP3، هناك بعض الاختلافات الرئيسية بين مكونات نيرب 3 ونيرب 1 التي سنناقشها أدناه.

يمكن أن تنشط السموم البكتيرية والأوليات المتنوعة إنزيم NLRP1، بما في ذلك إشعاع الأشعة فوق البنفسجية B، RNA الفيروسات مزدوجة السلسلة، بروتيازات الفيروسات، مكون جدار الخلية البكتيرية الموراميل ثنائي الببتيد، والتعرض لـ LeTx. هناك أيضًا عدة طرق يمكن أن تنشط بها مسببات الأمراض إنزيم NLRP1. أولاً وقبل كل شيء، استجابةً لإنزيمات البروتياز السيستين من الفيروس المعوي 3 C أو إنزيم البروتياز لعامل الجمرة الخبيثة القاتل، يحدث قطع لـ NLRP1 بالقرب من مجاله N-terminal PYRIN، مما يسمح بإرسال NLRP1 N-terminal إلى البروتيازوم للتفكيك. وبالتالي تحفيز تكتل مجال CARD الطرفي C وتنشيط الكاسبيز-1. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن ترتبط جزيئات RNA مزدوجة الشريط طويلة (dsRNA) أو خيوط RNA إيجابية (+RNA) بمجال NACHT-LRR لـ NLRP1 لتنشيط NLRP1. عند التنشيط، يتجمع NLRP1 ويؤدي إلى تنشيط الكاسبيز-1 و IL-1 إفراز بالإضافة إلى ذلك، يقوم NLRP1 أيضًا بتقطيع البروكاسبيز-5، مما قد يعزز IL-1 في الكيراتينوسيت البشرية. تم الإشارة أيضًا إلى أن التدفق الخارجي له دور في تنشيط NLRP1. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات أيضًا أن البروتياز الشبيه بـ 3C يمكنه تعطيل GSDMD، مما يمكّن تنشيط الكاسبيز-3 الناتج عن NLRP1 من دفع الموت الخلوي النخر المعتمد على غازدرمين E.

تنتمي NLRC4 إلى عائلة NLRC، التي تلعب دورًا حيويًا في الاستجابة المناعية للجراثيم البكتيرية. مشابهةً لبقية الإنفلامازومات، يتم تنظيم تفعيل NLRC4 بشكل دقيق من خلال آليات النسخ وما بعد النسخ. ومع ذلك، فإن ارتباط الليغاند والفوسفوريلation هما الآليتان التنظيميتان الأكثر وصفًا لتنشيط إنزيم NLRC4. بغض النظر عن التعديلات المعنية، فإن تنشيط P53 من خلال الضغط الجيني السام أو المحفزات المؤيدة للالتهابات يؤدي إلى زيادة تعبير NLRC4.

البكتيريا سالبة الجرام التي تمتلك أنظمة إفراز من النوع الثالث أو الرابع تنشط inflammasome NLRC4. قد يكون الحقن السيتوبلازمي لمكونات بكتيرية من هذه الأنواع من البكتيريا قادرًا على تحفيز تنشيط NLRC4 مباشرة، وموقع الفلاجيلين في السيتوسول كافٍ لتنشيط الكاسبيز-1 بطريقة تعتمد على NLRC4. قد تقوم PAMPs الأخرى بتعديل NLRC4، حيث تشارك كل من الآليات المعتمدة على السوط وغير المعتمدة على السوط في تنشيط NLRC4 بواسطة P. aeruginosa. نظرًا لأن NLRC4 لا يتفاعل مباشرة مع ligand منشط، قد يستشعر NLRC4 PAMPs السيتوسولية من خلال مسار مشترك، مشابه للمسارات المقترحة في تنشيط NLRP3. إن فسفرة NLRC4 بواسطة PKCS ضرورية لتنشيط inflammasome NLRC4. على عكس NLRP3، فإن التركيز العالي خارج الخلية لا يعيق نشاط NLRC4، مما يشير إلى أن NLRC4 ليس مستشعر تدفق أيوني.

بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يتعاون NLRC4 مع NLR آخر، وهو NAIP، للحماية من هذا الممرض. تعتبر NAIPs المستقبلات العلوية التي تتعرف على الروابط البكتيرية والتي تقوم بعد ذلك بوساطة تشكيل inflammasome NLRC4. يمكن أن تتفاعل NAIPs مع NLRC4 وتسبب تكتل NLRC4 عند ارتباطها بالروابط البكتيرية. نظرًا لأن NLRC4 يفتقر إلى مجال PYD، قد يقوم NLRC4 بتجنيد بروتين يحتوي على PYD (مثل NLRP3) للتفاعل مع العدوى البكتيرية. علاوة على ذلك، يحتوي NLRC4 على مجال CARD، مما يشير إلى تفاعلات مباشرة مع البروكاسبيز-1. ASC ليس ضروريًا لتفعيل الكاسبيز-1 المعتمد على NLRC4 استجابةً لـ L. pneumophila. في الوقت نفسه، ASC مطلوب لتحقيق الاستجابة القصوى في تفعيل الكاسبيز-1 الناتج عن البكتيريا. تظهر هذه النتائج أن ASC و NAIP هما عنصران حاسمان لتفعيل إنزيم NLRC4، على الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال غير واضحة وتحتاج إلى مزيد من البحث.

AIM2 هو عضو في عائلة PYHIN يلعب دورًا حيويًا في التعرف على الحمض النووي السيتوزولي. باعتباره أول عضو غير من عائلة NLR يتم التعرف عليه كونه يشكل هيكل inflammasome، يمكن لـ AIM2 استقطاب ASC وتنشيط IL-1 المعتمد على الكاسبيز-1. النضوج. يحمي جهاز المناعة AIM2 من مسببات الأمراض، مثل فرانسيلا تولارنسيس وليستيريا مونوسيتوجين، من خلال استشعار الحمض النووي المزدوج الشريطة السيتوزولي. كما ذُكر أعلاه، يتم تحفيز أوليغوميرازايم AIM2 من خلال الارتباط بين المواقع المجمعة على الروابط ونطاق HIN الطرفي C لـ AIM2، ولكن ليس من خلال نطاق الأوليغوميرازايم المركزي (كما كان الحال بالنسبة لنطاق NACHT في NLRs). يشكل AIM2 وASC وcaspase-1 أوليغوميرازايم AIM2. أما بالنسبة لـ NLRP3، فإن AIM2 يحتوي على نطاق PYD يتفاعل مع ASC من خلال تفاعلات PYD-PYD المتماثلة، مما يمكّن من تجنيد pro-caspase-1 عبر نطاق CARD لـ ASC. بعد ذلك، يعزز تنشيط caspase-1 نضوج وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات (مثل IL-1). و IL-18). بالإضافة إلى ذلك، يقود AIM2 شكلًا من أشكال الإشارات الالتهابية وموت الخلايا، المعروف باسم PANoptosis، من خلال تنظيم مستشعرات المناعة الفطرية ZBP1 و pyrin. لقد أظهرت الدراسات أيضًا أن AIM2 لديه متطلبات ربط مرنة، حيث يمكن للبكتيريا و dsDNA السيتوزولي من الفيروسات أو المضيف تنشيط AIM2. نتيجة لذلك، تم اقتراح أن AIM2 متورط في الاستجابات المناعية الذاتية الناتجة عن الحمض النووي الذاتي في الذئبة الحمامية الجهازية. هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتوضيح مسارات الحمض النووي المزدوج الفيروسية والحمض النووي الذاتي بشكل أكبر.

تنشيط إنفلامازوم IFI16 و NLRC5 و NLRP6 و NLRP7 و NLRP9. يُعتبر IFI16 عضوًا آخر في عائلة PYHIN التي يمكن أن تشكل إنفلامازوم غير نمطي. تم العثور على تعبير IFI16 في خلايا سلف النخاع الشوكي، اللمفاويات الناضجة، وحيدات الدم في الدم المحيطي، خلايا T، والخلايا الظهارية. على عكس AIM2، يتم العثور على IFI16 بشكل أساسي في نوى الخلايا الهادئة ويعمل على التعرف على الفيروسات التي تدخل النوى. من المعروف أن IFI16 يتعرف على عدة مسببات الأمراض، بما في ذلك فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوسي (KSHV) وفيروس الإنفلونزا A (IAV). ينتقل IFI16 إلى السيتوبلازم من النواة عند التنشيط، مكونًا التهابيات نووية وسيتوسولية تحتوي على IFI16 وASC وكاسبيز-1. بعد ذلك، يقوم إنزيم IFI16 بتحفيز تنشيط الكاسبيز-1 و IL-1 شق. IL الناتج عن KSHV- وتعتمد تعبيرات IL-6 على تعبير IFI16 و ASC، مقترحًا أن إنزيم IFI16، وليس الإنزيمات الأخرى، هو الذي يبدأ الاستجابات لعدوى KSHV. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط IFI16 بالحمض النووي الفيروسي ويسهل بعد ذلك IFN- الإنتاج من خلال تفاعل مباشر بين IFI16 و STING. يتضح أن IFI16 هو مستقبل نمطي فريد يلعب دورين في السيتوبلازم والنواة. علاوة على ذلك، تشير وجود كل من الإنفلامازومات النووية والسيتوسولية إلى أن الجهاز المناعي الفطري يتبنى نهجًا متعدد الأوجه للكشف عن مسببات الأمراض داخل الخلايا.

NLRC5، مثل NLRC4، مهم أيضًا في الدفاعات المضادة للبكتيريا. يتم التعبير عن NLRC5 في كل من السيتوبلازم ونواة الخلايا، و

يمكن لـ NLRC5 تنظيم تعبير جينات MHC من الفئة الأولى. من المقبول على نطاق واسع أن NLRC5 ينظم تعبير الجينات داخل النواة، لكن وظيفته داخل السيتوبلازم أقل وضوحًا وتحتاج إلى فهم. في الخلايا الوحيدة، يلعب NLRC5 دورًا حيويًا في الوساطة في تنشيط الكاسبيز-1 و IL-1. إفراز استجابةً للعدوى من الإشريكية القولونية، والمكورات العنقودية الذهبية، والشغيلة المرنة، أو عند التحفيز بواسطة روابط TLR. من المثير للاهتمام أن المحفزات NLRP3 يمكن أن تحفز IL-1 الإفراز عبر NLRC5. كما وُجد أن ASC وNLRP3 يتفاعلان جسديًا مع NLRC5، حيث تتطلب المجالات NACHT السليمة أن يرتبط NLRC5 بـ NLRP3. إن التعبير المشترك عن ASC وpro-caspase-1 وpro-IL-1 NLRC5 و NLRP3 في خلايا HEK293T يسبب IL-1 انشقاق. من المثير للاهتمام أن ربيطات TLR والمنشطات NLRP3 لا يبدو أن لها تأثير على إنتاج السيتوكينات في غياب NLRC5، في حين أن التعبير المشترك لـ NLRC5 وpro-caspase-1 وpro-IL-1 بدون NLRP3 يؤدي إلى انقسام IL-1 تشير هذه البيانات إلى أن NLRC5 يبدو أنه قادر على تشكيل إنفلامازوم وظيفي، على الرغم من أنه لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان NLRC5 يمكن أن يشكل مركب إنفلامازوم بشكل مستقل.

تم الإبلاغ سابقًا عن أن إنزيمات NLRP6 الالتهابية تنظم الميكروبات المعوية في الفئران. هناك أيضًا أدلة على أن NLRP6 يمكن أن يشكل إنزيمات الالتهاب في المختبر. على سبيل المثال، في دراسة حيث تم التعبير عن NLRP6 وASC في خلايا 293T، تم استقطاب NLRP6 إلى هياكل شبيهة بالبقع داخل ASC. علاوة على ذلك، فإن إدخال بلازميدات ترمز إلى NLRP6 وASC وpro-caspase-1 في خلايا COS-7L يحفز IL-1. إفراز تأتي أدلة إضافية على نازعة الالتهاب NLRP6 من دراسات تظهر أن الفئران التي تفتقر إلى NLRP6 طورت التهاب القولون المعزز الناتج عن كبريتات الدكستران الصوديوم (DSS)، مثل تلك التي تعاني من نقص ASC وIL-18. ومن المثير للاهتمام، أن إحدى الدراسات أفادت بأن تربية الفئران من النوع البري والفئران التي تفتقر إلى NLRP6 معًا زادت من شدة المرض في الفئران من النوع البري، وهو ما تم تفسيره كدليل على أن الميكروبات يمكن أن تعمل كعامل محفز لزيادة التهاب القولون بطريقة تعتمد على NLRP6. بالإضافة إلى ذلك، كان إنتاج IL-18 حاسمًا للحفاظ على توازن الأمعاء. كما تم الافتراض أن ligands غير المعروفة قد تنشط نازعة الالتهاب NLRP6، مما يؤدي في النهاية إلى نضوج IL-18، ومنع اختلال التوازن الميكروبي، وتنظيم الميكروبات من خلال آلية غير معروفة. تم الحصول على مزيد من الرؤية حول وظيفة نازعة الالتهاب NLRP6 في توازن الأمعاء من خلال دراسات حول إنتاج المخاط في الفئران التي تعرضت لعدوى مسببة للأمراض المعوية. كان هناك انخفاض كبير في سمك المخاط في الفئران التي تفتقر إلى NLRP6 أو ASC أو الكاسبيز-1، مما زاد من التصاق البكتيريا وانتشارها في الفئران المصابة بـ C. rodentium. من الواضح أن إنفلامازوم NLRP6 يشارك في حماية الحاجز المعوي وتنظيم اختلال التوازن الميكروبي؛ ومع ذلك، لا يزال غير واضح كيف تنشط الروابط المعوية إنفلامازوم NLRP6.

تم الإبلاغ عن تنشيط إنزيم NLRP7 في البلعميات البشرية عند تعرضها للببتيدات الدهنية الميكروبية. يمكن أن تنشط مجموعة متنوعة من الليبوبايدز البكتيرية المكلّسة، بالإضافة إلى المحفزات TLR2، NLRP7 مما يؤدي إلى تفعيل الكاسبيز-1 وإنتاج IL- الإنتاج. بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن تنشيط TLR2 استجابةً للببتيدات الدهنية المُستبدلة يعتمد على نضوج IL-1. من خلال NLRP7 ومطلوب لنسخ الكيموكينات، برو-IL-1 ، و IL-18 المؤيد. إن نسخ هذه الجزيئات الإشارية، بدورها، يعمل كخطوة تمهيدية لتنشيط إنزيم NLRP7. من خلال تنشيط NLRP7، يصبح الكاسبيز-1 نشطًا إنزيميًا، مما يؤدي إلى IL-1 ونضوج IL-18، الذي يقيّد بعد ذلك تكاثر البكتيريا داخل الخلايا. ومع ذلك، لم تُلاحظ إفرازات IL-6 أو عامل نخر الورم-أ (TNF-أ) المستقلة عن الكاسبيز-1 بعد تنشيط إنفلامازوم NLRP7. بالإضافة إلى ذلك، وجدت بعض الدراسات في المختبر أن NLRP7 هو منظم سلبي للالتهاب. على سبيل المثال، يتفاعل NLRP7 مباشرة مع البروكاسبيز-1 ويثبط IL-1. نضوج في خلايا HEK293 التي تم نقلها بشكل عابر. حدثت نفس الحالة في خلايا THP-1، حيث زادت مستويات NLRP7 عند إضافة LPS أو IL-1. التحفيز. على وجه التحديد، أفرزت خلايا THP-1 التي تعبر عن NLRP7 كميات أقل من IL-1 من

دور الأجسام الالتهابية في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.
خلايا ناقلة فارغة عند معالجتها بـ LPS. بشكل متسق، أظهر المرضى الذين يعانون من ورم هيداتي خلال الحمل والذين لديهم طفرات في NLRP7 ونسخ نادرة مستويات منخفضة من IL وإفراز TNF استجابةً لـ LPS. ميكانيكياً، يعتبر PYD حاسماً في تثبيط IL-1 المعالجة، بحيث أن الطفرات التي تقطع البروتين بعد PYD تلغي IL-1 التثبيط. يتواجد NLRP7 معًا مع جهاز جولجي ومراكز تنظيم الأنابيب الدقيقة في خلايا الدم البيضاء أحادية النواة الطرفية، مما يشير إلى أن NLRP7 يؤثر أيضًا على IL-1. وإفراز TNF عبر نقل السيتوكينات في هذه الخلايا. لا يزال الدور الدقيق لـ NLRP7 في المناعة الفطرية غير واضح. علاوة على ذلك، فإنه غير معروف ما إذا كانت إنزيمات NLRP7 يمكن أن تتشكل في أنواع خلايا أخرى أو إذا كانت هناك ليغاندات أخرى يمكن أن تنشط NLRP7. قد تكون هذه الأسئلة مجالات مثيرة للبحث في المستقبل القريب.

أظهرت دراسة حديثة أن NLRP9 يمكن أن يبدأ تشكيل الإنفلامازوم عند تحفيز قصير لـ dsRNA. يعمل NLRP9b ككاشف للكشف عن فيروس الروتا في الأمعاء. ومن المثير للاهتمام أن NLRP9b لم يرتبط مباشرة بـ RNA الفيروسي؛ بل عمل إنزيم الهيليكاز DHX9 كبروتين رابط مباشر لـ RNA الذي يسهل التعرف على الفيروس بواسطة NLRP9. ومع ذلك، لا يزال الآلية التي يميز بها DHX9 بين RNA الفيروس والـ RNA الخاص بالخلية المضيفة غير واضحة. ومن المثير للاهتمام أن NLRP9b يتم التعبير عنه بشكل رئيسي في خلايا الظهارة المعوية وليس في الخلايا المناعية المجاورة. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى NLRP9b زيادة في القابلية للإصابة بفيروس الروتا، مما يشير إلى أن NLRP9b يمارس وظيفة وقائية في خلايا الظهارة المعوية. عند الإصابة بفيروس الروتا، يشكل NLRP9b إنفلامازومات مع ASC وcaspase-1 لتحفيز نضوج IL-18 وGSDMD-induced pyroptosis في الفئران. الفئران التي تفتقر إلى NLRP9b- أو ASC- أو caspase1- تظهر مستويات مرتفعة من الفيروسات وأعراض مرضية أكثر من الفئران من النوع البري، مما يشير إلى أن

يمكن أن يبدأ NLRP9b تشكيل الانفلامازوم عند الإصابة بفيروس الروتا. علاوة على ذلك، فإن الفئران التي تفتقر إلى GSDMD أكثر عرضة للإصابة بفيروس الروتا، مما يشير إلى أن إزالة فيروس الروتا تتطلب GSDMD. كما أن NLRP9 البشري قادر أيضًا على الارتباط بـ RNA فيروس الروتا. ومع ذلك، لا يزال غير واضح ما إذا كان NLRP9 البشري يؤدي نفس الوظائف مثل NLRP9 الفأري. هناك حاجة لمزيد من التحقيقات لتحديد الآليات الجزيئية الدقيقة التي تكمن وراء تشكيل انفلامازوم NLRP9 البشري.

توفر هذه الدراسات فهماً أفضل للمناعة الفطرية والإنفلامازومات، وتقترح أنه قد تكون هناك أهداف علاجية جديدة محتملة للأمراض المرتبطة بنشاط الإنفلامازومات غير الطبيعي. كما تكشف هذه الدراسات أن الإنفلامازومات تُعبر في أنواع مختلفة من الخلايا وتستجيب لمسببات الأمراض المتنوعة في كل من السيتوبلازم والنواة. يمكن أن تُعزى الاختلافات في الآليات التي تنظم تنشيط الإنفلامازومات التي أبلغت عنها هذه الدراسات إلى عدة عوامل، بما في ذلك الاختلافات الجوهرية في أنواع الخلايا، ومستويات التعبير عن الإنفلامازومات، وأنواع المحفزات المستخدمة لتحدي الخلايا. يجب إجراء مزيد من التحقيقات التي تركز على الدور الدقيق الذي تلعبه الإنفلامازومات في تعديل مسارات الإشارات المناعية الفطرية في الأنظمة ذات الصلة.

هناك علاقة قوية بين الأجسام الالتهابية ومجموعة متنوعة من الأمراض المناعية الذاتية والأمراض الالتهابية الذاتية، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية، والأمراض التنكسية العصبية، والاضطرابات الأيضية (الشكل 4). وبالمثل، مع تزايد فهمنا للأجسام الالتهابية على مدى العقود القليلة الماضية، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الأجسام الالتهابية تلعب دورًا إما سببيًا أو مساهمًا.

الأدوار في بدء وتطور مختلف الأمراض. هنا، نقدم نظرة عامة على الأدوار المحتملة التي قد تلعبها تلك الأجسام الالتهابية في الأمراض المختلفة.

تلعب الالتهابات دورًا رئيسيًا في تطور اضطرابات القلب والأوعية الدموية، وقد تم ربط النشاط غير الطبيعي لجهاز الالتهاب بعدد من هذه الحالات، بما في ذلك تصلب الشرايين. تصلب الشرايين هو مرض مزمن يتميز بالتصلب أو التضيق التدريجي للأوعية الدموية الشريانية، مما يمكن أن يؤدي إلى النوبات القلبية والسكتات الدماغية. في تصلب الشرايين، تتجمع كميات كبيرة من الكوليسترول وخلايا الدم البيضاء في جدار الشريان، مما يمنع الدم الغني بالأكسجين من الوصول إلى الأعضاء. مقارنةً بالأنسجة الشريانية الخالية من الأمراض، تحتوي لويحات تصلب الشرايين على مستويات أعلى من IL-18 وم receptors IL-18. يؤدي تنشيط inflammasome إلى زيادة إنتاج IL-18، مما قد يساهم في علم الأمراض المرتبط بتصلب الشرايين. على سبيل المثال، الفئران التي تفتقر إلى بروتين ApoE تتطور لديها تصلب الشرايين بشكل تلقائي، وتكون لويحات تصلب الشرايين أكثر عدم استقرار عندما تكون مستويات IL-18 مرتفعة، في حين أن نقص IL-18 يؤدي إلى حدوث آفات أصغر. زيادة الأحماض الدهنية الحرة (FFAs) والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في دم الإنسان يمكن أن تحفز البرو-IL الإنتاج عبر TLRs. مستقبل سطح الخلية CD36 يعزز امتصاص LDL المؤكسد (ox-LDL) وتبلور الكوليسترول، وتقوم بلورات الكوليسترول هذه بتنشيط inflammasome NLRP3 في المختبر عبر تلف الفاجوليزوزوم. تشير هذه البيانات إلى أن الأحماض الدهنية الحرة أو LDL يمكن أن توفر إشارة التهيئة أو التنشيط للإنفلامازومات. في البلعميات، ينشط الكوليسترول إنفلامازوم NLRP3 ويعزز IL-1. الإفراز بطريقة تعتمد على كاتيبسين ب. في الفئران التي تم فيها حذف مستقبلات LDL، تم زرع نخاع العظم من NLRP3-/-, ASC-/-, أو IL أظهرت الفئران -/- انخفاضًا في تصلب الشرايين. وبالمثل، فإن حجم الآفات التصلبية في الفئران التي تفتقر إلى ApoE يتقلص بشكل كبير بواسطة IL- تعطيل. هذه النتائج واعدة وتقترح أنه يجب إجراء دراسات إضافية لتوضيح الآلية الدقيقة لتنشيط الإنفلامازوم في تصلب الشرايين، بالإضافة إلى مساهمة IL-1. إلى تكوين اللويحات.

يمكن أن يسبب ارتفاع ضغط الدم تضخم عضلة القلب وتليفها، مما يؤدي إلى تطور فشل القلب. كما أن ارتفاع ضغط الدم يؤدي إلى زيادة تنظيم NLRP3 و IL-1 في القلب أو الأوعية الدموية. تمت ملاحظته في نماذج حيوانية مختلفة، مثل الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم التلقائي، وفئران تضخم البطين الأيمن غير المتعوض، والفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الناتج عن الأسيتات ديكسيكورتيكستيرون. من المثير للاهتمام أن تضيق الشريان الأورطي العرضي (TAC) وجد أيضًا أنه يزيد من نشاط NLRP3 و caspase-1 في خلايا عضلة القلب، ولكن ليس في خلايا غير عضلة القلب. هذا يشير إلى أن الموقع الأصلي لتنشيط إنزيم NLRP3 قد يكون في خلايا القلب. ومع ذلك، لا يزال غير واضح كيف يتم تنشيط الإنزيمات الالتهابية دون حدوث ضرر إقفاري أو موت خلايا. هناك أدلة على أن تنشيط إنزيم NLRP3 يتم بواسطة زيادة كيناز البروتين المعتمد على الكالسودين II نشاط (CaMKIIS) استجابةً للضغوط الزائدة. استخدام CaMKII المحدد لعضلة القلب في الفئران التي تحمل جين KO (CKO)، لاحظ الباحثون أن نشاط الكاسبيز-1 قد انخفض، و IL-1 وكانت مستويات IL-18 منخفضة في الفئران المعالجة بـ TAC من نوع CKO. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي داء السكري إلى اعتلال عضلة القلب السكري، حيث يمكن أن يؤدي تنشيط NLRP3 بطريقة تعتمد على كاتيبسين ب إلى تفاقم الحالة من خلال تعزيز البيروبتوس. قد تتعزز هذه التأثيرات بواسطة الجلوكوز، الذي يعد محفزًا محتملاً لـ NLRP3. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن العلاجات التي تستهدف إنزيم NLRP3 قد تساعد في منع إعادة تشكيل القلب وفشل القلب.

تم ربط إنزيم NLRP3 أيضًا بتطور الرجفان الأذيني. في خلايا القلب الأذينية من مرضى الرجفان الأذيني، كانت نشاط إنزيم NLRP3 مرتفعًا. أظهرت الفئران التي تعبر عن NLRP3 النشط بشكل دائم في خلايا القلب (خلايا القلب-KI) انقباضات أذينية مبكرة عفوية؛ واستخدام MCC950 لتثبيط NLRP3 قلل من ذلك.
الانقباضات الأذينية المبكرة العفوية. أظهرت فئران CardiomyocyteKI أذينين أكبر، وإعادة تشكيل كهربائية، و أنماط الإفراز من الشبكة الساركوبلازمية، التي تم منعها من خلال تقليل NLRP3 في خلايا عضلة القلب. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف inflammasome NLRP3 يمكن أن يكون علاجًا جديدًا للرجفان الأذيني.

هناك أدلة على أن اعتلال عضلة القلب المتوسع مصحوب بمكون التهابي يلعب دورًا مهمًا في مسبباته. على سبيل المثال، هناك ارتباط سريري بين مستويات NLRP3 inflammasome المتداولة ووظيفة القلب، بالإضافة إلى العلاقة بين مستويات NT-pro BNP ومعدل إعادة الاستشفاء التراكمي لدى المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب المتوسع. يحدث تنشيط NLRP3 أيضًا بطريقة تعتمد على الوقت استجابةً للاحتشاء. تطلق الخلايا الإقفارية DAMPs وalarmins، مما يحفز بشكل قوي inflammasome NLRP3. خلال مرحلة الشفاء، تكون تجمعات ASC الأكثر شيوعًا في خلايا القلب والليفية. علاوة على ذلك، وُجد أن المرضى الذين يعانون من التهاب عضلة القلب الحاد لديهم نيرب3 (NLRP3) فيلاموسومات في عضلة القلب الداخلية. فيروس CVB3، وهو فيروس شائع يسبب التهاب عضلة القلب، يزيد من كاسبيز-1 وASC وIL-1 التعبير في الفئران المصابة عن طريق تغيير تنشيط NLRP3. ميكانيكياً، يقوم الكاتيبسين ب بوساطة كل من تنشيط inflammasome و pyroptosis في التهاب عضلة القلب الناتج عن CVB3 في التجارب.

تنظم إنزيمات NLRP3 أيضًا بدء وانتشار اضطراب قلبي وعائي آخر: الانصمام الخثاري الوريدي (VTE). تشير زيادة نشاط NRLP3، التي تدل عليها مستويات عالية من كاسبيز-1 و IL-1 تمت ملاحظة مستويات IL-6 أو بروتين سي التفاعلي في المرضى الذين يعانون من تجلط الأوردة العميقة. نقص الأكسجين وتدفق الدم المنخفض يحفزان تنشيط NLRP3 وزيادة مستويات الكاسبيز-1 و IL-1 بعد تجلط الأوردة التجريبي. لقد وجدت دراسات التدخل التجريبية أيضًا أن الحذف الجيني لـ NLRP3 أو الكاسبيز-1 أو GSDMD، وكذلك تثبيط الكاسبيز-1 أو IL-1 لقد تم إظهار أنه يحسن تجلط الأوردة. بشكل عام، قد يكون من الممكن تطوير علاجات جديدة ضد تجلط الأوردة العميقة من خلال استهداف إنزيم NLRP3 الالتهابي بشكل انتقائي وزيادة فوائد مضادات التخثر. باختصار، هناك أدلة كبيرة على أن الإنزيمات الالتهابية تلعب أدوارًا مسببة أو مساهمة في تطور العديد من الأمراض القلبية الوعائية. تشير هذه البيانات إلى أن الإنزيمات الالتهابية، كاسبيز-1، و IL-1 قد تكون أهدافًا علاجية واعدة لأمراض القلب والأوعية الدموية.

تم الإبلاغ عن أن العديد من الأدوية المستخدمة بشكل شائع مثل أدوية مضادات الأورام (مثل دوكسوروبيسين) والأدوية المضادة للذهان لها تأثيرات سامة على القلب بشكل كبير. علاوة على ذلك، وجدت دراسة حديثة أن Sirtuin 3 يخفف من السمية القلبية الناتجة عن الدوكسوروبيسين من خلال تثبيط تنشيط إنزيمات NLRP3. كانت السمية القلبية الناتجة عن مضادات الذهان مدفوعة بشكل أساسي بتوطين مستقبلات CB1R الذي أدى إلى استقرار إنزيم NLRP3 والانتحار الخلوي الناتج عن البيروبتوس. تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط الإنفلامازوم قد يعمل كوسيط للتسمم الناتج عن الأدوية. وبالتالي، فإن استهداف مسار إشارات الإنفلامازوم لديه القدرة على تخفيف الآثار السلبية على القلب الناتجة عن أدوية مضادة للأورام أو مضادات الذهان.

NLRP3 هو أول إنفلامازوم تم دراسته في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، وعلى الرغم من أنه يقع بشكل أساسي في الخلايا الدبقية الصغيرة، إلا أنه يُعبر عنه أيضًا في الخلايا العصبية، والخلايا النجمية، والخلايا الدبقية قليلة التغصن. تلعب إنزيمات NLRP3 دورًا حاسمًا في عدة أمراض دماغية، بما في ذلك مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) والتصلب المتعدد (MS) والعدوى في الجهاز العصبي المركزي. يحتوي NLRP3 على نوعين رئيسيين، بما في ذلك NLRP3 الكامل والطول والذي لا يحتوي على الإكسون 5. يعمل بروتين NLRP3 الكامل الطول بشكل فعال، بينما يعتبر الشكل المتغير لـ NLRP3 الذي يفتقر إلى الإكسون 5 غير وظيفي ولا يمكن تنشيطه. تشارك بروتينات NLRP3 الوظيفية في الالتهاب العصبي للأمراض التنكسية العصبية. ومع ذلك، فإن الوظائف الدقيقة لبروتين NLRP3 الكامل الطول والذي يفتقر إلى الإكسون 5 في الاضطرابات التنكسية العصبية لا تزال غير واضحة.

تم الإشارة أيضًا إلى أنماط الالتهاب الأخرى، بما في ذلك NLRP1 وNLRC4 وAIM2، في بعض الاضطرابات العصبية. تم اكتشاف AIM2 في معظم خلايا الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الخلايا العصبية، والميكروغليا، وخلايا بطانة الدماغ. من ناحية أخرى، تم ملاحظة إنزيمات NLRP1 الالتهابية بشكل رئيسي في الخلايا العصبية، بينما تم العثور على تعبير NLRC4 بشكل أساسي في الميكروغليا والأستروسيتات. علاوة على ذلك، فإن العلامات المميزة للأمراض التنكسية العصبية مثل الأميلويد- ، – سينوكليين ( – سين)، وبروتين ربط الحمض النووي TDP43 يمكن أن يعمل كأنماط جزيئية منشطة للمناعة في الجهاز العصبي المركزي.
هو أكثر الاضطرابات العصبية التنكسية شيوعًا. تتميز بتكوين لويحات عصبية وتشابكات ليفية عصبية (NFTs) في الدماغ. تُسبب اللويحات العصبية تراكم A بينما تعتبر NFTs نتيجة لفرط الفسفرة للبروتين تاو داخل الخلايا العصبية. يتم إنتاجه بشكل أساسي داخل الخلايا العصبية ثم يتم إطلاقه من الدماغ إلى السائل الدماغي الشوكي والأوعية الدموية. عند تجاوز عتبة حرجة، تشكل أوليغومرات، وألياف، ورواسب في لويحات عصبية، والتي يمكن أن تعمل كعوامل تنشيطية DAMPs لتفعيل إنزيمات NLRP3. أليافي IL-1 الميكروغليالي المستحث يحدث الإفراز بطريقة تعتمد على NLRP3 و ASC. بالإضافة إلى ذلك، القابل للذوبان والأوليغوميري الببتيدات لها نفس القوة في تحفيز تنشيط إنزيم NLRP3 المعتمد على CD36 وإنتاج IL-1. الإنتاج. يتم تنظيم تنشيط NLRP3 بشكل إضافي بواسطة الالتهام الذاتي، حيث وُجد أن نقص بروتين الالتهام الذاتي المرتبط بالخلايا 7 (ATG7) يزيد من انقسام كاسبيز-1 و IL-1. إطلاق في الخلايا الدبقية الصغيرة. وجدت دراسة أخرى أن وسائط الخلايا المجمعة من الميكروغليا المعالجة كانت سامة عصبيًا، وكان هذا التأثير أكثر وضوحًا في الميكروغليا التي تفتقر إلى ATG7، مما يشير إلى أن تنشيط inflammasome الميكروغليا بشكل جيد يمكن أن يحد من تدمير الخلايا العصبية. وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن inflammasome NLRP3 يعمل في الخلايا النجمية، ويمكن للخلايا النجمية أن تطلق IL-1. بطريقة تعتمد على ASC عند امتصاص ومع ذلك، تم العثور على إنزيم NLRC4 أيضًا في الخلايا النجمية وقد يعزز IL-1 نضوج. ما إذا كانت الأجسام الالتهابية المختلفة تعمل بشكل تآزري أو مستقل يحتاج إلى مزيد من التحقيق. في تقييم امتصاص داخل الجسم الحي، أظهرت الفئران المعدلة وراثياً التي تفتقر إلى بروتين سلف الأميلويد (APP)/بريسينيلين 1 (PS1)/NLRP3 (فئران تم إنتاجها من تزاوج فئران APP/PS1 وفئران NLRP3 المعدلة وراثياً) أدلة على البلعمة وزيادة قدرة الجسم على التخلص من البلعمة. تم زيادة تعبير إنزيم تحلل الأنسولين (IDE) أيضًا في مستخلصات الدماغ المأخوذة من فئران APP/PS1/نقص NLRP3. لقد أظهر IDE أنه يؤدي إلى تدهور خارج الخلية ، مما يشير إلى أن NLRP3 يلعب دورًا في تحقيق التوازن في الدماغ التحميل. بالإضافة إلى ذلك، يحدث فقدان التشابك العصبي في أدمغة مرض الزهايمر، ويعمل حظر الإشارات المرتبطة بـ NLRP3 على الحماية من فقدان الشوكات العصبية في فئران APP/PS1. علاوة على ذلك، فإن تكوين بقع ASC هو سمة أخرى من سمات تنشيط الانفلامازوم، وعند الإفراج، ترتبط بقع ASC بسرعة بـ الببتيدات. أ كما تم إظهار أنه يرتبط مع ASC في عينات الدماغ من الفئران المصابة بمرض الزهايمر وAPP/PS1. علاوة على ذلك، يمكن لرقائق ASC أن تزرع A ترسيب في فئران APP/PS1. تشير هذه النتائج إلى أن إطلاق بقع ASC قد يساهم في المرحلة المبكرة من A ترسيب ومرضية مرض الزهايمر. وجدت دراسة حديثة أيضًا أن القابلية لتنشيط inflammasome كانت مرتبطة بزيادة احتمالية وجود عجز إدراكي لدى مرضى الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة إلى أن إنزيمات AIM2 وNLRP1 الالتهابية على وجه الخصوص لها دور في مرض الزهايمر، حيث أظهر مرضى الزهايمر زيادة في تعبير NLRP1 في أدمغتهم. أظهرت الخلايا العصبية في فئران APP/PS1 زيادة في مستويات NLRP1. أيضًا، قلل NLRP1 من عدد الخلايا العصبية الميتة ولكن لم يكن له تأثير على الإجمالي الإيداع في هذا النموذج. بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن AIM2 يلعب دورًا حيويًا في مسببات مرض الزهايمر، حيث تم تقليل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وزادت مستويات IL-6 وIL-18 عندما تم حذف AIM2 في فئران 5XFAD. ومع ذلك، لم تتحسن سلوكيات الحقل المفتوح وأداء الذاكرة المكانية. يشير إلى أن إنزيم AIM2 قد لا يؤثر بشكل مباشر على الإدراك أو تشكيل الذاكرة.

تشير الأبحاث إلى أن -يمكن أن يؤدي سين إلى تنشيط inflammasome في مرض باركنسون. يمكن أن يحفز ألفا-سين NLRP3 inflammasome.

دور الإنفلامسومات في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.
تنشيط و IL- إطلاق في كل من المونوسيتات والميكروغليا بطريقة تعتمد على الكاتيبسين ب والكاسبيز-1. يمكن لمثبطات TLR2 أن تمنع هذا -إنتاج IL بواسطة Syn- إطلاق في أحادية النواة البشرية. هذا يشير إلى أن TLR2 قد يتوسط في مسار الإشارة الذي من خلاله يحفز الألفا-سينوكلين تنشيط إنزيم NLRP3. ومع ذلك، هناك حاجة إلى بيانات إضافية لتوضيح هذه الآلية ودورها في مرض باركنسون. في الفئران المصابة بمرض باركنسون الناتج عن MPTP والميكروغليا البشرية، يقوم الدوبامين بتثبيط تنشيط إنزيم NLRP3 الميكروغلي من خلال الإشارة عبر DRD1 وDRD2، مما يؤدي إلى يوبكويتين NLRP3 وتدهوره اللاحق. وبالمثل، فإن تثبيط تنشيط إنزيم NLRP3 في الخلايا الدبقية الصغيرة قلل بشكل كبير من التنكس العصبي الدوباميني وحسن العجز الحركي في الفئران المعالجة بـ MPTP، على الرغم من أن الآلية وراء ذلك لا تزال غير معروفة. تم الإشارة أيضًا إلى NLRP3 العصبي في مسببات مرض باركنسون. يعمل بروتين باركين المشفر بواسطة PRKN كـ E3 يوبكويتين ليغاز، وتؤدي طفرات PRKN إلى مرض باركنسون أحادي الجين. في الخلايا العصبية الدوبامينية، يؤدي تقليل نشاط باركين إلى تنشيط عفوي لمركبات NLRP3 الالتهابية، ويقوم باركين بمنع هذا التنشيط عن طريق يوبيلتينغ NLRP3. تشير هذه النتائج إلى أن كل من إنزيمات NLRP3 الالتهابية العصبية والميكروغليالية تلعب دورًا في مسببات مرض باركنسون؛ وما إذا كان الاثنان يعملان بشكل متكامل لا يزال بحاجة إلى تحديد.

ALS هو مرض تنكسي عصبي يدمر تدريجياً الخلايا العصبية الحركية العليا والسفلى، مما يؤدي إلى ضمور وشلل العضلات الإرادية. إن إنزيم سوبر أكسيد ديسموتاز (SOD1) وTDP43 هما جزيئان رئيسيان في خطر عالٍ من الطفرات الجينية التي تسبب مرض ALS العائلي. لقد كانت هناك أدلة على أن إنزيم NLRP3 الالتهابي يتم تفعيله في أدمغة وأعصاب الحبل الشوكي لمرضى ALS المتقطع وكذلك في نماذج الفئران المصابة بـ ALS. أظهرت عينات خزعة مأخوذة من الحبل الشوكي لمرضى ALS زيادة في NLRP3 وASC وcaspase-1 وIL-1. مما يشير إلى أن تنشيط NLRP3 قد يكون مرتفعًا لدى هؤلاء المرضى. بالإضافة إلى ذلك، يظهر نموذج الفأر الطافر SOD1 لمرض التصلب الجانبي الضموري مستوى متزايد من تنشيط NLRP3، فضلاً عن تكوين بقع ASC و IL-1. النضوج في الحبل الشوكي. تم العثور على أن نقص الكاسبيز-1 و IL-1 أعاد العجز الحركي المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري في الفئران الطافرة SOD1. من المثير للاهتمام، أن إحدى الدراسات وجدت أن NLRP3 كان موجودًا في خلايا CD11b + ولكن ليس في خلايا lba1 + في الحبل الشوكي لفئران SOD1. هذا يشير إلى أن خلايا المناعة المحيطية قد تساهم أيضًا في الالتهاب في الأمراض التنكسية العصبية. علاوة على ذلك، أظهرت الأدلة أيضًا أن تنشيط إنزيم NLRP3 حدث في العضلات وقرب الوصلات العصبية العضلية، مما زاد من تدهور العضلات الهيكلية في فئران SOD1G93A. بشكل عام، لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن دور تنشيط NLRP3 في تطور مرض التصلب الجانبي الضموري.

التصلب المتعدد هو مرض مناعي ذاتي شائع في الجهاز العصبي المركزي يتميز بهجوم على الخلايا الدبقية قليلة التغصن وإزالة الميالين. وقد تم الإبلاغ عن أن مرضى التصلب المتعدد لديهم مستويات مرتفعة من الكاسبيز-1 وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 في أحادية الدم المحيطية، وأنسجة الدماغ، والسائل الدماغي الشوكي. بالإضافة إلى ذلك، فإن وظيفة حاسمة لـ NLRP3 في التهاب الدماغ والنخاع الشوكي المناعي الذاتي التجريبي (EAE) هي تحفيز هجرة خلايا CD4 +T من خلال زيادة تعبير البروتينات المرتبطة بالكيمياء الحيوية، مما يشير إلى أن نموذج حيوانات EAE لمرض التصلب المتعدد يتضمن الهيكل الالتهابي NLRP3. اضطراب طيف التهاب العصب البصري (NMOSD) هو مرض مناعي ذاتي آخر يؤثر على الجهاز العصبي المركزي. تشترك التصلب المتعدد وNMOSD في أعراض مشابهة. أظهرت دراسات حديثة أن مستويات NLRP3 في السائل الدماغي الشوكي كانت مرتفعة بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من NMOSD أو التصلب المتعدد. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى مرضى NMOSD مستويات أعلى من NLRP3 في السائل الدماغي الشوكي مقارنة بمرضى التصلب المتعدد. تشير هذه النتائج إلى أن مستويات NLRP3 في السائل الدماغي الشوكي قد تكون علامة تشخيصية محتملة في NMOSD و MS.

معًا، تدعم هذه النتائج الفكرة القائلة بأن زيادة القابلية للعمل غير الطبيعي لجهاز الالتهاب في أنواع مختلفة من الخلايا في الجهاز العصبي المركزي قد تجعل الدماغ أكثر عرضة للتغيرات التنكسية العصبية، وبالتالي تعزز تطور مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، أو غيرها من الأمراض العصبية. هناك حاجة لمواصلة البحث في
تطوير أدوية تستهدف أنواع خلايا معينة أو مسارات إشارات الإنفلامازوم. يمكن أن توفر هذه الأبحاث رؤى قيمة حول كيفية مساهمة الإنفلامازومات في علم الأمراض في مختلف الاضطرابات التنكسية العصبية. قد تكون لهذه الأدوية إمكانيات علاجية كبيرة ويجب استكشافها بشكل أكبر.

تُعتبر الإنفلامازومات متورطة في مسببات العديد من الاضطرابات التنفسية، بما في ذلك الربو، ومرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، والعدوى الرئوية، والتليف الرئوي، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). ونتيجة لذلك، أصبحت الإنفلامازومات محورًا مهمًا للبحث الذي يهدف إلى تطوير مؤشرات تشخيصية جديدة وطرق علاجية في الأمراض الرئوية وغيرها من الاضطرابات التنفسية.

الربو هو مرض التهابي مزمن في المسالك الهوائية يؤثر على الخلايا الالتهابية والسيتوكينات في الرئتين. التعرض للمنتجات الصناعية أو الميكروبات أو غيرها من المواد المسببة للحساسية يؤدي إلى قيود قابلة للعكس في تدفق الهواء إلى الرئتين ومنهما، بالإضافة إلى فرط استجابة المجاري الهوائية. تسبب الالتهابات المستمرة في المجاري الهوائية تغييرات هيكلية في أنسجة المجاري الهوائية، والمعروفة باسم إعادة تشكيل المجاري الهوائية، مما يؤدي إلى انسداد مجرى الهواء غير القابل للعكس وفقدان تدريجي لوظيفة الرئة. هناك أدلة متزايدة على أن إنزيم NLRP3 يلعب دورًا في الربو. وجد الباحثون زيادة في التعبير عن NLRP3 و IL-1. جينات في البلغم المستخرج من رئتي 127 مريضًا بالربو. آلية تنشيط إنزيمات NLRP3 في الربو غير واضحة. أدت عدوى الكلاميديا والهيموفيلوس، أو OVA، وجزيئات ثاني أكسيد التيتانيوم النانوية، وعلاجات السيليكا إلى تحفيز NLRP3، كاسبيز-1، وIL-1. التعبير، مما يؤدي في النهاية إلى التهاب العدلات المقاوم للستيرويدات وزيادة الاستجابة. نقص فوليستاتين-مثل 1 يقلل من الإفراز المفرط للمخاط الناتج عن OVA وإنتاج المخاط الهوائي MUC5AC، ويثبط NLRP3 و IL-1. التعبير، إنتاج السيتوكينات الالتهابية، وتسلل الخلايا الالتهابية. ما إذا كانت التدخلات على إنزيم NLPR3 تختلف عن أهداف الالتهاب الأخرى يمكن أن تكون بمثابة طريق إضافي للبحث.

يمكن أيضًا رؤية تنشيط الأجسام الالتهابية وتغيرات استجابتها المرتبطة بتطور التهاب المسالك الهوائية في مرض الانسداد الرئوي المزمن. أظهر مقارنة مرض الانسداد الرئوي المزمن مع التدخين مستويات مرتفعة من NLRP3 وCaspase-1 وASC وIL-1. وحمض نووي ريبوزي رسول IL-18 في خلايا الدم المحيطية وحمض نووي ريبوزي رسول IL-18 في الأنسجة القصبية. ومع ذلك، فإن مستويات mRNA لـ NLRP3 وCaspase-1 وASC وIL-1 , و كانت مستويات mRNA IL18 أعلى في تفاقم حاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن (AECOPD) مقارنةً بتلك الموجودة في مرضى COPD في المرحلة المستقرة، مما يشير إلى مشاركة أكبر لمركب NLRP3 الالتهابي في AECOPD. كما وجدت الدراسات أن مستخلص دخان السجائر (CSE) يحفز تعبير بروتين الصدمة الحرارية 60 وينشط مركب NLRP3 الالتهابي عبر مسار إشارة TLR4-MyD88-NF-кB. الإقلاع عن التدخين هو أهم تدخل لمرضى COPD من المدخنين. هناك أدلة على أن CSE يحفز الموت الخلوي المبرمج عبر مسار ROS-NLRP3-caspase-1-GSDMD في خلايا الظهارة الشعب الهوائية البشرية. تلعب الجسيمات الدقيقة (PM2.5) أيضًا دورًا في إصابة الرئة: بعد التعرض لـ PM، يقوم Sirtuin1 (SIRT1) بتثبيط بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول-1 (SREBP-1) ويقلل بشكل أكبر من مركبات PIR و NLRP3 الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، يساهم مسار ROS-TRPM2-Ca2 -NLRP3 أيضًا في إصابة الرئة الناتجة عن PM 2.5. تشير هذه الدراسات إلى أن مركب NLRP3 الالتهابي يمكن تنشيطه عبر مسارات متعددة في إصابة الرئة، مما يوفر هدفًا علاجيًا جديدًا لمرض COPD.

مرض فيروس كورونا الشديد 2019 (COVID-19) هو عدوى فيروسية RNA يمكن أن تسبب التهابًا رئويًا مستمرًا، واضطرابًا في إنتاج السيتوكينات، واستجابة IFN مستمرة، بالإضافة إلى فشل تنفسي. يمكن أن تحفز الفيروسات مركب NLRP3 الالتهابي. أظهرت دراسة ما بعد الوفاة أن المرضى الذين توفوا بسبب COVID19 كان لديهم مستويات وفيرة من NLRP3 و ASC و caspase-1 في رئاتهم. عندما يدخل COVID-19 الخلايا عبر بروتين إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 2 (ACE2)، يتم التعرف على dsRNA و ssRNA
المشتقة من الفيروس بواسطة TLR3 و TLR7، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات pro-IL-1 و pro-IL-18، والتي يتم تقطيعها إلى أشكالها الناضجة بمجرد تنشيط مركب NLRP3 الالتهابي. يمكن تنشيط NLRP3 مباشرة بواسطة بروتين N الفيروسي. توجد علاقة بين مستويات IL-1 , IL-18، إنزيم لاكتات ديهيدروجيناز، وشدة COVID-19 لدى المرضى، مما يشير إلى أن تنشيط المركب الالتهابي والموت الخلوي المبرمج متورطان في علم الأمراض. أظهر مرضى COVID-19 أيضًا باستمرار GSDMD في مصلهم. نموذج الفأر البشري MISTRG6- المصاب بـ SARS-CoV-2 يعيد إنتاج علم الأمراض، التهاب الرئة، اضطراب إنتاج السيتوكينات، استجابة إنترفيرون مستمرة، بالإضافة إلى فشل تنفسي، مع نظام مناعي بشري. تلعب العدوى والتكاثر لـ SARS-CoV-2 في البلعميات المقيمة في الرئة دورًا حاسمًا في تطور المرض. عند الإصابة، تتعرض البلعميات البشرية لاستجابة التهابية يتم التحكم فيها بواسطة مستقبلات CD16 و ACE2. تشمل هذه الاستجابة تنشيط المركبات الالتهابية، مما يؤدي إلى إفراز IL-1 و IL-18، والموت الخلوي المبرمج. تساهم جميع هذه العوامل في الحالة الالتهابية المفرطة للرئتين. ومع ذلك، يمكن أن يساعد تثبيط مسار مركب NLRP3 الالتهابي في عكس الضرر الرئوي المزمن الناتج عن هذه الاستجابة. عند تثبيطه باستخدام MCC950، تم إفراز الفيروس بواسطة البلعميات المصابة، مما يشير إلى أن جين NLRP3 يتم تنشيطه لمنع عدوى SARS-CoV-2. معًا، يمكن أن يحسن العلاج المبكر المستهدف لمركب NLRP3 الالتهابي من تشخيص COVID-19.

متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) هي مرض التهابي يتميز بإصابة حويصلات رئوية منتشرة، نقص الأكسجة، وفشل تنفسي حاد. يمكن أن تؤدي ARDS إلى تطور وذمة رئوية بسبب زيادة نفاذية بطانة الأوعية الدقيقة الرئوية، مما يعيق تهوية أنسجة الرئة. يعزز caspase-1 و IL-18 تطور ARDS، وقد ارتبطت مستويات IL-18 المتداولة بشدة المرض والوفيات. تنشيط LPS بواسطة TLR4 ينشط مركب NLRP3 الالتهابي، بالإضافة إلى تعبير IL-1R1 على أسطح البلعميات الهوائية عبر مسار يعتمد على MyD88/NF-кВ. تشير إشارات LPS-TLR4 إلى البلعميات الهوائية لزيادة ARDS من خلال زيادة إشارات IL-1 -IL-1RI. هناك أيضًا أدلة على أن الموت الخلوي المبرمج الذي يتوسطه NLRP3 يلعب دورًا في مسببات ARDS. تحفز الهيستونات خارج الخلوية موت البلعميات الهوائية المبرمج عبر مسار NLRP3/caspase-1، مما يؤدي إلى تفاقم التهاب الرئة في ARDS.

النتيجة النهائية للأمراض الالتهابية الرئوية هي التليف. يقوم مركب NLRP3 الالتهابي بوساطة التليف الرئوي عبر مسار إشارة IL-1 -IL-1Rs-MyD88-NF-кB. علاوة على ذلك، وجدت الدراسات أيضًا أن مركب NLRP3 الالتهابي يمكن أن يحول خلايا بطانة الرئة إلى انتقال ظهاري-ميزانشيمي، مما يعزز التليف الرئوي. يلعب caspase-1 و IL-1 أدوارًا حيوية في تكوين الأنسجة الرئوية. يقوم إنزيم caspases-1 بتقطيع pro-IL-1 ويسمح بإفراز IL-1 يؤدي ارتفاع IL-1 إلى تأثير مسبب للتليف، وعادة ما يحدث بالاقتران مع زيادة تعبير IL-1Rs في تكوين الأنسجة. أظهرت دراسة على الخلايا الليفية الرئوية الأولية للفئران أن مركب NLRP3 الالتهابي يزيد من إنتاج IL-1 ، مما يؤدي إلى تليف الرئة عند تحفيزه بواسطة بليوميسين. بشكل جماعي، ساعدت هذه التحقيقات في توضيح دور المركبات الالتهابية في تطور التليف الرئوي وقد تؤدي إلى اكتشاف أهداف علاجية جديدة لمجموعة متنوعة من الاضطرابات التنفسية.

تلعب المركبات الالتهابية دورًا في مجموعة متنوعة من اضطرابات الجهاز الهضمي وأصبحت موضوعًا شائعًا للبحث. يوفر البحث الذي يركز على المركبات الالتهابية فهمًا أفضل لآليات العديد من الأمراض والحالات الهضمية، بما في ذلك بعض العدوى البكتيرية والفيروسية، ومرض الكبد الدهني (FLD)، والتهاب البنكرياس، ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD).

حتى الآن، البكتيريا الممرضة الضارة الوحيدة التي تم العثور عليها للبقاء في الغشاء المخاطي المعدي البشري هي هيليكوباكتر بيلوري
(HP). تشير بعض الأبحاث إلى أن تنشيط المركب الالتهابي قد يكون عاملًا مساهمًا في شدة عدوى HP. على سبيل المثال، وجدت دراسة أن مستويات NLRP3 و GSDMD كانت أعلى بشكل ملحوظ في الأنسجة المعدية للأفراد المصابين بـ HP مقارنةً بالضوابط الصحية. في خلايا المناعة الفطرية، يتم تحفيز تنشيط المركب الالتهابي بواسطة HP، مما يؤدي إلى إخراج وإنتاج ROS، مما يؤدي إلى زيادة إفراز IL-1 . من الجدير بالذكر أن مستويات IL-1 المرتفعة تم إلغاؤها في العدلات التي تفتقر إلى NLRP3، مما يشير إلى أن تنشيط مركب NLRP3 الالتهابي يلعب دورًا مهمًا في الاستجابة الالتهابية لـ HP. بالإضافة إلى ذلك، منع خفض أو حذف NLRP3 التهاب المعدة في الفئران المصابة بـ HP. تشير هذه النتائج إلى أن بكتيريا HP قد تتلاعب بالآلية التي تنظم مركب NLRP3 الالتهابي لقمع الاستجابة المناعية.

العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد شائعة الانتشار في جميع أنحاء العالم. فيروس التهاب الكبد B (HBV) هو عدوى فيروسية تهاجم الكبد ويمكن أن تسبب التهاب الكبد المزمن B (CHB). أظهرت مرضى فشل الكبد الحاد المرتبط بـ HBV مستويات أعلى من NLRP3 و caspase-1 و IL-1 , و IL-18 في أنسجة كبدهم. علاوة على ذلك، كانت مستويات NLRP3 و ASC و IL-1 في أنسجة كبد مرضى CHB مرتبطة إيجابيًا بتركيزات HBV-DNA. تشير هذه البيانات إلى أن العدوى طويلة الأمد بـ HBV تنشط مسار إشارة NLRP3 وتعزز إصابة أنسجة الكبد بواسطة IL-1 و IL-18. بالمثل، أظهر المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن زيادة ملحوظة في مستويات IL-1 في المصل. من الناحية الميكانيكية، يقوم فيروس التهاب الكبد C (HCV) RNA بتحفيز إشارة TLR7 المعتمدة على MyD88، وينشط مسار مركب NLRP3 الالتهابي، وبالتالي يحفز إنتاج IL-1 . عند الإصابة بـ HCV، يرتبط ASC بـ NLRP3، مما يتسبب في تفتت جهاز جولجي. نتيجة لذلك، يزداد تكاثر HCV ويحدث التهاب الكبد المزمن. بخلاف العوامل المضادة للفيروسات، يمكن أن يكون تثبيط مركب NLRP3 الالتهابي والسيتوكينات المرتبطة به نهجًا علاجيًا قابلاً للتطبيق لتقليل التهاب الكبد.

FLD هو مرض كبدي يؤدي إلى تراكم الدهون بشكل تدريجي في الكبد. يعاني مرضى FLD من مستويات عالية من caspase-1 في المصل، وترتبط هذه المستويات ارتباطًا وثيقًا بشدة المرض. يؤدي تراكم الدهون المفرط في الخلايا الكبدية الميتة إلى تنشيط البلعميات عبر NLRP3 و caspase-1. أظهر الباحثون أن تثبيط الموت الخلوي المبرمج من خلال استهداف مركبات NLRP3 الالتهابية يمكن أن يخفف من التهاب الكبد. يُعتبر إنزيم NLRP3 مرتبطًا بتطور مرض الكبد الدهني في الفئران، ويتم منع التهاب الكبد الدهني الناتج عن النظام الغذائي في الفئران التي تفتقر إلى وظيفة إنزيم NLRP3. إن تثبيط إنزيم NLRP3 أدى إلى تقليل الالتهاب وتراكم الدهون والتليف بشكل كبير في مرض الكبد الدهني. على النقيض، هناك أدلة على أن نقص NLRP3 يلعب دورًا ضارًا من خلال زيادة مستويات الألانين ترانس أميناز (ALT) والأسبارتات ترانس أميناز (AST). أظهرت فئران نموذج مرض الكبد الدهني التي تفتقر إلى NLRP3 محتوى أعلى من الدهون الثلاثية، ودرجات إصابة الكبد، والتهاب الأنسجة الدهنية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لشرح النتائج المتناقضة المذكورة أعلاه. يمكن أن يسبب الشرب الثقيل على المدى الطويل مرض الكبد الكحولي، وكان لدى المرضى الذين يعانون من تلف شديد في الكبد مستويات أعلى من mRNA لـ NLRP3 و IL-1. ، IL-18، وكاسبيز-1 مقارنة بالمرضى الذين يعانون من تلف كبد أقل حدة. ساهم تناول الكحول على المدى الطويل في تلف الكبد وعزز NLRP3 وASC وcaspase-1 وIL-1 التعبير في الفئران من النوع البري. يمكن أن يسبب استهلاك الكحول المزمن اضطرابات استقلابية تتميز بزيادة إنتاج حمض البوليك وATP، مما يمكن أن يؤدي إلى تنشيط إنزيم NLRP3 وإلحاق الضرر بالميتوكوندريا. تخفيض مستقبلات الهيدروكربونات العطرية وتنشيط TXNIP هما الآليتان الرئيسيتان المسؤولتان عن تنشيط NLRP3 الناتج عن الإيثانول في البلعميات البشرية. تشير هذه الدراسات مجتمعة إلى أن التدخلات التي تهدف إلى تثبيط تنشيط إنزيم NLRP3 قد تساعد في تقليل مرض الكبد الكحولي.

التهاب البنكرياس هو حالة التهابية يمكن تقسيمها إلى ثلاثة أنواع رئيسية: التهاب البنكرياس الحاد، التهاب البنكرياس الحاد الشديد

دور الأجسام الالتهابية في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.
التهاب البنكرياس، والتهاب البنكرياس المزمن. يلعب NLRP3 دورًا حاسمًا في التهاب أنسجة البنكرياس. NLRP3، كاسبيز-1، برو-IL-1 تمت ملاحظة تنشيط IL-18 المؤيد في نموذج الفأر لالتهاب البنكرياس الحاد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تثبيط P2X7R إلى تقليل الالتهاب المزمن في البنكرياس والتليف من خلال تقليل IL-1 المعتمد على NLRP3. وإفرازات IL-18 في نموذج الفأر لالتهاب البنكرياس المزمن. يُعتقد أن إنزيم NLRP3 الالتهابي يساهم أيضًا في تطور التليف لدى المرضى الذين يعانون من التهاب البنكرياس المزمن. إنه ينشط خلايا النجمية البنكرياسية (PSCs) التي تطلق كمية كبيرة من المصفوفة خارج الخلوية (ECM). من خلال تثبيط NLRP3، يمكن تقليل تنشيط PSC وترسيب ECM، مما يؤدي في النهاية إلى تخفيف تليف البنكرياس. تتعرف خلايا البنكرياس على PAMPs وDAMPs في الأنسجة المتضررة من التهاب البنكرياس الحاد، مما يؤدي إلى تحفيز تعبير NF-кB وNLRP3 inflammasome، ونضوج الكاسبيز-1، والبروبتوسيس. في الفئران التي تعاني من التهاب البنكرياس الحاد الشديد، وُجد أن نقص NLRP3 يساعد أيضًا في تخفيف المضاعفات الالتهابية. تشير هذه الدراسات إلى أن العلاجات المستهدفة للإنفلامازوم يمكن أن تساعد في تخفيف أو حتى علاج العديد من حالات التهاب البنكرياس.

مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) هو اضطراب معوي مزمن ومتكرر لا تحدث فيه أي تشوهات هيكلية أو كيميائية حيوية. التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD) والعوامل المعدية والعوامل البيئية هي عوامل خطر لمرض الأمعاء الالتهابي. كان لدى مرضى UC و CD مستويات مرتفعة من NLRP3 و IL علاوة على ذلك، إنزيم NLRP3 الالتهابي و IL-1 تزداد المستويات في غشاء مخاطي لمرضى التهاب الأمعاء، وترتبط هذه المستويات ارتباطًا وثيقًا بشدة المرض. تم إعاقة تطور التهاب الأمعاء من خلال حذف ونقص NLRP3، مما يشير إلى أن مرض التهاب الأمعاء يتم تحفيزه من خلال الإفراط في تنشيط إنزيم NLRP3. على النقيض، أظهرت الدراسات أن إنزيم NLRP3 ينظم الاستجابات المناعية المخاطية والتوازن المعوي. تتطلب تكاثر خلايا بطانة الأمعاء IL-18 المستحث بواسطة NLRP3. تحفيز إنزيم NLRP3 لإنتاج IL-1 و IL-18 تحمي من التهاب القولون وتكون الأورام المرتبطة بالتهاب القولون في الفئران. ما إذا كان إنزيم NLRP3 يساهم في مرض التهاب الأمعاء (IBD) بطريقة مفيدة أو ضارة هو موضوع نقاش. قد تنبع النتائج غير المتسقة من اختلافات في البروتوكولات التجريبية، أو سلالات الفئران المستخدمة، أو تأثيرات الجرعة والاستجابة في الميكروبيوم. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن بعض الطفرات الجينية في إنزيم NLRP3 تلعب أيضًا دورًا في علم الأمراض المرتبط بمرض التهاب الأمعاء. أظهر إنزيم NLRP3، المشفر بواسطة RS772009059 (R779C)، في 3 مرضى ظهور مبكر لمرض التهاب الأمعاء. تم العثور أيضًا على ارتباط إيجابي بين حدوث الأمراض الشديدة ونشاط إنزيم NLRP3 في البلعميات عندما يكون R779C موجودًا في نماذج التهاب القولون الحاد المستحث بواسطة DSS. ستُلهم المزيد من الدراسات حول كيفية تنظيم إنزيم NLRP3 الالتهاب أساليب جديدة للعلاج لالتهاب الأمعاء.

تم ربط الإنفلامازومات بمرض الاضطرابات البولية التناسلية، بما في ذلك أمراض الكلى، والأكياس، والبروستاتا، والمبيض. يتميز إصابة الكلى الحادة (AKI) بانخفاض مفاجئ في معدل الترشيح الكبيبي وزيادة في تراكم نواتج الفضلات، مما يمكن أن يؤدي إلى إصابة نقص التروية وإعادة التروية (IRI). NLRP3، IL-1 مستويات IL-18 مرتفعة في نقص تروية الأنسجة. يلعب إنزيم NLRP3 دورًا حيويًا في الفشل الكلوي الحاد. تم اكتشاف تنشيط إنزيم NLRP3 وتلف الميتوكوندريا في نموذج الفشل الكلوي الحاد الناتج عن نقص التروية، وتقوم الميتوكوندريا التالفة بتنشيط إنزيم NLRP3 عبر مسار mROS-TXNIP-NLRP3. حذف NLRP3 حمى الكلى من المزيد من الأضرار الالتهابية والإصابة. علاوة على ذلك، حدثت النخر المائي أيضًا في خلايا الظهارة الأنبوبية في فئران نقص تروية الكلى. اكتشفت دراسة أخرى أن الحماية من إصابة الإقفار وإعادة التروية (IRI) لوحظت في الفئران المعدلة وراثيًا لإزالة جين NLRP3، ولكن ليس في الفئران المعدلة وراثيًا لإزالة جين ASC أو جين caspase-1. وهذا يشير إلى أن NLRP3 قد يؤثر بشكل مباشر على خلايا الظهارة الأنبوبية في الكلى أثناء إصابة الإقفار وإعادة التروية. بالإضافة إلى ذلك، فإن نقص P2X7R يقلل من تكوين إنزيم NLRP3 ويخفف من إصابة الكلى.

نقص الببتيد المضاد للميكروبات المرتبط بالكاثيليسين (CRAMP) يعزز الاستجابات الالتهابية والموت الخلوي عبر فرط التعبير عن إنزيم NLRP3. يشير ذلك إلى أن CRAMP يلعب دورًا وقائيًا في الكلى من خلال تثبيط تنشيط إنزيم NLRP3. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة أيضًا إلى أن NLRP6 له دور في إصابة الكلى الحادة. يتم تقليل تعبير NLRP6 عندما تحدث إصابة كلوية سامة. يُعتقد أن نقص NLRP6 يزيد من شدة الفشل الكلوي الحاد من خلال تثبيط فسفرة ERK1/2 و p38 MAPK، وكبح تعبير الجين الحامي للكلى Klotho. تزداد تعبير NLRC4 بعد نقص تروية الأنسجة. العلاج بـ RMT3-23، وهو جسم مضاد محايد ضد جزيء يحتوي على مجال الغلوبولين المناعي T وخاصية المخاط 3 (Tim-3)، يقلل من تعبير NLRC4 في نقص تروية الأنسجة. تشير هذه الدراسة إلى أن Tim-3 يتوسط تنشيط inflammasome NLRC4 في الفشل الكلوي الحاد. وقد لوحظ أن تعبير NLRC5 مرتفع في الفئران التي خضعت لإصابة نقص التروية. نقص NLRC5 يثبط الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي عن طريق تعزيز مسار إشارة PIK3/Akt في خلايا HK-2. ميكانيكياً، يقوم NLRC5 بتقليل تنظيم إشارات ERK1/2 وAkt، مما يؤدي إلى تفاقم الاستجابة الالتهابية والموت الخلوي في خلايا الظهارة الأنبوبيّة. لذلك، تقدم هذه النتائج منظوراً جديداً حول الآثار العلاجية في مرضى الفشل الكلوي الحاد.

ترافق تقدم مرض الكلى التهاب الأنسجة الأنبوبيّة والتليف. تشير الأدلة إلى أن NLRP3 يلعب دورًا رئيسيًا في تقدم اعتلال الكلى الناتج عن انسداد الحالب الأحادي الجانب عبر مسار inflammasome NLRP3. نقص NLRP3 يثبط إصابة الأنابيب، والالتهاب الأنبوبي البيني، والتليف في الفئران المعدلة وراثياً لنقص NLRP3، وهذه الملاحظات تتماشى مع تثبيط نشاط الكاسبيز-1 بالإضافة إلى IL-1. الإنتاج. على النقيض، تم الإبلاغ أيضًا عن أن NLRP3 له تأثير وقائي على إصابة الأنابيب المبكرة. مستويات mRNA لـ NLRP3 مرتفعة في خلايا الظهارة الأنبوبية الكلوية، مما يقلل من إصابة الكلى من خلال الحفاظ على سلامة الكلى. تشير هذه النتائج المثيرة للجدل إلى أن NLRP3 يعمل بشكل مختلف في المراحل المختلفة من اعتلال الكلى الناتج عن انسداد. يتم استهداف NLRP3 بواسطة أدوية مثل الأليسكيرين، والفلوروفينيدون، والميفونيدون، التي تقلل من نشاط inflammasome NLRP3 وتثبط إفراز IL-1. في اعتلال الكلى الناتج عن انسداد.

يسهل الالتهاب التهاب الكلى الذئبي الناتج عن الذئبة الحمامية الجهازية. يتم العثور على إنزيم NLRP3 في خلايا بودوسيت ويساهم في إصابة الخلايا وزيادة البروتين في البول خلال تطور التهاب الكلى الذئبي. إنترلوكين-1 الناتج عن إنفلامازوم NLRP3 وقد أظهرت الدراسات أن إنتاج IL-18 مرتفع في الأنسجة الكلوية والبودوسيتات لدى الفئران التي تعاني من ضعف الكلى. ميكانيكياً، يتم تنظيم تنشيط إنزيم NLRP3 بواسطة RIP3 في خلايا البودوسيت. بالإضافة إلى ذلك، تنشيط كيناز تخليق الجليكوجين و P2X7R تنشط NLRP3/IL-1 المسار ومن ثم تفاقم تطور وتقدم التهاب الكلية الذئبي. يمكن أن يمنع دواء علاج السرطان تريز ديبالاديوم تفعيل NLRP3 المعتمد على MAPK (ERK، JNK) وطريق الأوتوفاجي/NLRP3، مما يخفف من الالتهاب الأنبوبي بين الأنسجة ويستعيد وظيفة الكلى. تشير هذه البيانات إلى أن إنزيم NLRP3 يلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب الكلى الذئبي.

التهاب كبيبات الكلى IgA هو التهاب كبيبات الكلى المزمن والمتقدم، والذي يتميز بترسب معقد المناعة IgA في المساحة الكبيبية. مستويات NLRP3 مرتفعة بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلى، بالإضافة إلى في نموذج الفأر لاعتلال الكلى. معقد المناعة lgA ينشط inflammasome NLRP3، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا وزيادة إنتاج الجذور الحرة الميتوكوندرية في البلعميات. نقص NLRP3 يقلل من إصابة الكلى في اعتلال الكلى IgA. علاوة على ذلك، هناك أدلة تشير إلى أن IgA يحفز تعبير NLRP3 في خلايا البودوسيت وكذلك التحول العابر للخلايا البالعة، مما يؤدي إلى تليف الكلى في اعتلال الكلى IgA. من المثير للاهتمام أن المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلى IgA لديهم توقعات أسوأ عندما يكون تعبير mRNA الخاص بـ NLRP3 منخفضًا. قد تعكس المستويات المنخفضة من mRNA و بروتين NLRP3 في الأنابيب فقدان الظهارة الأنبوبية.
الظاهرة ووفاة الخلايا. يجب إجراء مزيد من التحقيقات لتوضيح الدور الدقيق لجهاز الالتهاب NLRP3 في اعتلال الكلى IgA.

الإنفلامازوم NLRP3 و IL-1 تم الإشارة إلى الإفرازات في تطوير التهابات المسالك البولية. CFT073، وهو سلالة من الإشريكية القولونية الممرضة للمسالك البولية (UPEC)، زاد من نشاط الكاسبيز-1 وعزز IL-1. إطلاق من خلايا الظهارة المثانية. زيادة في IL-1 تم قمع الإفراز في البداية ثم تم تحفيزه لاحقًا بواسطة التأثير ثنائي الطور لـ الهيموليسين. تم التوسط في ذلك بواسطة -الهيموليسين من خلال تنشيط إنزيم NLRP3 في طريقة مستقلة عن NF-кB. تشير هذه النتائج إلى أن يمكن أن يعدل الهيموليسين نشاط inflammasome NLRP3 في خلايا الظهارة المثانية. يحتوي البول على العديد من المواد التي يمكن أن تكون ضارة إذا لم يتم التخلص منها، وهذا يتضح بشكل خاص مع حصوات المثانة. حصوات المثانة هي كتل معدنية متصلبة تتكون من فوسفات الكالسيوم الثنائي (CPPD) وحمض اليوريك أحادي الصوديوم (MSU). وقد وُجد أن CPPD وMUS يمكن أن تحفز الكاسبيز-1 في خلايا الظهارة البولية. ومع ذلك، يمكن تقليل تنشيط الكاسبيز-1 بواسطة NAC وفيراباميل، وهما من مزيلات الجذور الحرة المعروفة كمخفضات لـ TXNIP. تشير هذه البيانات إلى أن CPPD وMSU يسببان تنشيط inflammasome NLRP3 في الظهارة البولية للمثانة، وأن هذه الآلية تعتمد على توليد ROS وتعبير TXNIP.

تم ربط إنزيم NLRP3 أيضًا بانسداد مخرج المثانة. يمكن أن تتسبب أي عدد من الحالات، مثل حصوات المثانة، في انسداد مخرج المثانة. خلال انسداد مخرج المثانة في الظهارة البولية، يتم تنشيط NLRP3، مما يؤدي في النهاية إلى التليف وعدم التعويض. ومع ذلك، يمكن لمثبط NLRP3 المعروف باسم جليبوريد أن يمنع الالتهاب ويحول دون حدوث خلل في انسداد مخرج المثانة في مراحله المبكرة. هذا يشير إلى أن إنزيم NLRP3 يلعب دورًا حاسمًا في انسداد مخرج المثانة. إن انسداد مخرج المثانة يحفز التليف، الذي يكون مسؤولًا عن عدم تعويض المثانة المزمن في هذه الحالة. وقد أظهرت الأبحاث أن IL-1 يمكن لمضادات مستقبلات أن تمنع إنتاج الكولاجين في المثانة الناتج عن انسداد مخرج المثانة، مما يشير إلى تورط NLRP3/IL-1. مسار في التليف. بالإضافة إلى ذلك، IL-1 تم العثور على أنه يحفز تعبير الكولاجين في خلايا الظهارة البولية المعزولة. تشير هذه البيانات إلى أن IL-1 الذي يتم وساطته بواسطة NLRP3 إطلاق يؤدي إلى التليف خلال انسداد مخرج المثانة من خلال تحفيز إنتاج الكولاجين في خلايا الظهارة البولية.

التهاب البروستاتا هو مرض التهابي له أسباب معدية وغير معدية. في دراسة أجريت على الفئران، تم اكتشاف أن اختلال الهرمونات يمكن أن يسبب التهاب البروستاتا المزمن غير البكتيري. تؤدي هذه الحالة إلى زيادة مستويات التعبير عن NLRP3 وASC وCaspase-1، مما يسبب تنشيط الانفلامازوم واستجابات التهابية. ومع ذلك، وُجد أن الميلاتونين فعال في كبح التهاب البروستاتا وآلام الحوض، من خلال تثبيط مسار إشارة انفلامازوم NLRP3. بالإضافة إلى ذلك، تم ملاحظة تنشيط Sirt1 في نموذج الفئران التجريبي لالتهاب البروستاتا المناعي الذاتي، مما يوضح المزيد من الفوائد العلاجية المحتملة للميلاتونين. في دراسة أخرى، أظهر تحفيز Trichomonas vaginalis زيادة في التعبير عن NLRP3 وASC وCaspase-1 وIL-1. بينما أدى تثبيط NLRP3 وCaspase-1 إلى تقليل IL-1 الناتج عن T. vaginalis إفراز في خط خلايا الظهارة البروستاتية (RWPE1). توفر هذه الدراسات دليلًا على أن إنزيم NLRP3 مرتبط بتطور التهاب البروستاتا.

متلازمة المبيض المتعدد الكيسات هي نوع من العقم ناتج بشكل رئيسي عن فرط الأندروجين. في نماذج متلازمة المبيض المتعدد الكيسات، يتم التعبير عن TLR4 في المبيض، بالإضافة إلى هرمون مضاد مولر في المصل، التستوستيرون، كاسبيز 1، IL-1. وزادت مستويات الأنسولين. ميكانيكياً، تنشيط NLRP3 في زيادة -هيدروكسيستيرويد ديهيدروجيناز وتعبير مستقبل الأندروجين (AR) وقام بتقليل تعبير مستقبل هرمون تحفيز الجريب، إن تثبيط NLRP3 قمع تعبير ASC وGSDMD-C وAR.

تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي أمر حاسم لتطور متلازمة المبيض المتعدد الكيسات الناتجة عن زيادة الأندروجينات.

تلعب إنزيمات NLRP3 دورًا في شيخوخة المبايض وخصوبة الإناث. NLRP3، كاسبيز-1، و IL-1 تم زيادة التعبير في خلايا الجرانووزا من الفئران التي تعاني من قصور المبيض. بالإضافة إلى ذلك، يزداد تعبير NLRP3 في المبيض مع تقدم الفئران من النوع البري في العمر. إزالة NLRP3 تؤدي إلى تحسين معدلات الحمل والبقاء، بالإضافة إلى مستويات الهرمونات في مبايض هذه الفئران. تشير هذه النتائج إلى أن ارتفاع مستوى إنزيم NLRP3 قد يساهم في العجز المرتبط بالعمر في خصوبة الإناث. بالإضافة إلى ذلك، فإن الانتباذ البطاني الرحمي هو متلازمة التهابية مزمنة تعتمد على الإستروجين. يمكن أن تؤدي إلى العقم، وعادة ما تُستخدم العلاجات المعتمدة على الهرمونات لعلاجها. تشير الأبحاث إلى أن إنزيم NLRP3 قد يكون له دور في تطور الانتباذ البطاني الرحمي. أظهرت الدراسات أن مستويات NLRP3 أعلى في عينات الانتباذ البطاني الرحمي المبيضي، وقد أظهر استخدام MCC950 لتثبيط NLRP3 أنه يقلل من IL-1. تركيزات في خلايا السدى المستمدة من الكيس. أظهرت النتائج أن NLRP3/IL-1 مهم لعلم أمراض الانتباذ البطاني الرحمي.

عدد متزايد من الباحثين يستكشفون تأثير تنشيط الإنفلامازوم الشاذ على اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي. حتى الآن، تشير عدة دراسات إلى أن الإنفلامازومات تلعب دورًا في مسببات اللوكيميا، الأورام النقوية التناسلية، متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS)، اللمفوما، والأمراض المناعية الذاتية.

تشير اللوكيميا إلى مجموعة من الأمراض الدموية المستنسخة التي تؤثر على نضوج وتكاثر الخلايا النخاعية واللمفاوية. للوكيميا أشكال حادة ومزمنة، بما في ذلك اللوكيميا النخاعية الحادة (AML)، واللوكيميا اللمفاوية الحادة (ALL)، واللوكيميا اللمفاوية المزمنة (CLL)، واللوكيميا النخاعية المزمنة (CML). وقد أفادت الدراسات بأن IL-1 غير المنظم… الإفراز يرتبط بشكل إيجابي بتقدم المرض وسوء التنبؤ في اللوكيميا. لقد حددت الأبحاث طفرة KrasG12D كعامل خطر وراثي لسرطان الدم. وقد لوحظ أن هذه الطفرة يمكن أن تنشط إنزيم NLRP3، مما يؤدي إلى تكاثر النخاع والعوز الخلوي. ومع ذلك، أظهرت التجارب مع نماذج الفئران KrasG12D أن نقص NLRP3 يمكن أن يعكس هذه التأثيرات. تم العثور أيضًا على أن المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) لديهم زيادة في تعبير NLRP3 في خلاياهم الأحادية النواة في نخاع العظام وخلاياهم الأحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs). غلوكوكورتيكويدات تُستخدم غالبًا لعلاج المرضى الذين يعانون من اللوكيميا اللمفاوية الحادة. إن مستويات NLRP3 وكاسبيز-1 أعلى بشكل ملحوظ في خلايا اللوكيميا اللمفاوية الحادة المقاومة للغلوكوكورتيكويدات، حيث يقوم كاسبيز-1 بتقطيع مستقبل الغلوكوكورتيكويد. على النقيض، كان تعبير NLRP3 أقل بكثير في لمفاويات CLL مقارنة بالمتبرعين الأصحاء، في حين كان تعبير P2X7R أعلى. بجانب تنشيط إنزيمات NLRP3 الالتهابية، يقوم مستقبل P2X7R أيضًا بتثبيط موت الخلايا المبرمج وتعزيز تكاثر الخلايا. تؤدي تقليل NLRP3 إلى تحفيز تعبير P2X7R، مما يؤدي بدوره إلى نمو الورم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يحفز الكركمين تعبير AIM2 وNLRC4 وIFI16 في خلايا اللوكيميا U937، مما ينشط بعد ذلك الكاسبيز 1، ويعزز انقسام GSDMD، بالإضافة إلى تحفيز النخر المبرمج. بشكل عام، يمكن أن يكون استهداف الإنفلامازومات له تأثيرات علاجية على اللوكيميا.

تشمل الأورام النقوية التكاثرية كثرة الكريات الحمر الحقيقية، thrombocythemia الأساسية، والتليف النقوي الأولي. أظهرت تحليلات المرضى أن IL-1 تم زيادة المستويات في جميع الأنواع الثلاثة المختلفة من الأورام النقوية التكاثرية. علاوة على ذلك، أنتجت البلعميات الإيجابية لـ JAK2V617F كميات أكبر من IL-1 و IL18 ، الذي عزز إنتاج وتنشيط العدلات ودخول الكريات البيضاء إلى الآفة. بالإضافة إلى ذلك، AIM2، IL وكانت مستويات الكاسبيز-1 مرتفعة بشكل ملحوظ في الخلايا الإيجابية لـ JAK2V617F. تشير هذه البيانات إلى أن الإنفلامازومات ضرورية

دور الأجسام الالتهابية في الأمراض البشرية وإمكاناتها كـ… ياو وآخرون.
في مسببات الأورام النقوية المفرطة. تصف متلازمات خلل التنسج النقوي مجموعة من الأورام الخبيثة قبل اللوكيميا الناتجة عن تكوين دم غير طبيعي وغير فعال. تم اقتراح تنشيط إنزيم NLRP3 كعامل مساهم في متلازمات خلل التنسج النقوي. يمكن أن يؤدي الألارمين S100A9 إلى توليد ROS، مما ينشط بعد ذلك إنزيم NLRP3، مما يؤدي إلى IL- الإفراز والاحتضار الحراري.

لقد تم الإبلاغ عن أن الإنفلامازومات تلعب أيضًا دورًا في تطور اللمفوما. تُعتبر إنفلامازومات NLRP3 مرتبطة بالعديد من أنواع السرطان كعامل مؤيد للورم. يُظهر المرضى الذين يعانون من لمفوما الخلايا B الكبيرة المنتشرة (DLBCL) تثبيطًا للمناعة. يتميز ذلك بزيادة ملحوظة في مستويات IL-18 في أنسجة اللمفوما، والتي ترتبط إيجابيًا بتعبير ligand 1 المبرمج للموت (PD-L1). يتم تحفيز PD-L1 بواسطة تنشيط إنزيم NLRP3، مما يقلل من نسبة الخلايا التائية السامة في خطوط خلايا DLBCL. ومع ذلك، فإن حجب إنزيم NLRP3 في الجسم الحي يمنع نمو اللمفوما ويكبح المناعة المضادة للورم. يتم تحقيق ذلك من خلال تقليل تعبير PD-L1 في بيئة الورم وتقليل نسبة الخلايا التائية التي تعبر عن PD-1/TIM-3، والخلايا التائية التنظيمية، والخلايا المثبطة المشتقة من النخاع، والبلاعم المرتبطة بالورم. لقد أظهرت الدراسات أن إنزيم NLRP3 ينظم PD-L1 والخلايا المناعية لتعزيز المناعة المثبطة، بينما يؤثر IL-18 سلبًا على المناعة المضادة لللمفوما في الجسم الحي. يعاني المرضى الذين يعانون من متلازمة سجوجرن (SS) من فرط نشاط P2X7R، مما يؤدي إلى تحفيز استجابات التهابية حادة من خلال إنزيم NLRP3. قد يصاب مرضى متلازمة سجوجرن بسرطان الغدد اللمفاوية غير هودجكين المرتبط بالأنسجة اللمفاوية المخاطية (MALT-NHL). كانت تعبيرات P2X7R وNLRP3 وcaspase-1 وIL-18 أعلى في المرضى الذين لديهم مراكز تكاثر وذوي الأجسام المضادة الذاتية، وكانت أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين تطور لديهم MALT-NHL خلال المتابعة. تحدث الأورام اللمفاوية الخبيثة للخلايا التائية الجلدية بشكل شائع على شكل فطرية الجلد (MF)، حيث زادت تعبير NLRP1 في المراحل المبكرة من MF، في حين أن الكاسبيز وكانت مستويات IL-18 مرتفعة خلال كل من المراحل المبكرة والمتأخرة من تشكيل MF. من المثير للاهتمام أنه في لمفومة الخلايا التائية الجلدية (CTCL)، يمكن أن تنتقل NLRP3 غير المجمعة إلى الورم الخبيث نواة الخلايا، وترتبط بمروج IL-4 البشري لتنظيم تعبير IL-4، يمكن أن يثبط IL-4 تجميع inflammasome NLRP3. لقد تم اكتشاف أن العدوى الناتجة عن فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوسي (KSHV) في خلايا B والخلايا البطانية مرتبطة بتطور ساركوما كابوسي وليمفوما خلايا B الناتجة عن الانصباب الأولي، على التوالي. خلال العدوى الأولية لـ KSHV في الخلايا البطانية، يمكن لخلايا B في ساركوما كابوسي والخلايا اللمفاوية الناتجة عن الانصباب الأولي إفراز IL-1. و IL-18 عند تنشيط الكاسبيز-1. وقد وُجد أن IFI16 يتفاعل مع ASC، ولكن ليس مع AIM2 أو NLRP3، ومن ثم مع البروكاسبيز-1، لتشكيل إنفلامازوم فعال في KHSV. أفادت دراسة أخرى أن الطفرات في IL-18 (rs1946518) و NFκB-94 ins/del (rs28362491) زادت من القابلية للإصابة بسرطان الغدد اللمفاوية من نوع B. بالإضافة إلى ذلك، تم إظهار أن الأليل G في IL-18 مرتبط بشكل ملحوظ بخطر اللمفوما. تظهر هذه النتائج أن أنواعًا معينة من الإنفلامسومات تلعب أدوارًا مختلفة في تطور اللمفوما.

يعاني المرضى المصابون بالذئبة الحمراء الجهازية (SLE) من اختلال في توازن Th1/Th2 وTreg/Th17، وقد أظهرت الأدلة أن NLRP3 وNLRP1 وNLRC4 وAIM2 كانت متورطة في تنظيم استجابات المناعة المعتمدة على خلايا Th1 وTfh وTh17. يساهم اللبتين في تطور SLE من خلال تنشيط إنزيم NLRP3 الالتهابي وتعزيز تمايز خلايا Th17 في الفئران المصابة بالذئبة الحمراء. يتم التعرف على الذئبة الحمامية الجهازية من خلال وجود الأجسام المضادة لـ anti-dsDNA، والتي يمكن قياسها باستخدام اختبار الأجسام المضادة للنواة (ANA). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تقوم الأجسام المضادة لـ anti-dsDNA بتنشيط إنزيم NLRP3 في أحادية النواة البشرية وتسبب إفراز IL-1. ، مما يساهم بشكل أكبر في مسببات مرض الذئبة الحمامية الجهازية. أظهرت الأبحاث أن AIM2 يمكن أن يشجع على إنتاج الخلايا في المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية. ناس
يميل الأشخاص الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) إلى أن يكون لديهم مستويات أعلى من mRNA AIM2 في كبدهم، وخلايا الدم البيضاء المحيطية، والطحال مقارنة بالأفراد الأصحاء. كما وُجد أن AIM2 يساعد أيضًا في منع إشارات IFN المستحثة بواسطة الحمض النووي التي تثبط SLE. ومع ذلك، تشير بعض الدراسات إلى أن AIM2 قد يساهم في تطوير خلايا Th17 في الذئبة الحمامية الجهازية. في الفئران، وُجد أن تثبيط تعبير AIM2 يحسن بشكل كبير أعراض الذئبة الحمامية الجهازية. بينما توجد أبحاث حول أدوار NLRP3 وAIM2 في الذئبة الحمامية الجهازية، فإن وظائف الأجسام الالتهابية الأخرى في المرض لم تُفهم بعد بشكل كامل.

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض مناعي ذاتي يتميز بخلل في الجهاز المناعي والتهاب المفاصل. يعاني المرضى المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي من مستويات مرتفعة من NLRP3 و IL-1. الإفراز في خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMC) الخاصة بهم، بالإضافة إلى زيادة في IL-18 في سائل غسل القصبات الهوائية والحويصلات الهوائية (BALF) إذا كانوا يعانون من التهاب الرئة الخلالي المتكرر المرتبط بالروماتويد (RA-UIP). تم العثور على أن نقص NLRP3 يمنع تمايز خلايا Th17 في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، مما يشير إلى أن NLRP3 يعزز تمايز خلايا Th17، التي يمكن أن تفاقم الالتهاب. ميكانيكياً، يمكن لمستقبلات الكالسيوم الحساسة (CaSR) في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي تنشيط إنزيم NLRP3، مما يؤدي إلى إفراز IL-1 وتعزيز تورم المفاصل. PTX3 و C1q المكمل يعززان فرط تنشيط inflammasome NLRP3 والاحتراق في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. بالإضافة إلى ذلك، يدرس الباحثون بشكل متزايد إنزيمات AIM2 الالتهابية كمستقبلات سيتوبلازمية في التهاب المفاصل الروماتويدي. لوحظ أن مستويات AIM2 في المصل كانت أقل لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي مقارنة بالأشخاص الأصحاء؛ ومع ذلك، كانت مستويات ASC وcaspase-1 وIL-1… كانت المستويات أعلى. الأفراد الذين تم تشخيصهم بالتهاب المفاصل الروماتويدي لديهم مستويات مرتفعة من mDNA في بلازما الدم والأنسجة الزليلية مقارنة بالأفراد الأصحاء. لديهم أيضًا فرصة أكبر لتنشيط إنزيمات AIM2 الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، أظهر نموذج التهاب المفاصل في الجرذان تنشيط إنزيم NLRP1 الالتهابي. تم العثور على أن وحيدات النوى من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي تعبر عن NLRC4 بشكل متزايد. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الدور الدقيق للإنفلامازومات وارتباطها بالعرضة وشدة التهاب المفاصل الروماتويدي.

لقد ظهر استخدام العلاج المستهدف للإنفلامازوم كاستراتيجية علاجية محتملة لاضطرابات نظام الدم واللمف. إن الروابط بين اضطرابات نظام الدم واللمف والإنفلامازومات هي مجالات بحث نشطة. من الضروري إجراء مزيد من الأبحاث لفهم الدور الكامل للإنفلامازومات في هذه الاضطرابات وتطوير علاجات فعالة لها.

بالإضافة إلى المرض المذكور أعلاه، ترتبط اضطرابات أخرى بنشاط غير طبيعي للإنفلامازوم، بما في ذلك النقرس، السكري، والسمنة. النقرس هو اضطراب شائع يتميز بتراكم بلورات MSU في الهياكل المفصلية وغير المفصلية. بلورات MSU هي DAMP نموذجية تحفز تنشيط إنفلامازوم NLRP3، و IL-1. الإفراز ضروري في بدء نوبات أو تفجرات النقرس الالتهابي. أدى تحفيز MSU إلى تقليل تسرب العدلات إلى الركبة في الفئران التي تفتقر إلى مكونات حيوية من الإنفلامازومات (NLRP3، ASC، أو كاسبيز-1). بروتين ربط RNA القابل للتحفيز بالبرد، وهو DAMP داخلي المنشأ، ينشط تسرب العدلات المحفز بواسطة MSU عبر مسار NLRP3/ASC/caspase-1/IL-1 عملية تعتمد على مستقبل CXC-الموتيف 2 التي تتوسطها مسار MyD88.

داء السكري من النوع 2 (T2D) هو مرض التهابي مزمن يتميز بمقاومة الأنسولين، وزيادة مستويات TNF، والإنترلوكين، والأديبوكينات في الدم. IL-1 يعيق حساسية الأنسولين عن طريق فوسفاتة ركيزة مستقبل الأنسولين-1، مما يؤدي إلى تعطيل إشارة PI3K-Akt المستحثة بواسطة الأنسولين في الخلايا المستهدفة للأنسولين. أظهرت الدراسات أن الأفراد المصابين بداء السكري من النوع الثاني لديهم مستويات أعلى من نشاط إنزيم NLRP3 في خلاياهم النخاعية مقارنةً بأولئك الذين لا يعانون من هذه الحالة. أظهرت الأبحاث التي أجريت على الفئران التي تفتقر إلى جينات NLRP3 وASC أو الكاسبيز-1 أنها تتمتع بتحمل أفضل للجلوكوز وحساسية أعلى للأنسولين عند تناولها حميات غنية بالدهون. ببتيد مكون من 37 حمض أميني
هرمون، بولي ببتيد أميلويد الجزر، يتم إفرازه بواسطة يمكن أن تشكل خلايا – مع الأنسولين هيكل أميلويد في جزر البنكرياس لدى مرضى السكري من النوع الثاني. لقد وُجد أن القنبونات الذاتية يمكن أن تحفز إنتاج IL-1 من خلال inflammasome NLRP3 عبر مستقبل CB1 المحيطي، مما يمكن أن يؤدي إلى موت البنكرياس -الخلايا. في جزر البنكرياس للفئران المعالجة بالأنانداميد، وهو كانابينويد داخلي، زادت مستويات ASC وتفعيل الكاسبيز-1، وIL-1 تم تنظيم الإفراز بشكل متزايد في خط خلايا البلعميات الفأرية RAW264 بطريقة تعتمد على NLRP3. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على أن الأحماض الدهنية المشبعة يمكن أن تحفز أيضًا مرض السكري من النوع 2 من خلال تنشيط inflammasome NLRP3. يمكن لجهاز الالتهاب NLRP3 أن يستشعر السيراميد، وهو نوع من الأحماض الدهنية المشبعة، مما يؤدي إلى تنشيط الكاسبيز-1 في البلعميات المشتقة من نخاع العظام في الفئران وقطع الأنسجة الدهنية من البربخ. من ناحية أخرى، لقد أظهرت الأحماض الدهنية غير المشبعة أنها تعزز حساسية الأنسولين من خلال تقليل إنتاج IL-1.

السمنة هي تضخم الخلايا الدهنية يتميز جزئيًا بتوسع الأنسجة الدهنية الناتج عن تسلل خلايا المناعة. يمكن أن تزيد السمنة من العديد من الاضطرابات الأيضية. في المرضى البدينين، يزداد تعبير NLRP3 و ASC/PYCARD. أظهرت الأبحاث أن تثبيط IL-1 لكن ليس IL-18، يمكن أن يعزز تعبير الجينات الدهنية. وهذا يشير إلى أن الكاسبيز-1 يلعب دورًا في تنظيم تكوين الدهون من خلال IL-1. . أظهرت الدراسات أيضًا أن الكاسبيز-1 ضروري لتكوين الأنسجة الدهنية. في الفئران التي تفتقر إلى الكاسبيز-1، كان هناك انخفاض في حجم الخلايا الدهنية، وانخفاض في كتلة الدهون، وزيادة في تعبير الجينات المولدة للدهون، وتحسن في حساسية الأنسولين. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن الفئران التي تفتقر إلى NLRP3 وASC وcaspase-1 محمية من السمنة الناتجة عن نظام غذائي عالي الدهون. أظهر الباحثون أيضًا أن الفئران التي تفتقر إلى IL18 تطورت لديها السمنة بسبب زيادة تناول الطعام. تحتاج الدراسات الإضافية إلى توضيح الآلية والدور الدقيق للإنفلامازومات وتفعيل الكاسبيز-1 في الخلايا الدهنية وعلم أمراض السمنة.

تُعترف بشكل متزايد بالأجسام الالتهابية المختلفة في الأمراض المتنوعة، وبالتالي فإن استهداف مسارات إشارات الأجسام الالتهابية لديه القدرة على تطوير استراتيجيات جديدة للتدخل العلاجي (الشكل 5). حاليًا، تستهدف الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشكل أساسي المسارات المتعلقة بالأجسام الالتهابية بدلاً من استهداف الأجسام الالتهابية نفسها مباشرة (الجدول 1). وبالتالي، يتم إجراء المزيد من الأبحاث حاليًا في تطوير وتقييم العلاجات المستهدفة للأجسام الالتهابية (الجدول 2).

في السنوات الأخيرة، كان هناك اهتمام كبير بتطوير مثبطات بروتينات مستشعر inflammasome كعلاجات محتملة للأمراض الالتهابية. يرتبط DPP9 السيتوزولي بنهاية C من NLRP1 ويثبط تنشيط inflammasome. أظهرت الدراسات الحديثة أن مثبط NLRP3 MCC950 يمكن أن يثبط بشكل فعال تنشيط NLRP3 من خلال استهداف مجاله NACHT مباشرة. على وجه التحديد، تم إثبات أن MCC950 يمنع نمط ووكر B داخل مجال NACHT لـ NLRP3، مما يمنع تحلل ATP بواسطة NLRP3. ترانيلست هو دواء يستخدم للحساسية يمكن أن يمنع تجميع NLRP3 عن طريق الارتباط مباشرةً بميدانه NACHT ومنعه من التكوين. إن القيام بذلك يوقف أيضًا التفاعلات المباشرة بين جزيئات NLRP3 ويعطل تفاعلها الطبيعي مع ASC. دواء آخر، CY-09، يتفاعل مع نمط ووكر A الخاص بـ NLRP3 ويزيل ATP المرتبط بـ NLRP3 دون التأثير على NLRP1 أو NLRC4. ن-بنزيل 5-(4-سلفامويل بنزيلدين-2-ثيوكثيازوليدين-4-أون) المتماثلات، التي هي هجين من CY-09، تثبط بشكل انتقائي تكوين بقع أوليغومر من NLRP3 وASC. هذا يقلل من تجميع inflammasome NLRP3. يتفاعل الأوريدونين مع Cys279 من مجال NACHT الخاص بـ NLRP3 عبر رابطة تساهمية، مما يمنع تفاعلات NLRP3-NEK7.

وتخفيف تنشيط إنزيم NLRP3. التتراهيدروكينولين، مركب مُصنَّع، يثبط تجميع وتفعيل إنزيم NLRP3 عن طريق الارتباط بنطاق NACHT الخاص بـ NLRP3 ومنع تكتل ASC. OLT1177، -مركب نيتريل السلفونيل، يرتبط مباشرة بـ NLRP3 ليعوق نشاط ATPase الخاص به، بالإضافة إلى قمع نشاط كاسبيز-1 و IL-1 إنتاج في وحيدات النوى من المرضى الذين يعانون من متلازمة دورية مرتبطة بالكريوبيرين. أظهر OLT1177 سلامة وتحمل ممتازين في التجربة السريرية من المرحلة الأولى في فشل القلب وانخفاض الكسر القذفي لدى المرضى. -الكاروتين يرتبط بـ PYD الخاص بـ NLRP3، مما يثبط تنشيط إنزيم NLRP3 في البلعميات الذي تسببه ATP، بلورات MSU، والنجرسين. 4-ميثيلين ديوكسي- -نيتروستيرين يرتبط بمجالات NACHT و LRR في NLRP3 ليعيق نشاط ATPase الخاص به. ليكرين يعيق تفاعل NLRP3 مع ASC من خلال استهداف PYD على Leu9 وLeu50 وThr53.

العامل المضاد للسرطان تيفانتينيب يثبط مباشرة نشاط ATPase الخاص بـ NLRP3 والتجمع اللاحق لمجمع inflammasome NLRP3. تم إثبات أن Bay 11-7082 يثبط تنظيم بيوستوم ASC والانفلامازوم NLRP3 من خلال ألكلة السيستين في منطقة ATPase من NLRP3. ومع ذلك، فإن Bay 11-7082 يثبط أيضًا IKK نشاط الكيناز، مما يؤدي إلى تعديل تعبير NLRP3 عبر مسار NF-кB. 4-هيدروكسي نونينال، وهو منتج من أكسدة الدهون، يعطل التفاعل بين NLRP3 و NEK7 من خلال الارتباط المباشر بـ NLRP3. NIC0102، مثبط للبروتيازوم متاح عن طريق الفم، يعزز تعدد اليوبكويتين لنظام NLRP3، ويعطل تفاعل NLRP3-ASC، ويمنع تكتل ASC، وبالتالي يمنع تنشيط نظام الالتهاب NLRP3. INF39 يثبط تفاعل NEK7-NLRP3، وبالتالي يمنع تفاعلات NLRP3-NLRP3 وNLRP3-ASC، بالإضافة إلى تكتل ASC وتكوين البقع.

بروتين POP3 الخاص بـ PYD، وهو مثبط لمجمعات AIM2 الالتهابية، يتنافس مع ASC لتجنيد AIM2. أوبوفاتول، وهو مركب كيميائي من البيسفينول، يمنع تكوين بيروبتوسوم ASC ويثبط inflammasome NLRP3 وAIM2. RGFP966، مثبط انتقائي لإنزيمات إزالة الأسيتيل من الهيستونات 3، ينظم AIM2 بشكل مكاني وزماني. الأبتامرات الحمض النووي، وهي جزيئات صغيرة من الحمض النووي أحادي السلسلة أو الحمض النووي الريبي، لديها القدرة على الارتباط بـ AIM2 وكبح نشاط inflammasome الخاص به. روكسادستات (FG-4592) يثبط AIM2 بطريقة تعتمد على CD73.

أظهرت الأبحاث الحديثة أن بعض المنتجات المستمدة من النباتات الطبية أو المنتجات الطبيعية النشطة بيولوجيًا يمكن أن تعمل كمثبطات لنظام الالتهاب NLRP3 أو AIM2. ستكون هذه مرشحات قيمة لعلاج الأمراض المرتبطة بنظام الالتهاب. يرتبط الكوستونوليد، المكون النشط الرئيسي في العشبة الطبية التقليدية الصينية ساوسوريا لابا، بشكل تساهمي مع Cys598 في مجال NACHT من NLRP3 عبر -ميثيلين- -موتيف البيوتيرولاكتون في الكوستونوليد. هذا يمنع نشاط ATPase الخاص بـ NLRP3 وتجميع inflammasome NLRP3. EFLA-945، مستخلص من ورق عنب أحمر، يحد من دخول الحمض النووي إلى البلعميات المشتقة من THP-1، مما يمنع تنشيط إنزيم AIM2. تستخلصات الإيثانول المشتقة من بذور Cornus officinalis تثبط تكوين بقع AIM2 الناتجة عن dsDNA.

نظرًا لأن ASC هو بروتين التكيف الخاص بالإنفلاموسومات التقليدية، فإن استهداف ASC يمكن أن ينظم أيضًا تنشيط الإنفلاموسوم. J114، وهو مركب كيميائي، عطل تفاعلات NLRP3 أو AIM2 مع ASC وقمع تكتل ASC. لقد وُجد أن استر حمض الكافيك الفينيثيل (CAPE) يمكن أن يرتبط مباشرة بـ ASC، مما يمنع التفاعلات بين NLRP3 وASC التي يتم تحفيزها بواسطة بلورات MSU. أظهرت دراسة تتعلق بنموذج فأر لالتهاب المفاصل النقرسي الناتج عن بلورات MSU أن الإدارة الفموية لـ CAPE أدت إلى انخفاض في تنشيط الكاسبيز-1 و IL-1. إطلاق في نسيج القدم وإفراز كيس الهواء. VHHASC، نوع من الأجسام المضادة أحادية النطاق من الألبكة، يعيق التفاعلات بين ASC وCARD من خلال ترك PYD الخاص بـ ASC وظيفيًا، ومن خلال تثبيت خيوط وسيطة لتنشيط inflammasome. لونيدامين، مثبط صغير الجزيئات للجليكوليز، يرتبط مباشرة بـ ASC ويمنع تكتله. ديهدروكوتوس لاكتون، وهو مكون رئيسي في الطب الصيني التقليدي سوسوريا لابا، منع تكتل ASC. قد يعيق السولفورافان بشكل مباشر تشكيل NLRP3 من خلال تثبيط ASC أو كاسبيز-1. بريفيلين A، مكون طبيعي مستخرج من Centipeda minima، يقلل من تنشيط إنزيم NLRP3 عن طريق حجب تكتل ASC. 1,2,4-تريميثوكسي بنزين، وهو مكون نشط مستخرج من الزيوت الأساسية، قام بتثبيط تكتل ASC وكذلك التفاعل بين البروتينات بين NLRP3 و ASC.

مؤخراً، ركزت صناعة الأدوية على تطوير مثبطات إنزيم الكاسبيز-1، وهو مكون من جميع الإنفلامازومات التقليدية. مادة تُدعى VX-765، المعروفة أيضاً باسم بيلناكاسان، يمكن أن تساعد في تقليل شدة مرض الزهايمر من خلال تثبيط الكاسبيز-1 بشكل انتقائي. يتم تحقيق ذلك من خلال التعديل التساهمي لبقايا السيستين الحفازة. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على أن VX-765 يحسن العجز المعرفي المرتبط بمرض الزهايمر ويحافظ على وظائف البطين، مما يخفف من احتشاء عضلة القلب في الفئران. للأسف، أظهرت الدراسات أن التعرض الطويل الأمد لـ VX-765 في الحيوانات يسبب سمية كبدية، مما يمنع المزيد من تطوير المادة. سنسوسيد A، وهو مكون في المكملات الغذائية وأدوية فقدان الوزن، يثبط النشاط الإنزيمي للكاسبيز-1 لتقليل الالتهاب المعتمد على NLRP3 وAIM2 المرتبط بمستقبل P2X7. برالناساسان، مركب غير ببتيدي يمتص عن طريق الفم، يمكن أن يثبط كاسبيز-1. تم إظهار أن برالناساسن يقلل من تلف المفاصل في نموذج الفئران لالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجيناز، مما يشير إلى أنه يمكن استخدامه للعلاج
التهاب المفاصل العظمي. لقد أظهر برالناساسن أيضًا أنه يقلل من التهاب القولون في الفئران الناتج عن سلفات الدكستران الصوديوم مع آثار جانبية قليلة أو معدومة.

IL-1 و IL-18 هما السيتوكينات الالتهابية الرئيسية التي يتم تنشيطها بواسطة الانفلامازوم وتلعب دورًا كبيرًا في مسببات العديد من الأمراض. تم الموافقة على العوامل البيولوجية المضادة لـ IL-1 للاستخدام السريري. أنكينرا هو نوع من الأدوية المستخدمة لعلاج الأمراض الالتهابية. يعمل كمانع لمستقبلات الإنترلوكين-1 المؤتلف. يعاني المرضى المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي الذين يتلقون علاج الأناكينرا من انخفاض في نشاط المرض. وجدت تجربة عشوائية صغيرة أجريت في عدة مراكز أن الأناكينرا حسنت بشكل كبير المعايير الالتهابية والسكريّة لدى المرضى الذين يعانون من كل من التهاب المفاصل الروماتويدي والسكري من النوع الثاني (NCT02236481). كاناكنوماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الإنسان مضاد IL- تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية كعلاج لمتلازمات دورية مرتبطة بالكريوبيرين. في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، وُجد أن كاناكنوماب فعال في تقليل معدل تكرار الأحداث القلبية الوعائية مقارنةً بمجموعة التحكم. من الجدير بالذكر أن الأناكينرا يتطلب حقنًا أكثر تكرارًا وله عمر نصف أقصر يبلغ فقط من ناحية أخرى، يتمتع كاناكنوماب بمدة نصف عمر أطول تبلغ 26 يومًا وقد أظهر في تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية استجابة علاجية أفضل وزيادة في الأمان للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي النشط (NCT00784628). تم مؤخرًا الموافقة على ريلوناسيبت، وهو مثبط IL-1 (فخ IL-1) يُستخدم بشكل رئيسي لعلاج النقرس لدى الأطفال، لإجراء تجربة المرحلة الثالثة في التهاب التامور المتكرر. جيفوكزيماب، وهو IL-1 بروتين الربط، يمتلك خصائص تعديل ألوستيري فريدة. قد يستفيد المرضى الذين يعانون من الأمراض الالتهابية وأمراض أخرى من الجيفوكزوماب.

تجري حاليًا دراسة مثبطات IL-18 من خلال التجارب السريرية أيضًا. أحد هذه المثبطات هو GSK1070806، وهو جسم مضاد محايد للبشر IL-18. تم إجراء دراسة سريرية من المرحلة الأولى على رجال أصحاء وبدينين ذوي أنظمة مناعية طبيعية لتحديد سلامة وفعالية ومعدل استقلاب الأجسام المضادة لـ GSK1070806. أظهرت الدراسة أن GSK1070806 كان جيد التحمل بشكل عام، مع نتائج إيجابية.

GSDMD هو الوسيط الرئيسي في عملية البيروبتوسيس ويحفزها مباشرة عند تنشيط الإنفلاموسومات، مما يجعله هدفًا محتملاً لعلاج الأمراض المرتبطة بالإنفلاموسومات. ديسلفيرام هو دواء تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج إدمان الكحول. يعمل كمانع لتكوين المسام الذي يتم تحفيزه بواسطة GSDMD. كما أن هذا الدواء يمنع تكوين المسام عن طريق تعديل كيميائي للرابطة التساهمية بين Cys191/Cys192 في GSDMD البشري/الفأري. عندما يتم معالجة الفئران بالدي سولفيرام، تظهر انخفاضًا في البيروبتوز، وإطلاق السيتوكينات، والموت الإنتاني الناتج عن LPS. وقد تم اكتشاف أن نيكروسولفوناميد يمكن أن يمنع تجمع GSDMD عن طريق الارتباط بالحمض الأميني Cys191 في GSDMD. هذا، بدوره، يقلل من حدوث النخر العصبي الناتج عن في الجسم الحي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعيق ثنائي ميثيل الفومارات تجمع GSDMD وتعدد الجزيئات. تتطلب المزيد من الأبحاث للتحقيق في إمكانيات مثبطات GSDMD لعلاج مختلف الأمراض.

بالإضافة إلى الطرق المذكورة، يمكن أن تؤثر مواد أخرى على الإنفلامازومات من خلال استهداف مسارات الإشارة المتعلقة بتنشيط الإنفلامازوم. واحدة من هذه المواد، JC2-11، هي نوع من مشتقات البنزيليدين أستوفينون التي أظهرت وعدًا كمثبط شامل للإنفلامازوم. تشير الأبحاث المبكرة إلى أنها يمكن أن تمنع انقسام كاسبيز-1، IL-1 الإفراز، انقسام GSDMD، وإنتاج الميتوكوندريا النشطة للجذور الحرة. ليكوخالكون ب، وهو مكون من عرق السوس، يرتبط بـ NEK7 لقمع تنشيط إنزيم NLRP3 عن طريق تقليل التفاعل بين