تاريخ الاستلام: 1 مارس 2024 / تاريخ القبول: 3 مايو 2024 / تاريخ النشر على الإنترنت: 7 مايو 2024
© المؤلفون 2024

الكلمات الرئيسية: البلعميات المرتبطة بالورم التهرب المناعي بيئة الورم الدقيقة

تشير الأدلة المتزايدة إلى أن TME تلعب دورًا حاسمًا في دفع تقدم السرطان وتحديد الاستجابة للنهج العلاجية التقليدية (هيم غالفز وآخرون 2021). TME هي بيئة معقدة وديناميكية تتكون من خلايا الورم ومكونات ستروما متنوعة، جميعها تتفاعل وتتطور استجابة لبعضها البعض وللتدخلات العلاجية. ميزة حيوية لـ TME هي تنوعها من حيث أنواع الخلايا الموجودة وحالاتها الوظيفية.

تشكل البلعميات، وخاصة TAMs، جزءًا كبيرًا من المكون الخلوي داخل TME. في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والمبيض والرئة، تشير الزيادة العالية في TAMs عادةً إلى تشخيص أقل ملاءمة (كيان وآخرون 2009؛ كيان وبولارد 2010؛ زانغ وآخرون 2012). تنشأ TAMs بشكل أساسي من المونوسيتات التي تهاجر إلى موقع الورم. يتم تشكيل تمايزها من خلال مجموعة من العناصر الموجودة داخل TME. بعد الاندماج في الورم، تظهر TAMs أنماط ظاهرة متنوعة مشابهة للبلعميات M2 أو البلعميات النشطة. غالبًا ما تشارك هذه البلعميات M2-like في تعزيز تقدم الورم، وتحفيز تكوين الأوعية الدموية، والمساعدة في الانتشار، وإعاقة الاستجابات المناعية ضد الورم. تلعب التفاعلات بين TAMs وخلايا السرطان دورًا محوريًا في تحديد تطور الورم واستجابته للعلاج. يمكن أن تطلق خلايا السرطان مواد تجذب البلعميات وتعدلها للمساعدة في تكاثر الورم والسلوك الغزوي. يمكن أن تفرز TAMs مجموعة متنوعة من عوامل النمو والسيتوكينات والإنزيمات في المقابل. هذه
المواد تشجع على توسيع الورم وتغير المصفوفة خارج الخلوية المحيطة، مما يساعد على غزو وانتشار خلايا الورم.

TME هي ساحة معقدة ومتنوعة، تستضيف تفاعلات متنوعة بين الخلايا، بما في ذلك البلعميات مثل TAMs. بينما تساهم هذه الخلايا في تطوير الورم وديناميات الاستجابة المناعية، فإن الفهم الشامل لتفاعلات TME المتعددة أمر حيوي. هذه النظرة الأوسع ضرورية لوضع نهج علاجية جديدة تستهدف الورم وبيئته الداعمة.

غالبًا ما تستخدم الأورام تكتيكات التهرب المناعي، مما يسمح لها بالمرور عبر دفاعات المناعة لدى المضيف، وبالتالي زيادة فرصها في النمو المستمر والبقاء. تشمل الآليات التي تمكن من التهرب من الهجوم المناعي اختيار متغيرات الورم المقاومة للعوامل المناعية، والتي يشار إليها أحيانًا باسم “تحرير المناعة” – وتأسيس تدريجي لبيئة مثبطة للمناعة داخل الورم (فيناي وآخرون 2015). من المقبول على نطاق واسع أن جهاز المناعة لدى المضيف يلعب دورًا كبيرًا في تطوير السرطان وتقدمه. ومع ذلك، كان التركيز عادةً على قدرة المناعة على القضاء على الأورام بدلاً من قدرتها على تعزيزها، وكلاهما قد يكون حيويًا. العلاقة المعقدة بين جهاز المناعة والسرطان تتضمن عادةً سلسلة من الأحداث المعقدة. تؤدي هذه الأحداث في النهاية إلى أحد نتيجتين: القضاء الناجح على الورم أو نجاح الورم في التهرب من الكشف المناعي (بيكر وآخرون 2013).

في الظروف الطبيعية، تشارك البلعميات في بدء الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض، والحفاظ على توازن الأنسجة، والمساعدة في إصلاح الأنسجة وإعادة تشكيلها. بالإضافة إلى ذلك، داخل TME، ترتبط بمجموعة متنوعة من العمليات مثل إعادة تشكيل المصفوفة، وتكوين الأوعية الدموية، والانتشار، وتقدم الورم. ومع ذلك، فإن دورها هو مجرد جانب واحد من مجموعة أوسع من التفاعلات في TME (تشين وزانغ 2017). تتكيف البلعميات مع أنواعها الوظيفية وفقًا لإشارات بيئية مختلفة من خلايا الورم والستروما. عادةً ما يتم تصنيف البلعميات إلى مجموعتين بناءً على تنشيطها ووظيفتها: البلعميات M1، المعروفة بتنشيطها التقليدي المرتبط غالبًا بالأفعال المؤيدة للالتهابات، والبلعميات M2، المعروفة بتنشيطها البديل، مما يساهم في الأنشطة المضادة للالتهابات وإصلاح الأنسجة وإعادة تشكيلها. تشبه TAMs عن كثب البلعميات M2 وتلعب دورًا محوريًا في تعديل TME. تشير الدراسات
في علم الأمراض السريرية إلى أن تراكم TAMs داخل الأورام مرتبط بنتائج سريرية غير مواتية. تتماشى هذه النتائج مع مجموعة من الدراسات التجريبية ونماذج الحيوانات التي دعمت الفكرة بأن TAMs قد تساهم في خلق بيئة مواتية لكل من ظهور الأورام وتقدمها. يتم تعزيز هذا المفهوم من خلال الملاحظات عبر أنواع مختلفة من الأبحاث، مما يبرز التأثير المحتمل لـ TAMs على ديناميات الورم (تشانمي وآخرون 2014).

البلعميات، خلايا المناعة الفطرية الموجودة في الأنسجة، تحافظ على توازن الجسم وتدافع ضد مسببات الأمراض (موراي وواين 2011). فيما يتعلق بأصل TAMs، هناك مصدران رئيسيان. الأول، المعروف على نطاق واسع في الأدبيات الأكاديمية والكتب الدراسية لعقود، يتضمن المونوسيتات المتداولة التي تنشأ من نخاع العظام (تشنغ وآخرون 2022)؛ في سياق تطور الورم، يتم استقطاب المونوسيتات إلى موقع الورم بسبب الإشارات الكيميائية التي تطلقها خلايا الورم والستروما المحيطة. بمجرد وصول المونوسيتات إلى TME، تتحول إلى بلعميات تحت تأثير مجموعة من الإشارات المحلية. تشمل هذه الإشارات، ولكن لا تقتصر على، عامل تحفيز مستعمرات البلعميات (M-CSF)، وعامل النمو المحول- (TGF- )، ومجموعة من الكيموكينات. تتأثر عملية التمايز هذه بطبيعة السيتوكينات الموجودة في TME، والتي يمكن أن تؤدي إلى تطوير إما البلعميات M1 المؤيدة للالتهابات أو البلعميات M2 المضادة للالتهابات (أمير وآخرون 2022) (الشكل 1).

الفئة الأخرى مشتقة من البلعميات المقيمة في الأنسجة. في الفئران، يمكن العثور على البلعميات في العديد من مناطق الجسم مثل الدماغ، الجلد، الكبد، الكلى، الرئة، والقلب. تنشأ هذه الخلايا بشكل أساسي من كيس المح، أو الكبد الجنيني، ومتى نضجت، فإن تغذيتها خلال مرحلة البلوغ لا تعتمد على وجود سلفيات وحيدة النواة الدائرة، شريطة عدم وجود عوامل ضغط. في كبد صحي نموذجي، توجد البلعميات بشكل أساسي كخلايا مقيمة محددة في الأنسجة، تُسمى خلايا كوبفر (KCs). تشير الأبحاث الناشئة إلى أن هذه البلعميات المقيمة من المحتمل أن تنشأ من سلفيات إريثرومايلويد (EMPs) التي تعبر عن CSF1R إما في كيس المح أو الكبد الجنيني (لافيرون وبويصوناس 2019). خلال تقدم سرطان الكبد، يتم تنشيط هذه البلعميات المقيمة بواسطة عناصر تشجع على نمو الأورام. يؤدي هذا التنشيط إلى تغيير في نمطها الظاهري، مما يؤدي في النهاية إلى تحولها إلى TAMs. كشفت تقنيات تتبع المصير والعلامات الفلورية أن تركيبة TAMs في نماذج الأورام المختلفة تشمل مزيجًا متنوعًا من البلعميات المقيمة في الأنسجة والبلعميات الالتهابية. ومع ذلك، لم يكن هناك توصيف وظيفي محدد مرتبط بأصلها في سياقات سرطانية مختلفة (لافيرون وبويصوناس 2019).

تُعتبر TAMs في TME غالبًا المجموعة الأكثر عددًا من خلايا المناعة المتسللة إلى الورم، مما يبرز نسبتها الكبيرة داخل TME (تشو وآخرون 2020a، b، c). تشكل الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs)، مثل TAMs، جزءًا كبيرًا من التركيب الخلوي في الأورام. تلعب التفاعلات بين CAFs وTAMs دورًا حاسمًا في تطور السرطان وتغيير الاستجابات المناعية (غونيدين 2021). تعطي TAMs أهمية كبيرة لدفع غزو الورم وانتشاره. تشارك بنشاط في تكوين الأوعية الدموية، وهو أمر ضروري لنمو الأورام واستمرارها (غوسوامي وآخرون 2017؛ بان وآخرون 2020). يبرز انخراطها في هذه الجوانب الأساسية من بيولوجيا الورم أهميتها داخل TME، مما يسلط الضوء على كيفية مساهمة وفرتها وأنشطتها في تطور المشهد الورمي.

الطبيعة المثبطة للمناعة لـ TAMs، وخاصة TAMs الشبيهة بـ M2، هي سمة مميزة لأهميتها في تعديل الاستجابات المناعية داخل TME. غالبًا ما تؤدي وفرة TAMs الشبيهة بـ M2 إلى تثبيط المناعة الورمي ومقاومة العلاج الكيميائي، مما يعيق بشكل كبير فعالية العلاجات التقليدية والمناعية.
تتباين إلى نمطين ظاهريين، M1 وM2، يتم تحفيزهما بواسطة المزيد من السيتوكينات في TME، وفي النهاية تمارس تأثيرات محددة على خلايا الورم وخلايا المناعة الأخرى داخل TME. تم إنشاء الصورة باستخدامhttps://www.biorender.com/
خطط العلاج (تشو وآخرون 2020a، b، c). علاوة على ذلك، تم ربط TAMs بمقاومة الأدوية، وهي سمة تميز دورها في التهرب من العلاج وتبرز التحديات في علاج السرطان (بان وآخرون 2020). تظهر TAMs درجة ملحوظة من المرونة الوظيفية، تتجلى من خلال استقطابها إلى TAMs الشبيهة بـ M1 وM2. تلعب هذه التنوع الوظيفي دورًا حاسمًا في تحديد المشهد المناعي لـ TME. إن القدرة على تغيير نمطها الوظيفي تقدم أيضًا طريقًا محتملاً للتدخلات العلاجية التي تستهدف إعادة استقطاب TAMs. على سبيل المثال، ساعد عكس بيئة نقص الأكسجين الورمي في إعادة استقطاب TAMs، مما يشير إلى إمكانية تطوير استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف TAMs (يانغ وآخرون 2020a، b). لقد حفز الفهم الواسع لدور وأهمية TAMs داخل TME استكشاف العلاجات المناعية المستهدفة لـ TAMs. على الرغم من التقدم الواعد، لا تزال التحديات قائمة في تحسين مثل هذه الاستراتيجيات لزيادة الفعالية السريرية. علاوة على ذلك، يوضح التعبير عن مجموعة متنوعة من الوسائط الجزيئية بواسطة TAMs، بما في ذلك السيتوكينات، الكيموكينات، وعوامل النمو، أدوارها الأساسية في تقدم الورم وتعديل المناعة (تشو وآخرون 2022).

تؤكد الأعداد الكبيرة والأدوار المتنوعة لـ TAMs في TME على أهميتها في فهم سلوك السرطان، والاستجابة المناعية، ومقاومة العلاج. إن استمرار البحث أمر بالغ الأهمية بسبب الانتشار العالي لـ TAMs داخل TME ودورها المعقد في تعزيز نمو الورم والتهرب من الكشف المناعي. يجب أن يركز هذا البحث على فك التفاعلات المعقدة بين TAMs وعناصر TME الأخرى للاستفادة من هذه الرؤى لإنشاء علاجات مناعية جديدة وفعالة ضد السرطان.

في علم الأورام، تُعتبر التعديلات الجينية واحدة من الآليات الرئيسية التي تؤثر بها TME على سلوك الخلايا المتسللة (فلافاهان وآخرون 2017). تشمل الآليات الجينية الرئيسية التي تنظم وظيفة المناعة الميثيلين الحمضي النووي، ميثيلين RNA، تعديلات الهيستون، وصول الكروماتين، إلخ. يفسر الميثيلين، كواحد من أهم التعديلات الجينية، الدور المعقد لـ TAMs في TME (كاو وآخرون 2023؛ تيان وآخرون 2023).

في ميثيلين الحمض النووي، يتم ربط مجموعات الميثيل بشكل تساهمي بالسيتوزينات، غالبًا على ثنائيات CpG، وغالبًا ما يؤدي ميثيلين جزر CpG في المحفزات إلى كتم التعبير الجيني. في الثدييات، يتم تحفيز ميثيلين السيتوزين بواسطة ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTs)، بينما يتم تحويل الميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين بواسطة إنزيم Tet ميثيل سيتوزين ثنائي الأكسجين (TET) (يانغ وآخرون 2010). تميل DNMTs إلى تعزيز استقطاب M1 (تشنغ وآخرون 2014؛ يانغ وآخرون 2014)، لكن بروتينات TET مرتبطة بالنمط الظاهري M2. يؤدي نقص Tet2 في البلعميات المرتبطة بالورم إلى تقليل الوظائف المثبطة للمناعة ويعيق نمو الميلانوما في الجسم الحي (بان وآخرون 2017). لذلك، فإن التأثيرات المتعارضة لـ DNMT وTET على ميثيلين الحمض النووي تهدف إلى تنظيم التوازن بين حالات M1 وM2 للبلعميات (تيان وآخرون 2023). أظهرت تحليلات علم الأمراض النسيجية أن DNMT3B يتم التعبير عنه بشكل مفرط في سرطان الثدي وسرطان القولون (جيرولت وآخرون 2003؛ نوشو وآخرون 2009)، وأن مثبطات DNMT (DNMTi)، مثل ديسيتابين و5-أزاسيتييدين (5-AC) يمكن أن تجعل خلايا السرطان أكثر حساسية لمختلف الأدوية العلاجية (ستون وآخرون 2017؛ ترافيرس وآخرون 2019).

بالمثل، يمكن أيضًا ميثيلين الأدينين في RNA لتشكيل N6-ميثيل أدينوسين (m6A)، مما يؤثر بشكل كبير على سلوكيات بيولوجية مختلفة مثل تقطيع RNA، والاستقرار، والترجمة (تشو وآخرون 2020a، b، c). يتم تحفيز إضافات الميثيل النموذجية بواسطة مجمعات مكتوبة تتكون من وحدات متعددة الوظائف. يشكل ميثيل ترانسفيراز الشبيه 3 (METTL3) وميثيل ترانسفيراز الشبيه 14 (METTL14) هيدريديمر كجوهر للمجمع الكتابي؛ الأول لديه قدرات تحفيزية، بينما ينشط METTL14 بشكل غير مباشر METTL3 ويعزز ارتباط RNA (تشو وآخرون 2021). ينظم ميثيلين m6A تنشيط البلعميات الديناميكي.
تنشيط. ينظم الميثيلين المدفوع بواسطة METTL3 تنشيط البلعميات بشكل إيجابي من خلال تسريع تدهور نسخ IRKAM التي تثبط إشارات TLR (تونغ وآخرون 2021). علاوة على ذلك، يعزز METTL3 استقطاب البلعميات من نوع M1 من خلال تعزيز التعبير عن STAT1 بواسطة m6A. يحافظ METTL14 على التحكم في التغذية الراجعة السلبية لإشارات TLR4/NF- من خلال تحفيز تقليل SOCS1، مما يمنع الإفراط في تنشيط البلعميات (دو وآخرون 2020). يعزز ميثيلين m6A استقطاب البلعميات وينظم الالتهاب. يؤدي نقص METTL14 إلى استقطاب البلعميات من نوع M2. لقد أظهرت الدراسات أن فقدان METTL14 في TAMs يؤدي إلى خلل في خلايا T CD8 +. ينظم METTL14 بشكل خاص تؤدي TAMs، ونقص METTL14 في C1q+TAMs إلى تعزيز تراكم mRNA Ebi3 من خلال محور METTL14-YTHDF2، مما يؤدي إلى انتقال خلايا CD8 +T داخل الورم نحو حالة غير وظيفية (دونغ وآخرون 2021).

في عام 1987، اكتشف هيبز أن البلعميات قد تقتل خلايا الورم من خلال مسار استقلاب الأرجينين (هيبز وآخرون 1987). أشارت دراسات أخرى إلى أن أكسيد النيتروز، وهو ناتج عن استقلاب الأرجينين، كان مسؤولاً عن قتل خلايا الورم (هيبز وآخرون 1988). في دراسة أخرى، وُجد أن نمو الورم يختلف في أنواع مختلفة من الفئران، مثل تثبيط خط الجرثومة BL6 وتحمل خط الجرثومة BALB/C (ليفستيد وآخرون 1998). أدت هذه الدراسة والنتائج اللاحقة إلى اعتقاد الناس بأن نمط البلعميات يختلف في أنواع مختلفة من الفئران. وبالتالي، قدم بعض علماء المناعة مفهوم المناعة Th1 وTh2، الذي يعتمد على توازن استقلاب الأرجينين. يميل النوع Th1 إلى إنتاج أكسيد النيتريك، بينما يميل النوع Th2 إلى إنتاج الأورنيثين (ميلز 1991، 1992). بعد هذا الانقسام، قام ميلز وزملاؤه بتصنيف البلعميات إلى نوعين M1 وM2 (ميلز وآخرون 2000). حددت دراسات متنوعة علامات سطح خلوية محددة، مثل مستقبل المانوز البلعمي 1 (MRC1) الموجود على M2 ولكنه غائب عن البلعميات M1، كدلائل للتفريق بين هذين النوعين من الخلايا (موراي وآخرون 2014). ومع ذلك، لا تزال تصنيف البلعميات موضوع نقاش. تؤثر عوامل متنوعة على أنماطها وحالات تنشيطها، بما في ذلك جزيئات الإشارة، وعوامل النمو، وعوامل النسخ، والتغيرات الوراثية وما بعد النسخ.

بالإضافة إلى ذلك، تلعب الإشارات البيئية مثل السيتوكينات، والتفاعلات بين الخلايا، والمواد الأيضية دورًا في هذه التباين (تشين وزانغ 2017؛ كولينز وآخرون 2021؛ تيجونك وآخرون 2018). يمكن للبلعميات تعديل حالة تنشيطها. يعتبر تنشيط البلعميات أمرًا حاسمًا في الحفاظ على توازن الأنسجة وتطوير وتقدم الالتهاب و
المرض. بشكل عام، تعتبر البلعميات M1 ضرورية في دفع الاستجابات الالتهابية ومحاربة الأورام، بينما تعزز البلعميات M2 التأثيرات المضادة للالتهابات وتدعم نمو الورم (شانمي وآخرون 2014). ومع ذلك، فإن دور TAMs في أنسجة الأورام المختلفة معقد، حيث تتميز TAMs بعلامات مختلفة تؤثر على جوانب متنوعة مثل تصنيف السرطان، والتصنيف السريري، والتنبؤ، إلخ. هنا، نقوم بتلخيص النمط والوظيفة لـ TAMs في بعض أنواع الأورام الشائعة (الجدول 1).

فهم خصائص وأدوار البلعميات M1 داخل TME أمر حيوي لفهم تأثيرها على تطور السرطان والعلاج. تشتهر البلعميات M1 بقدراتها الفطرية في البلع، والافتراس، والانحلال، وبالتأثيرات المضادة للسرطان الناتجة عن استجابتها الالتهابية المتزايدة ضد الأورام (ليو وآخرون 2021). يتم تنشيط البلعميات M1 بواسطة مستقبلات شبيهة بالتول (TLRs) أو سيتوكينات Th1 مثل TNF- , IFN- , وCSF2. تظهر خصائص مؤيدة للالتهاب، وميكروبات قاتلة، ومضادة للورم. تشمل العلامات القياسية لتحديد علامات البلعميات M1 HLA-DR، CD11، CD80، CD86، سينثاز أكسيد النيتريك (iNOS)، YLK-40، وpSTAT1 (جاياسينغام وآخرون 2019؛ زو وآخرون 2020a، b، c). يمكن للبلعميات M1 تعزيز قدرة خلايا CD8 + T وخلايا NK على طرد خلايا الورم أو تحفيز موت خلايا الورم عن طريق إفراز TNF، IL-6، IL-12، وسيتوكينات أخرى (دونغان وآخرون 2014). ومع ذلك، لا يمكن لهذا الآلية المضادة للورم تجنب الهروب المناعي لخلايا جذع السرطان (لوين وآخرون 2017). غالبًا ما تنجو خلايا جذع السرطان من خلال تصفية البلعميات M1 (لو وآخرون 2014).

تعمل البلعميات M2 عمومًا على تعزيز نمو الورم وتساعد في هروب الورم المناعي، المرتبط بتنبؤ سيء. تشمل علامات البلعميات M2 بشكل أساسي CD163، CD204، CD206، MMP9، وMACRO (لاريونوفا وآخرون 2020). من المفهوم أن البلعميات M2 قابلة للتقسيم إلى أربعة أنواع فرعية متميزة. تحفز سيتوكينات Th2 مثل IL-4 وIL-13 النمط M2a في البلعميات، بينما يتم تحفيز النوع M2b بواسطة تنشيط TLRs بالتزامن مع المجمعات المناعية. النوع الفرعي M2c هو نتيجة استقطاب IL-10. ومع ذلك، داخل TME، يتم تمثيل البلعميات عادةً بالنمط M2d، المعروف باسم TAMs. (هاو وآخرون 2012؛ سيكا ومانتوفاني 2012). بالمقارنة مع البلعميات M1، فإن البلعميات M2 تعبر عن IL-12 بشكل منخفض، وتظهر تعبيرًا عاليًا عن IL-10، ولديها نشاط مضاد للورم منخفض.

تطلق البلعميات M2 جزيئات لها خصائص مضادة للالتهابات، مثل IL-10 (وانغ وآخرون 2024). يقلل هذا المركب من إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب في خلايا T وخلايا NK، مما يعزز بيئة أكثر ملاءمة لنمو الأورام (يانغ وآخرون 2023a، b). بالإضافة إلى ذلك، تنتج هذه البلعميات TGF- , وهو مركب يثبط وظائف خلايا المناعة المختلفة ويشجع تحول خلايا T الفعالة إلى خلايا T تنظيمية، تعرف باسم Tregs (غاو وآخرون 2022a، b؛ شيو وآخرون 2020). تقلل هذه العملية من استجابة الجهاز المناعي تجاه خلايا الورم (بيريز وريوس-بيريز 2022). الأرجيناز 1 (Arg-1) هو جزيء آخر تنتجه البلعميات M2، والذي يخلق بيئة مثبطة للمناعة من خلال استقلاب L-arginine، مما يضعف وظيفة خلايا T ويعزز نمو الورم (فيولا وآخرون 2019). تثبط البلعميات M2 تنشيط وتكاثر خلايا T وتساعد في تحويل خلايا T الفعالة إلى Tregs، المعروفة بوظائفها المثبطة للمناعة (بهاتاشاريا وأغاروال 2019؛ تشين وآخرون 2023). على الرغم من أن التفاعل الدقيق بين البلعميات M2 و الخلايا يحتاج إلى مزيد من الاستكشاف، فقد أظهرت الدراسات أن البلعميات تفرز سيتوكينات BAFF وAPRIL، التي تعتبر حاسمة لتغيير نوع خلايا البلازما، مما يشير إلى شكل من أشكال التفاعل مع خلايا B.

تعتبر البلعميات M2 لاعبين رئيسيين في تعزيز الظروف الملائمة للأورام في السرطان. تقوم بذلك من خلال عدة آليات: تنظيم كل من تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية اللمفاوية، وكبح الاستجابات المناعية، وتحفيز الظروف الناقصة للأكسجين، والمساعدة في كل من تكاثر وانتشار خلايا الورم (بوتيلييه وإلساوا 2021). تتشكل تفاعلاتها داخل TME، التي تشمل كيانات متنوعة مثل خلايا السرطان، والخلايا الداعمة، وخلايا T، وخلايا كابحة مشتقة من النخاع (MDSCs)، والعدلات، من خلال التغيرات الوراثية والوراثية التي تحدث في خلايا السرطان (سادهوخان وسيويرت 2023). تقدم TAMs دعمًا حيويًا لخلايا السرطان من حيث العناصر الغذائية وعوامل النمو، مما يساهم في تقدم المرض وتطوير المقاومة للعلاجات (فيتالي وآخرون 2019). تعتبر البلعميات M2 حاسمة في بدء وتعزيز نمو الورم، وانتشاره، وقدرة الورم على الهروب من الكشف المناعي. يقود هذا الدور استجابتها للسيتوكينات، مثل IL-4 وIL-13، التي تنتجها خلايا Th2 (غاو وآخرون 2022a، b).

يسهل إفراز البلعميات M2 لعوامل النمو والإنزيمات المختلفة إصلاح الأنسجة واستعادة بنية الأنسجة بعد الإصابة (شيا وآخرون 2023). أظهرت أبحاث فيرنانديز وآخرون أن الوسائط المشروطة من البلعميات،

المستمدة من دم الحبل السري البشري، زادت من التمايز العظمي في الخلايا الجذعية الميزانشيمية (MSCs) من الأنسجة الدهنية. يعتمد هذا التعزيز على إفراز الماكروفاجات لـ OSM (فيرنانديس وآخرون 2013). في دراسة منفصلة، استكشف غونغ وآخرون كيف أثرت ماكروفاجات نخاع العظام في الفئران على تطوير العظام في MSCs من نخاع العظام باستخدام نظام زراعة مشترك غير مباشر. ضمن هذا الإعداد، لوحظ أن ماكروفاجات M1 كانت لها نشاط منخفض، بينما زادت ماكروفاجات M2 بشكل ملحوظ من عملية التكون العظمي التي تتوسطها MSCs (غونغ وآخرون 2016).

الإكسوزومات هي حويصلات خارج خلوية تطلقها الخلايا، ويمكن أن تلعب محتوياتها دورًا في التواصل بين الخلايا (كالوري وليبلو 2020). لقد جذبت دورها الأساسي في الصحة والمرض الكثير من الانتباه (يو وآخرون 2022). كما أن الإكسوزومات المشتقة من البلعميات M2 تستهدف الالتهاب وتظهر خصائص مضادة للالتهابات في الأمراض الالتهابية (وو وآخرون 2020). بالإضافة إلى ذلك، في دراسة سابقة، عززت الإكسوزومات MEs بشكل كبير تحول نمط البلعميات من نمط M1 المؤيد للالتهابات إلى نمط M2 المضاد للالتهابات، مما يسرع من شفاء جروح الجلد (كيم وآخرون 2019). تمكن هذه الخصائص الإكسوزومات M2 من لعب دور أساسي في شفاء جروح الجلد الناتجة عن مرض السكري (زينغ وآخرون 2023a، b). علاوة على ذلك، تسبب الإكسوزومات MEs تحول البلعميات M1 إلى بلعميات M2 عن طريق تحفيز مسار PI3K/AKT، مما ينظم بشكل كبير البيئة المناعية للعظام وبالتالي يسرع من شفاء الكسور الناتجة عن السكري (وانغ وآخرون 2023).

يتكون المصفوفة خارج الخلوية (ECM) من شبكة معقدة من العناصر غير الخلوية التي تحتوي على بروتينات هيكلية، حيث تعتبر الكولاجينات الأكثر شيوعًا، بالإضافة إلى بروتينات مصفوفية مثل البيريوستين، والثروبسوندين، والأوستيوپونتين، وSPARC (بروتين مُفرز حمضي وغني بالسيستين) (Giussani et al. 2019; Soliman et al. 2021). يتميز إعادة تشكيل ECM بتغيرات في محتوى هذه البروتينات ونشاطها وترابطها، مما يؤثر على نقل الإشارات. في العديد من أنسجة السرطان، يُشير هذا إعادة التشكيل إلى زيادة إنتاج الكولاجين وتراكمه، غالبًا مع زيادة نشاط إنزيمات مثل ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMPs)، وأكسيداز الليزين (LOX)، وبروتينات شبيهة بأكسيداز الليزين (LOXLs)، وبروتينات مسار الإشارة القابلة للتحفيز بواسطة WNT1 (WISPs)، من بين آخرين (Sangaletti et al. 2017). تستهدف هذه الإنزيمات مكونات ECM بشكل محدد، مما يحفز تفاعلات تؤثر على صلابة الأنسجة وتفاعلات الخلايا مع المصفوفة من خلال خصائصها الكيميائية الحيوية والفيزيائية المميزة (Long et al. 2022).

بالتعاون مع خلايا الورم، تساعد الخلايا المناعية المرتبطة بالورم، وخاصة البلعميات M2، في خلق بيئة مؤيدة للسرطان. مستجيبة للإشارات من خلايا السرطان أو المصفوفة خارج الخلية، تلعب الخلايا المناعية المرتبطة بالورم دورًا حاسمًا في تعديل المصفوفة، مما يساعد في
الحركة الاتجاهية لخلايا السرطان (Liguori et al. 2011). يقومون بإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية (ECM) من خلال تكسير المصفوفة بشكل واسع وإنتاج بروتينات المصفوفة خارج الخلوية. إن نقص الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) يقلل بشكل ملحوظ من كثافة وترابط الكولاجين، مما يقلل بشكل خاص من تعبير أنواع الكولاجين I و XIV في الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) (Afik et al. 2016). إن تجميع المصفوفة خارج الخلوية هو خطوة حاسمة ومراقبة بشكل كبير في عملية إصلاح الأنسجة. عندما تتعرض مجموعة المصفوفة خارج الخلوية للتلف، غالبًا ما يؤدي ذلك إلى التليف، وهو مصدر قلق صحي كبير يساهم في ارتفاع معدلات المرض والوفيات (Yoshimura 2024; Zhao et al. 2022). يمكن أن يؤثر التليف على العديد من الأنسجة، بما في ذلك الكبد، والكلى، والرئتين، والقلب، والجلد. وفقًا للأبحاث السائدة، تُعتبر البلعميات M1 عمومًا بمثابة المبادرين لعملية الشفاء، بينما تُعتبر البلعميات M2 تسهل حل الشفاء (Spiller and Koh 2017). في الحالات التي تستمر فيها عملية شفاء الجروح لفترة طويلة أو لا تنتهي بشكل صحيح، يُعتقد عمومًا أن شكلًا مرضيًا من التليف، المدفوع باستجابات Th2 والمُدار بواسطة البلعميات M2، يحدث (Wynn and Barron 2010). تعزز البلعميات M2 إعادة تشكيل الأنسجة وتكوين الأوعية الدموية داخل البيئة المجهرية للورم (TME)، مما يساهم في تقدم الورم (Liu et al. 2022). يمكنهم إعادة تشكيل البيئة المجهرية للورم من خلال التفاعلات مع خلايا أخرى، مما يؤثر على عددها ونشاطها ونمطها المرتبط بمقاومة الأدوية (Wang et al. 2021). تعبر البلعميات M2 عن MARCO، الذي يحفز إعادة تشكيل متسلسلة للمصفوفة الوعائية-البينية، مما يشكل مكانًا مسبقًا للنقائل في البيئة المجهرية للورم (Cendrowicz et al. 2021). كما تعبر البلعميات M2 عن إنزيمات مثل MMP-2 و MMP-7 و MMP-9 و MMP-11 و MMP-12 وcyclooxygenase-2، التي تشارك في إعادة تشكيل المصفوفة وتنظيم تكوين الأوعية الدموية (Egawa et al. 2013; Hao et al. 2017; Lin et al. 2021). تلعب إفرازات MMPs من البلعميات M2، وخاصة التعبير العالي عن MMP-11، دورًا حاسمًا في تسهيل نقائل خلايا سرطان الثدي HER2 +، مع زيادة التعبير عن MMP-11 في البلعميات M2 (Saeidi et al. 2023; Zhang et al. 2016). تزيد هذه الزيادة من تجنيد وحيدات النواة وتعزز هجرة خلايا سرطان الثدي HER2 + عبر مسار CCL2/CCR2/MAPK، مما يبرز التأثير الكبير لـ MMP-11 المشتق من TAM على تقدم وإمكانات نقائل سرطان الثدي (Kang et al. 2022).

تُعتبر الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) الأكثر وفرة داخل بيئة الورم (TME)، وهي حاسمة في تثبيط المناعة (كريستوفيدس وآخرون 2022). تُظهر TAMs مرونة عالية، قادرة على تغيير نمطها ووظيفتها استجابةً لمختلف المحفزات البيئية. وبالمثل، تؤثر التفاعلات مع مكونات TME على استقطاب TAMs وتسبب إعادة برمجة الأيض. التغيرات الأيضية في TAMs، بدورها، تعزز تقدم الورم وتحمل المناعة. M1 و

تظهر البلعميات M2 خصائص استقلابية مميزة تتعلق باستقلاب الكربوهيدرات والأحماض الأمينية والدهون، مما يؤثر بشكل كبير على وظائفها المناعية (O’Neill et al. 2016). يوفر التفاعل الاستقلابي بين البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) والبيئة المجهرية للورم (TME) فرصًا متعددة للاستهداف لاستراتيجيات العلاج (Zheng et al. 2020).

أحد السمات المميزة لتمثيل الخلايا السرطانية هو تأثير واربورغ، حيث تظهر خلايا الورم استخدامًا غير فعال للجلوكوز حتى في وجود الأكسجين الكافي، مفضلةً التحلل السكري على الفسفرة التأكسدية (OXPHOS) لإنتاج الطاقة (كوبينول وآخرون 2011؛ بافلوفا وآخرون 2022). داخل مثل هذا البيئة المجهرية للورم، تعتمد البلعميات M1 بشكل كبير على التحلل السكري لمكافحة مسببات الأمراض وخلايا الورم. يمكن أن تعود الوسائط الأيضية للتحلل السكري الهوائي إلى مسار الفوسفات الخماسي المؤكسد (PPP)، مما يسهل نشاط أكسيد NADPH (NOX) من خلال توليد فوسفات الأدينين النيكوتيناميد (NADPH)، وبالتالي إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المعتمدة على NADPH (كينيل وغريتن 2021؛ تسائي وآخرون 2022). العلاقة بين البلعميات M2 والتحلل السكري، على الرغم من أنها أقل بروزًا من البلعميات M1، إلا أنها لا تزال مهمة فيما يتعلق بنشاطها الأيضي ووظيفتها. تقليديًا، خضعت البلعميات M2 لإعادة برمجة أيضية، والتي اعتمدت بشكل تفضيلي على أكسدة الأحماض الدهنية والتمثيل الغذائي الميتوكوندري، بينما انخفض التحلل السكري (زينغ وآخرون 2023أ، ب). قد تكون الوسائط المنتجة خلال التحلل السكري أيضًا متورطة في تنظيم وظيفة البلعميات M2. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي حمض اللبنيك الناتج عن تحلل الجلوكوز في خلايا السرطان إلى زيادة تنظيم عامل نقص الأكسجة-1 ألفا (HIF-1). ) في TAM، مما يعزز تعبير جين التحلل السكري وحالة M2-like، مما يعزز تقدم الورم، وتكوين الأوعية الدموية، والتحول الظهاري-المتوسط (EMT) (كوليجيو وآخرون 2014).

في البيئة المعقدة للتنفس الهوائي داخل الميتوكوندريا، يلعب دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) دورًا محوريًا. ومع ذلك، عند استقطاب M1، تخضع البلعميات لتغيير كبير في الأيض، حيث تظهر دورة TCA مختصرة مع انقطاعين ملحوظين (Li و Tian 2023). في البداية، يتم قطع الدورة عند خطوة الأكونيتاز (ACO)، مما يؤدي إلى تراكم السترات والإيتاكونات، المعروفة بأدوارها في تنظيم الأيض وتعديل الاستجابة المناعية. يدعم هذا التغيير تحول الخلية نحو نمط ظاهري عالي الجليكوليز، يتميز بزيادة في الجليكوليز وانخفاض في النشاط الميتوكوندري، مما يتكيف بفعالية مع الطلبات السريعة للطاقة في الاستجابات الالتهابية (Jha et al. 2015). يحدث الانقطاع الثاني عند خطوة ديهيدروجيناز السكسينات (SDH)، مما يساهم بشكل أكبر في إعادة برمجة الأيض هذه من خلال تعزيز استقرار وتعبير HIF-1. (تاناهيل وآخرون 2013؛ فيتالي وآخرون 2019). HIF-1 هو منسق مهم في
استجابات خلوية لمستويات الأكسجين المنخفضة، تعزز بنشاط التحول نحو مسارات إنتاج الطاقة الجليكوليتي (سيمينزا 2003). علاوة على ذلك، HIF-1 تلعب دورًا حيويًا في تشكيل النمط الظاهري المثبط للمناعة والمروج لتكوين الأوعية الدموية في الخلايا البلعمية المستمدة من الورم (Corzo et al. 2010; Doedens et al. 2010). معًا، تؤكد هذه التكيفات على المرونة الأيضية للبلعميات M1، مما يمكنها من تلبية احتياجات الطاقة لدورها في الاستجابة المناعية أثناء التنقل عبر تحديات البيئات الدقيقة المتنوعة للأنسجة (Li and Tian 2023). تؤدي هذه التغيرات الأيضية إلى زيادة في السترات و -كيتوجلوتارات ( مستويات، مما يؤدي إلى exerting تأثيرات مضادة للالتهابات داخل البيئة المجهرية للورم (كيلي وأونيل 2015).

إعادة برمجة استقلاب الأحماض الأمينية مهمة في الاستقطاب الظاهري لخلايا المناعة المرتبطة بالورم، مما يؤثر على تطور الورم واستجابة العلاج المناعي. تميل خلايا المناعة المرتبطة بالورم المحدودة في الأحماض الأمينية نحو نمط ظاهري مضاد للورم، يتميز بانخفاض التسلل، وتقليل نمو الورم، وتحسين النتائج في العلاج المناعي (بيني وآخرون 2016). تُلاحظ اختلافات واضحة في استخدام الأحماض الأمينية بين البلعميات M1 وM2: تقوم البلعميات M1 بتحويل L-أرجينين إلى أكسيد النيتريك عبر iNOS، مما يعزز الالتهاب، بينما تستخدم البلعميات M2 L-أرجينين لإنتاج أورنيثين ويوريا، مما يساعد في إصلاح الأنسجة (تشانغ وآخرون 2001؛ رات وآخرون 2014). غالبًا ما ترتبط الصفات المعززة للورم لخلايا المناعة المرتبطة بالورم بزيادة تعبير Arg1، مما يقلل من مستويات أكسيد النيتريك ويدعم نمو الورم (أرلاوكاس وآخرون 2018). يتضح هذا التأثير في الدراسات المخبرية، حيث ساهمت خلايا المناعة المرتبطة بالورم ذات التعبير المتزايد لـ ARG1 في تعزيز نمو خلايا سرطان الثدي من خلال زيادة نشاط ARG1 وتقليل إنتاج أكسيد النيتريك (تشانغ وآخرون 2001). الأرجينين هو حمض أميني أساسي لجسم الإنسان ويشارك على نطاق واسع في تنظيم المناعة. خلايا، الخلايا، والبلعميات (Zhang et al. 2022). L-أرجينين هو مستقلب سريع ينشط خلايا T، والتي يمكن أن تمتص بسرعة بواسطة خلايا T المنشطة، مما يعزز من حيويتها ونشاطها المضاد للورم (Rodriguez et al. 2007). Arg1 يثبط السمية الخلوية لخلايا T عن طريق استنفاد L-أرجينين، مما يحول أيض خلايا T نحو OXPHOS، مما يساهم في تقدم الورم (Geiger et al. 2016).

واحدة من الخصائص الأيضية للسرطان هي ارتفاع استقلاب الدهون (Swierczynski et al. 2014). يظهر استقلاب الأحماض الدهنية (FA) المتزايد في البلعميات المنشطة، مما يوجه البلعميات النسيجية نحو النمط الظاهري M2. علاوة على ذلك، قد تساهم زيادة تركيز الأسيتيل-CoA داخل الخلايا في إنتاج الأحماض الدهنية في TAMs (Latour et al. 2020). CD36 هو ناقل خاص يساعد في امتصاص الأحماض الدهنية الخارجية من البيئة. يقوم بتفكيكها لتوفير مصدر كربوني لأكسدة الأحماض الدهنية (FAO).
تغذية دورة TCA ودعم OXPHOS، مما يولد المزيد من الطاقة لـ TAMs (هوانغ وآخرون 2014). بعد الاستقطاب M2، يتم تنظيم الجينات المعنية بامتصاص الأحماض الدهنية، وتحلل الدهون، وتخليق الأحماض الدهنية بشكل متزايد. يدعم FAO الإمكانيات المؤيدة للورم لـ TAMs، حيث إن تثبيط FAO قد يمنع تكوين الأورام من خلال تعزيز الخصائص المضادة للورم لـ TAMs (نيو وآخرون 2017).

توازن بين البلعميات M1 وM2 في بيئة الورم يلعب دورًا محوريًا في تقدم وعلاج السرطان. تُعرف البلعميات M1 بخصائصها المضادة للورم، حيث تظهر ابتلاعًا ذاتيًا واستجابات التهابية مضادة للورم معززة (ليو وآخرون 2021). من ناحية أخرى، ترتبط البلعميات M2، التي غالبًا ما ترتبط بالبلعميات المرتبطة بالورم، بتعزيز نمو الورم من خلال آليات مختلفة مثل كبت المناعة، تكوين الأوعية الدموية، تكوين الأوعية اللمفاوية، وتنشيط السدى (بوتيلييه وإلساوا 2021). تساهم في نتائج مؤيدة للورم من خلال تنظيم تكوين الأوعية الدموية واللمفاوية، كبت المناعة، تحفيز نقص الأكسجة، وتكاثر خلايا الورم.

نسبة البلعميات M1/M2 داخل البيئة المجهرية للورم تؤثر بشكل كبير على تطور الورم وتقدمه. نسبة M2/M1 الأعلى، التي تشير إلى هيمنة البلعميات M2، غالبًا ما ترتبط بتشخيص سيء في العديد من الأورام الصلبة. مع تقدم السرطان، تميل نسبة M1/M2 للبلعميات المرتبطة بالورم إلى الانخفاض، وهذه النسبة مرتبطة عكسيًا بحجم موقع الورم المتبقي (وانغ وآخرون 2021؛ تشانغ وآخرون 2014). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تكون قياس نسبة البلعميات M1/M2 وسيلة لتقييم استقطاب البلعميات في الإعدادات السريرية. توفر هذه النسبة مقياسًا أكثر دلالة بيولوجيًا للتنبؤ بنتائج السرطان مقارنةً بتقييم كميات البلعميات M1 أو M2 بشكل فردي (شيكاناي وآخرون 2023). تؤكد الأبحاث الحديثة على أهمية فهم وتعديل توازن M1/M2 في البيئة المجهرية للورم. على وجه الخصوص، لوحظ أن الجسيمات الدقيقة المستمدة من الورم يمكن أن تحفز استقطاب البلعميات المرتبطة بالورم إلى حالة M2 عبر مسار يعتمد على الليزوزومات. ومن الجدير بالذكر أن الأدوية الكيميائية المغلفة يمكن أن تعكس هذا الاستقطاب، مما يحول البلعميات M2 مرة أخرى إلى M1 عن طريق تغيير أنواع الأكسجين التفاعلية الليزوزومية، ومستويات pH، وإطلاق الكالسيوم. وهذا يشير إلى استراتيجية جديدة محتملة للعلاج (تانغ وآخرون 2022). وأبرزت دراسة أخرى إمكانية الد-لاكتات، وهو ناتج أيضي من ميكروبيوم الأمعاء، في تعديل البلعميات M2 المرتبطة بالورم إلى نمط M1، مما يعيد تشكيل البيئة المجهرية المثبطة للمناعة لسرطان الكبد الخلوي (هان وآخرون 2023). وعلاوة على ذلك، -تم العثور على العنصر لتنظيم توازن ماكروفاج M1-M2 من خلال مسار ERK (تشو وآخرون 2022)، مما يبرز المسارات الجزيئية المختلفة المعنية في استقطاب الماكروفاج. لقد تم إثبات التحول من ماكروفاج M2 إلى M1
أنه يحفز تأثيرًا مثبطًا للورم، مما يبرز الإمكانات العلاجية لتعديل استقطاب الماكروفاج في علاج السرطان (دوان ولو 2021؛ تشو وآخرون 2020أ، ب، ج). يمكن أن يؤدي هذا الانتقال إلى نتائج سريرية أكثر ملاءمة، وترتبط جينات معينة ارتباطًا وثيقًا بماكروفاج M1، مما يظهر أساسًا جزيئيًا محتملاً للمناعة المضادة للورم المرتبطة بالماكروفاج (شو وآخرون 2022أ، ب، ج).

يقدم توازن ماكروفاج M1/M2 طريقًا واعدًا لأبحاث وعلاج السرطان، مما قد يخدم كعلامة حيوية تنبؤية وهدف علاجي. قد يؤدي فهم وتعديل توازن ماكروفاج M1/M2 داخل البيئة المجهرية للورم إلى تطوير استراتيجيات جديدة لعلاج السرطان وتقييم التنبؤ، مما يفتح الأبواب لعلاجات سرطانية أكثر تخصيصًا وفعالية.

في النماذج الفأرية، تظهر TAMs خصائص مميزة مقارنة بنظيراتها البشرية. تكون هذه الاختلافات واضحة بشكل أساسي في أدوار الجزيئات المحددة، وعملية استقطاب الماكروفاج، وخصائص الخلايا بعد الاستقطاب. يؤثر CSF بشكل كبير على تمايز أحادية النواة إلى ماكروفاج، مع اختلاف تأثيراته بين الفئران والبشر (جانين وآخرون 2018). يتم التعبير عن M-CSF بشكل واسع في الفئران، بينما يتركز عامل تحفيز مستعمرات الخلايا الحبيبية والماكروفاج (GM-CSF) في مواقع الالتهاب، بما في ذلك الأورام، التي تنتجها الخلايا المنشطة والأورام نفسها (هاميلتون وآخرون 2016). يدفع GMCSF في الفئران سلفيات النخاع لتصبح خلايا دندريتية، مما يدعم الاستجابات المضادة للورم (هيلفت وآخرون 2015). يتم استخدامه في تجارب لقاح الخلايا الدندريتية والعلاجات المضادة للورم (يان وآخرون 2017). بالمقابل، يعزز M-CSF وGM-CSF تمايز أحادية النواة إلى ماكروفاج في البشر. يحفز M-CSF ماكروفاجات تنظيمية للحفاظ على التوازن، بينما ينتج GM-CSF ماكروفاجات التهابية، تفرز IL-6 وIL-1 , وTNF- , مع تعزيز IFN- لهذا الإنتاج، مما قد يساعد في نمو الورم (دولوك وآخرون 2007؛ جانين وآخرون 2018؛ لايسي وآخرون 2012).

تظهر مجموعات ماكروفاج البشر والفئران اختلافات فينوتيبية كبيرة. يتميز ماكروفاج M1 البشري بارتفاع تعبير CD80 وCD86، وإفراز عوامل التهابية وIL-12، بينما يعبر ماكروفاج M1 الفأري عن CD11c وCD11b وCD38، وينتج أكسيد النيتريك وسيتوكينات مؤيدة للالتهاب (بيسواس ومانتوفاني 2010؛ راجي وآخرون 2017؛ فيولا وآخرون 2019). بالمقابل، يتميز ماكروفاج M2 البشري بارتفاع تعبير CD163 وCD206، وينتج IL-10 وعوامل نمو، بينما يعبر ماكروفاج M2 الفأري عن Arg-1 وVEG (فو وآخرون 2020؛ جينين وآخرون 2015؛ مالفيتانو وآخرون 2020). تختلف الجينات المفرطة التعبير في وجود IL-4 أو IFN- بشكل ملحوظ بين ماكروفاج البشر والفئران، مما يبرز الاختلافات الكبيرة على المستوى الجزيئي
(إنجرسول وآخرون 2010؛ مارتينيز وآخرون 2013). العلامات النموذجية لخلايا M1 وM2 الفأرية هي سينثاز أكسيد النيتريك القابل للتحفيز وتعبير Arg1، ولا يتم التعبير عن أي منهما في ماكروفاج البشر (رايس وآخرون 2005). علاوة على ذلك، فإن معظم الجينات التي تميز خلايا M1 وM2 الفأرية لها وظائف غير معروفة، مما يعقد استنتاج أدوارها في الأورام. دعمًا لهذه النتائج، أظهر زيلونيس وآخرون بفعالية أن TAMs في أورام الرئة تعرض ملفات تعريف مميزة بناءً على نوعها، مما يبرز الحاجة الملحة لدراسة ماكروفاج البشر مباشرة بدلاً من إجراء افتراضات بناءً على بيانات الفئران (زيلونيس وآخرون 2019).

تعتبر TAMs مكونًا مهمًا في البيئة المجهرية للورم، وغالبًا ما ترتبط بتوقعات سيئة ومقاومة للأدوية، بما في ذلك المقاومة للعلاج المناعي (كوماري وتشوي 2022). تظهر نمطًا فينوتيبيًا مؤيدًا للورم ومثبطًا للمناعة، خاصة في السرطانات المتقدمة، مما يؤثر بشكل كبير على نمو الورم وغزوه ومثبطات المناعة (لي وآخرون 2022). واحدة من المسارات الرئيسية التي تتوسط من خلالها TAMs التهرب المناعي هي تعديل محور إشارة PD-1/PD-L1. هذه الآلية مركزية لتطوير علاجات حجب نقاط التفتيش المناعية (بو وجي 2022).

سلطت الدراسات الحديثة الضوء على الأدوار المعقدة التي تلعبها TAMs في تعزيز الهروب المناعي. لقد وُجد أنها تخفف الاستجابات المناعية التكيفية من خلال إفراز مجموعة متنوعة من السيتوكينات والكيموكينات والإنزيمات، والتي يمكن أن تثبط المناعة بشكل مباشر أو غير مباشر (كوبير وآخرون 2008؛ روفيل وآخرون 2014). تؤدي هذه العملية من TAMs إلى تغيير كبير في تكوين خلايا المناعة داخل البيئة المجهرية للورم، مما يقلل من عدد خلايا المناعة التي تحارب الأورام ويزيد من تلك التي تثبط الاستجابات المناعية، مما يسهل نمو السرطان (بيتي وآخرون 2021). بالإضافة إلى ذلك، تثبط TAMs تنشيط خلايا T CD8 + من خلال عدة استراتيجيات، بما في ذلك عرقلة هجرتها إلى الورم، واستنفاد العناصر الغذائية الأساسية اللازمة لنمو خلايا T، وإفراز سيتوكينات مضادة للالتهاب، وتحفيز نقاط التفتيش التي تثبط نشاط خلايا T.

تعتبر TAMs ليست مجموعة متجانسة ولكنها تظهر تنوعًا فينوتيبيًا ووظيفيًا. يمكن لبعض TAMs تعزيز تقدم الورم، بينما قد تظهر أخرى أنشطة مضادة للورم، مما يعكس تعقيد تفاعلات TAM-الورم وتأثيرها على استراتيجيات التهرب المناعي (بيتيت وآخرون 2022). يبرز هذا الفهم الدقيق لـ TAMs دورها المركزي في تنسيق التهرب المناعي ويبرز إمكانية استهداف TAMs كاستراتيجية واعدة في العلاج المناعي للسرطان (كوماري وتشوي 2022). ستتناول الأقسام الفرعية التالية بعمق الوظائف المثبطة للمناعة لـ TAMs، مستكشفة
كيف تتفاعل مع أنواع خلايا مثبطة للمناعة الأخرى وعلاقتها بنقاط التفتيش المناعية للورم لتسهيل التهرب المناعي.

تعتبر TAMs مساهمين محوريين في البيئة المثبطة للمناعة داخل البيئة المجهرية للورم التي تسهل التهرب المناعي للسرطان. غالبًا ما ترتبط وجودها في البيئة المجهرية للورم بتوقعات سيئة، وتقدم الورم، وانخفاض فعالية التدخلات العلاجية، بما في ذلك العلاجات المناعية. تظهر TAMs طيفًا واسعًا من الوظائف التي تسهم في المثبطات المناعية، بشكل أساسي من خلال إفراز مجموعة متنوعة من السيتوكينات والكيموكينات والإنزيمات المثبطة للمناعة. يمكن أن تؤدي هذه العوامل المفرزة بشكل مباشر أو غير مباشر إلى تخفيف الاستجابات المضادة للورم لخلايا المناعة التكيفية مثل خلايا T وخلايا NK (تاي وآخرون 2022). بالإضافة إلى ذلك، تتفاعل TAMs مع وتعزز أنشطة مجموعات خلايا مثبطة للمناعة الأخرى داخل البيئة المجهرية للورم، بما في ذلك Tregs وMDSCs. تعزز الإجراءات التآزرية لهذه الأنواع من الخلايا الحالة المثبطة للمناعة في البيئة المجهرية للورم، مما يوفر بيئة ملائمة لنمو الورم وتقدمه (تشنغ وآخرون 2021؛ نغامبينجاوونغ وآخرون 2017).

تلعب TAMs أيضًا دورًا في تعديل إشارات نقاط التفتيش المناعية، وخاصة محور PD-1/PD-L1، مما يؤثر على وظائف خلايا T وفعالية علاجات حجب نقاط التفتيش المناعية. تسهم التفاعلات بين TAMs وجزيئات نقاط التفتيش المناعية في استنفاد خلايا T وتقدم تحديات وفرصًا للتدخلات العلاجية لإعادة تنشيط الاستجابات المناعية المضادة للورم (بو وجي 2022). علاوة على ذلك، فإن المرونة الفينوتيبية لـ TAMs، التي تشمل قدرتها على التبديل بين الأنماط الفينوتيبية المؤيدة للالتهاب (M1) والمثبطة للالتهاب (M2)، تعقد الديناميات للتفاعلات المناعية داخل البيئة المجهرية للورم. غالبًا ما يكون النمط الفينوتيبي المؤيد للورم M2 لـ TAMs هو السائد في الأورام ويرتبط بالمثبطات المناعية، وتكوين الأوعية، وإعادة تشكيل الأنسجة، وكلها مواتية لتقدم الورم (مانتوفاني وآخرون 2017؛ موراي وين 2011) (الشكل 2).

تفرز TAMs مجموعة متنوعة من السيتوكينات المثبطة للمناعة، بشكل بارز IL-10 وTGF- . يعمل IL-10 من خلال تثبيط توليد وتنشيط خلايا Th1، مما يقلل من إنتاج السيتوكينات مثل IFN- IL-2 و TNF- “، مما يؤدي إلى قمع استجابات المناعة للخلايا التائية (تشن وآخرون 2019؛ لي وآخرون 2022). بالإضافة إلى ذلك، يعزز IL-10 تنشيط الخلايا التائية التنظيمية، مما يزيد من قمع المناعة (شو وآخرون 2022أ، ب، ج). من ناحية أخرى، TGF- يعيق تكاثر ونشاط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية بينما يشجع على تمايز وتنشيط خلايا Tregs. تسهل هذه الآلية كبت المناعة للورم و

الشكل 2 أربع آليات لهروب الورم المناعي بوساطة TAMs: تقوم TAMs بقمع خلايا المناعة المضادة للورم وتجنيد خلايا مثبطة للمناعة: تخضع البلعميات لتغير في القطبية تحت تأثير السيتوكينات مثل IL-10 و TGF- ، وتعدل وظيفة خلايا Th1، وخلايا Tregs، وخلايا NK في بيئة الورم نحو المناعة المثبطة. يمكن أن تقوم TAMs أيضًا بتجنيد المزيد من الخلايا المثبطة للمناعة من الدم المحيطي إلى بيئة الورم. ب تقوم TAMs بوساطة استنفاد خلايا T السامة: تقوم خلايا الورم بتنشيط البلعميات التي تتعرف عليها خلايا التغصن، وتقدم خلايا التغصن مستضدات الورم إلى خلايا CTLs. يمكن أن تقوم TAMs بقمع وظيفة خلايا CTLs من خلال التعبير عن IFR8، مما يؤدي في النهاية إلى استنفادها. ج تتفاعل TAMs مع

MDSCs لتحفيز المناعة المثبطة: يمكن أن تتفاعل TAMs بشكل متبادل مع MDSCs من خلال IL-10 وتفعيل خلايا Tergs. تقوم MDSCs بقمع وظيفة خلايا T من خلال آليات مختلفة، بما في ذلك إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وأنواع النيتروجين التفاعلية، والأدينوزين، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط المناعة. تستخدم TAMs نقاط التفتيش المناعية لتقليل وظيفة خلايا T: تقوم خلايا الورم وخلايا الساق السرطانية بتنشيط TAMs من خلال إفراز السيتوكينات، وإنتاج الإكسوزومات، وطرق أخرى، وتزيد من تعبير PD-L1 من خلال مسارات الإشارة مثل NF-кB وTLR-7 وSTAT3، مما يمنع في النهاية خلايا T من تكوين استجابة مناعية ضد خلايا الورم. تم إنشاء الصورة باستخدامhttps://www.biorender.com/
يوفر درعًا واقيًا لخلايا الورم ضد الهجمات المناعية.

بالإضافة إلى السيتوكينات، تفرز TAMs كيموكينات مثل CCL2، التي تجذب خلايا مثبطة للمناعة مثل MDSCs وTregs إلى البيئة المجهرية للورم، مما يعزز من تثبيط المناعة المرتبط بالورم. كما يسهل CCL2 الالتهاب المرتبط بالورم، مما يخلق بيئة ملائمة لنمو الورم وانتشاره (Zhou et al. 2020a, b, c). تقوم MMPs بتفكيك مكونات المصفوفة خارج الخلوية، مما يوفر مسارات لغزو خلايا الورم وانتشارها. كما تطلق عوامل نمو وسيتوكينات مدفونة في المصفوفة خارج الخلوية، مما يدعم بشكل أكبر تكاثر خلايا الورم وغزوها (Bied et al. 2023). فيما يتعلق بالإنزيمات المثبطة للمناعة، فإن Arg-1 وIndoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) هما ملحوظتان. يعمل Arg-1 عن طريق استهلاك الحمض الأميني الأرجينين، الضروري لتمثيل الخلايا التائية ووظيفتها، مما يثبط تكاثر الخلايا التائية ويضعف الاستجابات المناعية المضادة للورم (Kumari and Choi 2022). على العكس، يعمل IDO عن طريق تحطيم التربتوفان، مما ينتج عنه مستقلبات مثبطة للمناعة مثل الكينورينين والهيدروكسي تريبتوفان التي تثبط نشاط الخلايا التائية وتعزز من تنشيط وتكاثر Tregs، مما يعزز من تثبيط المناعة المرتبط بالورم (Xiao et al. 2023).

تتشارك TAMs وخلايا T في تفاعل حاسم داخل البيئة المجهرية للورم، لا سيما فيما يتعلق بالإرهاق وكبح وظائف خلايا T، التي تلعب دورًا كبيرًا في التهرب المناعي للورم. يتم التأكيد على هذه العلاقة من خلال حلقة تغذية راجعة إيجابية بين TAMs و الخلايا، مما يزيد من تفاقم البيئة المثبطة للمناعة داخل بيئة الورم، مما يفضل في النهاية تقدم الورم (لوبتس وبرودي 2022). تستخدم الخلايا المناعية المرتبطة بالورم آليات متنوعة لتحفيز إرهاق خلايا T و inhibiting. واحدة من الآليات الملحوظة هي تقديم المستضدات، حيث تقوم الخلايا المناعية المرتبطة بالورم بتقديم مستضدات خلايا السرطان مما يدفع إلى السمية الخلوية. استنفاد الخلايا. تم تحديد عامل النسخ IRF8 كلاعب رئيسي في هذه العملية، مما يظهر التنسيق الجزيئي المعقد الذي يكمن وراء تفاعلات TAMs وخلايا T (نيكسون وآخرون 2022). بالإضافة إلى ذلك، تعبر TAMs عن جزيئات مثبطة للمناعة مثل PD-1 وPD-L1، مما يعزز مباشرة استنفاد خلايا T السامة. كما أنها تعدل تعبير العديد من السيتوكينات والليغاندات، مما يعيق بشكل أكبر تجنيد خلايا T ووظيفتها، مما يعزز البيئة المثبطة للمناعة (بييد وآخرون 2023؛ بو وجي 2022).

علاوة على ذلك، تتفاعل TAMs وخلايا T مع الاتصالات المشبكية المستمرة والمحددة للمستضد. بدلاً من تنشيط الخلايا، هذه التفاعلات تجعلها تتجه نحو الإرهاق. تعكس هذه التفاعلات الدقيقة تعقيد البيئة المجهرية للورم وتوضح التحديات التي تواجه تجديد المناعة المضادة للورم (بريانا وآخرون 2020؛ كيرستين وآخرون 2022). لقد أظهرت الاستراتيجيات التي تستهدف ماكروفاجات الورم أو تفاعلاتها مع خلايا T
الوعد في الحدود العلاجية. على سبيل المثال، تم ملاحظة أن استهداف TREM2 على TAMs أو تثبيط NEK2 يقلل من TAMs ويخفف من إرهاق خلايا T، مما يعزز استجابة الجهاز المناعي لمكافحة السرطان (Binnewies et al. 2021؛ Lischer & Bruns 2023). علاوة على ذلك، تكشف الديناميات الزمانية والمكانية بين TAMs وخلايا T عن تفاعل معقد في بيئة الورم. إن الفهم الشامل لهذه الديناميات أمر ضروري لتطوير استراتيجيات علاجية فعالة. يمكن أن يُعزى التباين في استجابة المرضى للعلاجات، على الأقل جزئيًا، إلى تأثير TAMs. وهذا يبرز أهمية التحقيق بشكل أعمق في التفاعلات بين TAMs وخلايا T ضمن علم المناعة الورمي (Lubitz & Brody 2022).

توفر وفرة الدراسات والنتائج حول تفاعلات TAMs وخلايا T أساسًا غنيًا لمزيد من التحقيق. من الواضح أن نهجًا متعدد الأبعاد، يأخذ في الاعتبار الجوانب الجزيئية والخلوية والزمنية المكانية لتفاعلات TAMs وخلايا T، أمر حاسم لوضع استراتيجيات علاجية مبتكرة للتغلب على هروب الورم من المناعة وتحسين نتائج المرضى.

تعتبر الخلايا التائية التنظيمية الوظيفية، والخلايا المناعية المثبطة المتعددة، والخلايا المناعية المرتبطة بالورم ميزات محددة للبيئة المثبطة للمناعة داخل ميكروبيئة الورم، والتي تساهم بشكل كبير في هروب الورم من المناعة. تظهر الخلايا التائية التنظيمية والخلايا المناعية المثبطة المتعددة كلاعبين رئيسيين في هذه الشبكة، حيث تحدد تفاعلاتهما مدى تثبيط المناعة، وبالتالي تقدم الأورام. أظهرت إحدى الدراسات أن تعبير ligand Fas في بعض الأورام يساهم في تثبيط المناعة وتدهور الحالة الصحية. تم استكشاف أساليب العلاج المناعي التي تستهدف القضاء على الخلايا التائية التنظيمية المثبطة والمناعة المثبطة المتعددة داخل الأورام من خلال آلية Fas. على سبيل المثال، تم استخدام مزيج من IL-2 والأجسام المضادة المحفزة CD40. لقد أثار CD40 استجابات مضادة للأورام متزامنة مع الإزالة الفعالة لـ Tregs و MDSCs في نماذج الأورام الفأرية. تحدث هذه الإزالة من خلال مسار موت الخلايا المعتمد على Fas، مما يسلط الضوء على استراتيجية علاجية محتملة للتخفيف من الآثار المناعية المثبطة لـ Tregs و MDSCs داخل بيئة الورم (Weiss et al. 2014).

تنشأ خلايا السلالة المايلويدية غير الطبيعية (MDSCs) من تمايز غير طبيعي لمت progenitor المايلويد في نخاع العظام، مما يعيق الاستجابات المناعية التي تتوسطها خلايا T، وخلايا القاتل الطبيعي، والخلايا الشجرية. يعزز هذا التمايز غير الطبيعي إنتاج خلايا Tregs وTAMs، مما يدفع إلى الهروب المناعي ويؤدي في النهاية إلى تقدم الورم وانتشاره (Zhao et al. 2023). يساهم التفاعل الثنائي الاتجاه بين MDSCs وTregs في التهرب المناعي، مما يحد من نجاح العلاجات المناعية، وخاصة تلك التي تتضمن مثبطات نقاط التفتيش. يمكن أن يعزز هذا التفاعل بيئة داعمة لنمو الورم وتقدمه، مما يبرز بشكل أكبر
الأدوار المتداخلة لهذه المجموعات الخلوية المثبطة للمناعة داخل بيئة الورم (هاست وآخرون 2021).

يمكن أن تنشط TAMs وMDSCs بعضهما البعض من خلال IL-10. يمكن أن تظهر MDSCs تأثيرات مثبطة للمناعة في TME من خلال مجموعة متنوعة من المسارات. أظهرت الدراسات أن MDSCs يمكن أن تتوسط تجديد خلايا Treg من خلال IFN- و IL-10 (ب. هوانغ وآخرون 2006). يمكن أن تحفز MDSCs أيضًا البلعميات نحو النمط الظاهري M2 وتعزز نمو الورم بشكل غير مباشر (بيوري وآخرون 2014). بالإضافة إلى ذلك، تلعب التفاعلات بين MDSCs وخلايا T التي تنشطها TAMs دورًا مهمًا. يمكن أن تفرز MDSCs ROS، التي يمكن أن تسبب ضررًا لمعظم الخلايا. يمكن أن تعزز ROS التعبير عن مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) على سطح MDSCs، مما يمكن أن يشجع MDSCs على التراكم في TME (كوسمارتسيف وآخرون 2008). تظهر الأدلة أن تحفيز إنتاج VEGF المعتمد على iNOS أمر حاسم في تراكم MDSCs في TME (جايارامان وآخرون 2012). يمكن أن يؤدي تنشيط iNOS إلى إنتاج النيتروجين التفاعلي (RNS)، بشكل رئيسي أكسيد النيتريك (NO) (رابر وآخرون 2014)، الذي يمكن أن يحفز التعبير عن السيكلوأوكسيجيناز-2 (COX-2) و HIF-1 (كو وآخرون 2016؛ أوستراند-روزنبرغ وسينها 2009). يمكن أن تنظم COX-2 إنتاج PGE2 (بارك وآخرون 2006) وتسبب زيادة التعبير عن علامات المناعة المثبطة مثل IDO و IL-10 و Arg-1 في MDSCs، وهو ما تم إثباته في المختبر (أوبرماير وكالينسكي 2012). يمكن أن يحفز التعبير عن HIF- إنتاج VEGF ويعزز تكوين الأوعية الدموية للورم (لي وآخرون 2016). علاوة على ذلك، يمكن أن يتوسط النيتروجين التفاعلي بدء موت خلايا T أو نترجة TCR لمنع تنشيط خلايا T (ناغاراج وآخرون 2007). تعزيز تحويل ATP إلى أدينوزين هو آلية أخرى من خلالها تثبط TAMs وظيفة خلايا T بشكل غير مباشر من خلال MDSCs (لي وآخرون 2017). يقوم CD39 بتحفيز ATP لتوليد AMP، الذي يقوم CD73 بتحفيزه لتطوير الأدينوزين (لينمان وآخرون 2009). يمكن أن يمنع الأدينوزين فسفرة Zap70 و ERK و Akt ويقلل من التعبير عن جزيئات التأثير على خلايا مثل البيرفورين و IFN- و TNF- للحفاظ على تحفيز خلايا T (هوسكين وآخرون 2008).

تعتبر Tregs و MDSCs مكونات مهمة في الشبكات التنظيمية التي تسهل هروب الورم من المناعة، مما يضعف بشكل كبير فعالية العلاجات المناعية الحالية (فاسيابيني وآخرون 2012؛ لو وآخرون 2022). يمكن أن تعيق وجودهم ونشاطهم داخل TME قدرة الجهاز المناعي على استهداف والقضاء على خلايا الورم بشكل فعال، مما يشكل تحديًا كبيرًا لتطوير ونجاح استراتيجيات العلاج المناعي (هاتزيوآننو وآخرون 2017؛ وين وآخرون 2022).

يمكن أن تعيق TAMs نمو خلايا من خلال استخدام استقلاب L-أرجينين عبر Arg-1 و iNOS القابل للتحفيز،
وإنتاج الجذور الحرة للأكسجين (مولون وآخرون 2011؛ موفاهيدي وآخرون 2010). بالإضافة إلى ذلك، تساهم TAMs في تثبيط خلايا T من خلال زيادة مستويات ligand الموت المبرمج 1 (PD-L1) وعرض جزيئات تنظيمية مختلفة على سطحها (نومان وآخرون 2012). تشمل هذه الجزيئات PD-L1 و PD-L2، والروابط لـ CTLA-4 (B7-1 و B7-2)، و Ig المناعي لخلايا T ومجال الميوسين المحتوي على 3 (Tim-3)، و CD47، ومثبط Ig من نوع V لتنشيط خلايا T (VISTA)، و B7-H4 (كالابريسي وآخرون 2020؛ مانتوفاني وآخرون 2017؛ سوبودا وسالمان 2020). ترتبط هذه المجموعة من الجزيئات بإرهاق خلايا T، وTME المثبط، ونتائج غير مواتية في الإعدادات السريرية.

تعتبر TAMs حاسمة في تعديل محور PD-1/PD-L1 المثبط للمناعة، مما يعيق تجنيد خلايا T ونشاطها الوظيفي. يتم تحقيق هذا التنظيم من خلال إطلاق السيتوكينات، والروابط السطحية لنقاط التفتيش المناعية، والإكسوزومات، مما يبرز الآليات المثبطة المتعددة التي تستخدمها TAMs داخل TME. تم ربط كثافة TAMs داخل بيئة الورم بشكل إيجابي بتعبير PD-L1 على خلايا الورم، مما يسلط الضوء على TAMs كأهداف محتملة للعلاجات المركبة لتعزيز الاستجابة لحجب نقاط التفتيش المناعية (ICB) العلاجات، خاصة في علاج سرطان البلعوم الأنفي (Deng et al. 2020). أظهرت الدراسات الحديثة أن إرهاق خلايا T والضعف الوظيفي داخل TME يقلل من تعبير PD-L1 في خلايا الورم والبلعميات. وهذا يدعم العلاقة المتبادلة بين وظيفة خلايا T وتعبير PD-L1 الذي تعدله TAMs، مما يدفع الطبيعة المثبطة للمناعة لـ TME (Lin et al. 2019).

أظهرت الأبحاث الكبيرة أن MMP1، الذي ينشأ من TAMs، يعزز نمو خلايا HT-29 و Caco-2 من خلال تسهيل تقدم دورة خلاياها من مراحل G0/G1 إلى S و G2/M. يتم دفع هذا التكاثر الخلوي المتزايد بشكل أكبر من خلال تنشيط محور MMP1/مستقبل البروتياز المنبه 1 (PAR1)، الذي ينشط بدوره مسار كيناز البروتين المنبه/كيناز الإشارة الخارجية (MAPK/Erk). يوضح هذا تفاعلًا معقدًا يتم بوساطة السيتوكينات بين خلايا سرطان القولون و TAMs. تبرز هذه التفاعلات محور MMP1/PAR1/Erk1/2 كهدف علاجي محتمل ومؤشر تنبؤي في علاجات سرطان القولون (يو وآخرون 2021).

من خلال استهداف البلعميات التي تعزز الورم بشكل انتقائي، يتم تسهيل غزو خلايا الورم بشكل كبير من خلال الهجرة المشتركة لـ TAMs وخلايا الورم (دوير وآخرون 2017). يدعم إفراز عوامل النمو المختلفة وإنتاج العديد من الإنزيمات البروتينية والبروتينات المرتبطة بالحركة من قبل TAMs بشكل كبير غزو الورم وانتشاره. علاوة على ذلك، تعبر TAMs عن مجموعة من السيتوكينات، والكيموكينات، وعوامل النمو، والإنزيمات الهيدرولاز البروتينية التي تعزز تكاثر خلايا الورم وتكوين الأوعية الدموية، مما يدعم بشكل كبير غزو الورم. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة إلى السيتوكينات الالتهابية المستمدة من TAM مثل IL-23 و IL-17 في تحفيز الالتهاب الناتج عن الورم، مما يسهل بشكل أكبر غزو الورم (غريفينكوف وآخرون 2012).

تتأثر ميول خلايا الورم للانتقال بشكل كبير بـ TAMs. على وجه التحديد، يُعرف مجموعة من TAMs المعروفة باسم سلف BM F4/80 بأنها تتجمع في مجرى الدم للأفراد المصابين بالأورام. تميل هذه الخلايا إلى وضع نفسها بشكل رئيسي عند الحافة الغازية للورم، مما قد يساعد في الانتقال (كونسونني وآخرون 2021). تساهم TAMs في تشكيل TME المثبط للمناعة من خلال توليد مجموعة من الوسائط الالتهابية، وعوامل النمو، والسيتوكينات، والكيموكينات. تؤثر هذه البيئة بشكل كبير على سلوك انتقال خلايا الورم ويمكن أن تحفز أيضًا مقاومة متعددة الأدوية، مما يعكس التأثير العميق لـ TAMs على انتقال الورم (دالافالاسا وآخرون 2021). لقد تم إثبات أن إعادة توصيل الأيض، مثل زيادة PGE2 في TAMs واستقلاب الجلوتامين في البلعميات، تلعب دورًا محوريًا في تعزيز انتقال الورم، مما يبرز الأدوار المتعددة لـ TAMs في تقدم الورم (وي وآخرون 2020).

تكوين الأوعية الدموية، وهو إنشاء أوعية دموية جديدة، هو سمة مميزة لتقدم الورم. تقوم TAMs بترميز منتجات جينية متعددة تعزز تكوين الأوعية الدموية، مما يضمن أن الأورام تتلقى العناصر الغذائية والأكسجين الضروريين للنمو (يانغ وآخرون 2020 أ، ب). يساهم إفراز عوامل تعزيز تكوين الأوعية الدموية من قبل TAMs بشكل كبير في هذه العملية. علاوة على ذلك، فإن الدور الوعائي لـ TAMs له تداعيات على مقاومة الأدوية؛ تنشأ مقاومة الأدوية الناتجة عن تكوين الأوعية الدموية بسبب التوزيع غير الفعال للأدوية داخل الورم (شيبوتاني وآخرون 2021). بالإضافة إلى ذلك، يرتبط تدخل TAMs في تكوين الأوعية الدموية ارتباطًا وثيقًا بالانتقال، حيث يدعم تكوين الأوعية الدموية خروج خلايا الورم، والدخول، والاستعمار، وهي خطوات حاسمة لتقدم الانتقال
(فو وآخرون 2020). إن العلاقة بين TAMs وتكوين الأوعية الدموية لها تأثير عميق على نمو الورم وتمتد أيضًا إلى ميول الأورام للانتقال (كاسيتا وبولارد 2023).

أحد الآليات الهامة التي تساهم من خلالها الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) في تكوين الأوعية الدموية هو تفاعلها مع الجهاز المناعي الفطري والخلايا البطانية. تؤكد الأبحاث الحديثة على الدور التنظيمي لهذا التفاعل في تعديل البيئة المجهرية للورم (TME)، والتي تؤثر بشكل عميق على تكوين الأوعية الدموية (Ebeling et al. 2023). تبرز التفاعلات المتعددة الأوجه بين الخلايا المناعية المرتبطة بالورم، والخلايا البطانية، ومكونات الجهاز المناعي الفطري شبكة تنظيمية معقدة تحكم تكوين الأوعية الدموية، وهو أمر حيوي لتقدم الورم. علاوة على ذلك، فإن وفرة الخلايا المناعية المرتبطة بالورم داخل البيئة المجهرية للورم تُظهر أهميتها في تكوين الأوعية الدموية للورم. تمثل هذه الخلايا جزءًا كبيرًا من الخلايا الداعمة في البيئة المجهرية للورم، وتظهر نمطًا مناعيًّا مثبطًا يشبه النمط M2 في مراحل السرطان المتقدمة. هذا النمط له دور أساسي في تعزيز نمو الورم، والغزو، والهجرة، وتكوين الأوعية الدموية، مما يوفر مبررًا لتطوير علاجات تستهدف الخلايا المناعية المرتبطة بالورم كجزء من استراتيجيات مكافحة السرطان (Li et al. 2022).

تحديد منظمات الأوعية الدموية الجديدة التي تنتجها الخلايا المناعية المرتبطة بالورم يحمل وعدًا في السعي نحو أهداف علاجية جديدة. بمجرد أن يتم التعرف عليها بالكامل، يمكن أن تفتح هذه المنظمات آفاقًا جديدة لاستهداف تكوين الأوعية الدموية في الأورام، مما يقدم الأمل في المعركة ضد السرطان. ت exemplify الاكتشاف والتوصيف الأخير لمثل هذه المنظمات الوعائية التقدم السريع في فهم الأدوار المتعددة للخلايا المناعية المرتبطة بالورم في تكوين الأوعية الدموية وتقدم الورم (Larionova et al. 2021).

إن الفهم المتزايد للآليات المعقدة التي تنظم من خلالها الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) تكوين الأوعية الدموية يوفر أساسًا قويًا لتطوير استراتيجيات علاجية مبتكرة. يمكن أن يؤدي استهداف المنظمات الوعائية التي تنتجها الخلايا المناعية المرتبطة بالورم أو تعديل التفاعلات بين هذه الخلايا وغيرها من المكونات الخلوية داخل بيئة الورم (TME) إلى بدء عصر جديد من العلاجات المضادة للسرطان. من خلال الفهم الشامل لعلاقة TAMs بتكوين الأوعية الدموية، تقترب المجتمع العلمي من وضع تدخلات علاجية فعالة للحد من تقدم الورم وانتشاره.

لقد ظهرت الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) كمسار واعد لتعزيز المناعة المضادة للأورام وتحسين نتائج علاج السرطان. إن الطبيعة المتنوعة للخلايا المناعية المرتبطة بالورم وتفاعلاتها الديناميكية داخل بيئة الورم (TME) تخلق سيناريو معقدًا يقدم تحديات وفرصًا للتدخلات العلاجية. في ضوء أدوارها المحورية في تعزيز نمو الورم، وتكوين الأوعية الدموية، والانتقال، و
تثبيط المناعة، يمكن أن يؤدي وضع استراتيجيات لتعديل نشاط TAM أو استغلال وظائفها إلى زيادة فعالية العلاجات السرطانية بشكل كبير.

يعتبر انتقال الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) من نمط M2 المؤيد للورم إلى نمط M1 المناهض للورم استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق (لوبيز-إيريجوين وآخرون 2021). ترتبط عدة عوامل، مثل مسارات الإشارة، باستقطاب TAMs، وتتم مناقشة استراتيجيات تستهدف إعادة استقطاب TAMs إلى النمط M1 المؤيد للالتهاب كعلاج للسرطان (غاو وآخرون 2022أ، ب). بدءًا من زوايا مختلفة، تشمل الطرق لإعادة استقطاب TAMs التنظيم الجيني، التنظيم الأيضي، التعديل الجيني، تثبيط نقاط التفتيش المناعية الداخلية، وغيرها.

تطبيق التدخلات الجينية الوبائية لإعادة استقطاب البلعميات إلى حالة M1 قد يكون حلاً محتملاً لعدم الاستقرار الظاهري المنخفض في البيئة المجهرية للورم. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن التعبير الخارجي لبعض المنظمات الجينية الوبائية (مثل DNMT1 و DNMT3B) يعزز استقطاب M1 للبلعميات، بينما قد يؤدي كتم الآخرين (مثل TET2 و PRMT2) إلى تأخير استقطاب M2 (تاو وآخرون 2023). يمكن أن يؤدي ضخ البلعميات من نوع M1 وحدها إلى زيادة انتشار النقائل البعيدة لخلايا سرطان البنكرياس في الفئران، التي تم استنفاد البلعميات الذاتية فيها، وستتحول البلعميات من نوع M1 إلى TAM بمجرد أن تخترق البيئة المجهرية للورم، بينما استخدام التحضير المسبق للبلعميات المضخة مع DNMTi يمنع الوظيفة الأيضية لـ TAMs ويقلل بشكل كبير من النقائل (تشانغ وآخرون 2021). الإدارة النظامية لـ DNMTi DAC لفئران سرطان القولون تحفز تنشيط TAM نحو نمط ظاهري مشابه لـ M1. ويرجع ذلك إلى ارتباط DAC بناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP A9 وتحفيز تراكم الكوليسترول، مما يزيد من فسفرة p65 وتعبير IL-6 بطريقة مستقلة عن DNMTi (شي وآخرون 2022). استخدام العلاج الجيني الوبائي DNMTi لإعادة استقطاب TAMs يمكن أن يحسن البيئة المناعية من منظور “الورم المتسلل. الخلايا من خلال إعادة تنشيط تعبير الجينات المتعلقة بالمراقبة المناعية في خلايا الورم، ويكون الجمع مع العلاج المناعي أكثر فائدة (غوندا وآخرون 2020؛ لاي وآخرون 2018).

التغيرات الأيضية هي واحدة من العوامل التي تؤدي إلى تثبيط البلعميات في البيئة المجهرية للورم، لذا فإن إعادة برمجة الأيض يمكن أن توفر فرصًا لإعادة قطبية البلعميات المرتبطة بالورم لتنشيط مناعة الورم (ميهلا وسينغ 2019). إن إنزيم غلوتامين سينثاز (GS) هو إنزيم رئيسي يدفع البلعميات الشبيهة بـ M2.
التمايز من خلال زيادة مستويات الجلوتامين. يؤدي إزالة GS إلى إعادة برمجة تشبه M1 في TAMs ويؤدي إلى تراكم CTL (بالمييري وآخرون 2017). تظهر الدراسات أن تثبيط GS بواسطة ميثيونين سلفوكسيمين (MSO) يميل بالماكروفاجات M2 نحو نمط ظاهري يشبه M1 في الماكروفاجات المعالجة بـ IL10 (بالمييري وآخرون 2017). يؤدي تثبيط GS إلى إعادة توصيل الأيض مما ينطوي على تحويل الجلوكوز إلى دورة TCA وتراكم السكسينات. مستوى منخفض نسبة السكسينات تعزز تنشيط البلعميات M1. على النقيض من ذلك، فإن نسبة عالية تفضل وظيفة البلعميات M2، وتعديل الـ يمكن استخدام نسبة السكسينات لضبط الاستجابة المناعية لخلايا المناعة المرتبطة بالورم (Liu et al. 2017). قد يتم تحقيق إعادة برمجة التمثيل الغذائي لخلايا المناعة المرتبطة بالورم أيضًا من خلال تنظيم استقلاب الأرجينين. إن تثبيط ARG1 بواسطة CB-1158 يحول البيئة المجهرية للورم نحو بيئة مؤيدة للالتهاب من خلال تقليل قمع المناعة الذي تسببه الخلايا النخاعية (DeNardo وRuffell 2019). تعزز المثبطات الانتقائية لـ iNOS استقطاب البلعميات من النوع M1؛ بينما مثبطات NO تمنع استقطاب البلعميات من النوع M1 (Lu et al. 2015).

لقد حققت علاج خلايا CAR-T تقدمًا كبيرًا في علاج الأورام الدموية المستعصية، مثل اللوكيميا اللمفاوية الحادة واللمفوما الكبيرة B الخبيثة المنتشرة. ومع ذلك، فقد أثبتت عدم فعاليتها ضد الأورام الصلبة (Depil et al. 2020). وبالتالي، فإن تطوير خلايا مناعية أخرى لعلاج الأورام الصلبة باستخدام منصة CAR أصبح في بؤرة الاهتمام، حيث تقترح تقنية CAR-M استراتيجية جديدة للعلاج المناعي (Lei et al. 2024). نظرًا للاختراق الوفير للبلاعم في بيئة الورم الدقيقة، يمكن لتقنية CAR-M تعديل وظيفة البلعمة للبلاعم، وتعزيز نشاطها في تقديم المستضدات، ومنعها من التحول إلى النمط M1، مما يحسن البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة (Santoni et al. 2021). طور Klichinsky وآخرون طريقة قوية لنقل الجينات، باستخدام ناقل فيروس الأدينovirus (Ad5f35) لتوصيل CAR من الجيل الأول الذي يشفر إشارة نقل الإشارة إلى خط خلايا البلعميات البشرية THP-1، مما يؤدي إلى تصميم إشارة التهابية مستدامة في البلعميات داخل البيئة المجهرية البشرية (Klichinsky et al. 2020). مؤخرًا، طور الباحثون سيارات M من الجيل الثاني من خلال دمج CD3 داخل الخلايا. وتم استخدام مجالات TIR وM لبناء سيارات M مستهدفة للأنتيجين، وiMAC المعدلة وراثيًا باستخدام سيارات M من الجيل الثاني في نموذجين مختلفين للأورام الصلبة، مما أدى إلى تحسين كبير في فعالية CAR والاعتماد على الأنتيجين في مكافحة الأورام في المختبر وفي الجسم الحي (Lei et al. 2024).

تثبيط تجنيد أو تكاثر TAMs هو استراتيجية تكتسب زخمًا. توجد طرق مختلفة لـ
تثبيط تجنيد TAMs وتحفيز إرهاق TAMs، بما في ذلك تثبيط CSF-1R، وحجب CCL2/CCR2، واستهداف CD40، من بين أمور أخرى (Zhu et al. 2021). يشمل استهداف TAMs لعلاج السرطان تعزيز البلعمة لـ TAMs تجاه خلايا الورم. على الرغم من أن مثبط CSF-1R PLX3397 يمارس تأثيرات مضادة للسرطان من خلال تثبيط تجنيد TAMs، إلا أن الإشارات تنظم أيضًا تكاثر وتنشيط البلعميات (Li et al. 2022). تشمل الاستراتيجيات الأخرى في هذا المجال الحد من تجنيد وحيدات النوى، واستهداف تنشيط TAMs، وإعادة برمجة TAMs إلى نشاط مضاد للورم، واستهداف علامات محددة لـ TAMs (Pan et al. 2020). تنقسم الطرق الحالية بشكل رئيسي إلى نوعين: تثبيط TAMs المؤيدة للورم، بما في ذلك تثبيط تجنيد TAMs واستنفاد TAMs، وتنشيط TAMs المضادة للورم، والتي تشير إلى إعادة برمجة البلعميات المؤيدة للورم إلى بلعميات مضادة للورم (Zhang et al. 2020). على الرغم من أن استراتيجيات استهداف TAMs التي تركزت على استنفاد البلعميات وتثبيط تجنيدها أظهرت فعالية علاجية محدودة، إلا أن التجارب لا تزال جارية مع العلاجات المركبة (Lopez-Yrigoyen et al. 2021).

يعد استخدام TAMs كوسائط لتوصيل الأدوية نهجًا مبتكرًا يستفيد من الخصائص الفطرية لهذه الخلايا المناعية لتعزيز فعالية علاج السرطان. تعتبر TAMs، المكونات الأساسية في البيئة المجهرية للورم (TME)، تلعب أدوارًا محورية في دعم الأورام ومنح مقاومة للعلاج، مما يجعلها أهدافًا رئيسية لأنظمة توصيل الأدوية (Yang et al. 2020a, b). تتضمن إحدى الاستراتيجيات الواعدة إعادة برمجة TAMs عن طريق تحميل الأدوية التي تنظم استقطابها أو تعزز استنفادها. يهدف هذا النهج إلى بدء تطبيع TME، وبالتالي منع تقدم السرطان (Yang et al. 2023a, b). يمكن تعزيز فعالية توصيل الأدوية بشكل أكبر من خلال استخدام منصات توصيل قائمة على الجسيمات النانوية، والتي تتغلب على التحديات المختلفة المرتبطة بأساليب التوصيل التقليدية (Kumar et al. 2020).

تعتبر TAMs أكثر الخلايا المناعية وفرة في TME وتلعب دورًا حاسمًا في الحالة المناعية داخل TME. تمتلك TAMs القدرة المميزة على الاستقطاب إلى أنماط فرعية M1 وM2، مما يظهر سلوكيات بيولوجية متعارضة تقريبًا. نسبة M1/M2 هي مؤشر مهم يؤثر على مناعة الورم. وبالتالي، تشكل TAMs، جنبًا إلى جنب مع خلايا المناعة الأخرى، البيئة المناعية المعقدة لنسيج الورم. تعتبر التنظيمات الجينية والبرمجة الأيضية لـ TAMs مفتاحًا لشرح وظائفها وأهدافها العلاجية. TAMs
تلعب دورًا كبيرًا في تعزيز هروب الورم من المناعة. تشكل خلايا السرطان وTAMs وخلايا T مثلثًا تفاعليًا. من ناحية، تقوم TAMs بقمع خلايا المناعة بشكل غير مباشر أو تنشيط خلايا تنظيم المناعة، مما يثبط وظيفة خلايا T السامة في قتل خلايا السرطان. من ناحية أخرى، بعد تلقي إشارات من خلايا الورم، تقوم TAMs بإيقاف تشغيل خلايا T عن طريق تثبيط نقاط التفتيش المناعية الخاصة بها. كما تعزز TAMs عمليات بيولوجية متنوعة في تطور الورم. كان استهداف TAMs نقطة محورية في البحث في العلاج المناعي للورم. على وجه التحديد، يُنظر إلى إعادة استقطاب TAMs على أنها نهج واعد، حيث من كل من المنظور الجيني والأيضي، هناك إمكانية لتحويل TAMs نحو نمط M1 أو عكس نمط M2، مما يحسن في النهاية TME المثبط للمناعة. في السنوات الأخيرة، ظهرت علاجات جديدة، مثل علاج CAR-M باستخدام هندسة الخلايا لتعديل البلعميات، والتي تعتبر واعدة في تكرار نجاح علاج CAR-T في الأورام الصلبة.

تطرح الخصائص البيولوجية لـ TAMs أيضًا تحديات كبيرة لعلاج السرطان المناعي والعلاج المستهدف لدى الأفراد. على الرغم من الاعتراف بالبلعميات لفترة طويلة، شهدت الخمسون عامًا الماضية تعميقًا كبيرًا في أبحاثنا وفهمنا لهذه الخلايا. ومع ذلك، فإن تحويل هذا الفهم الدقيق لتنوع البلعميات إلى رؤى قابلة للتطبيق سريريًا لا يزال يمثل تحديًا كبيرًا. من المقرر أن تحدث تقنيات التصوير الحي المحسنة في الأبحاث ما قبل السريرية، جنبًا إلى جنب مع تقنيات متطورة مثل النسخ الجيني المكاني، والمناعية المتعددة الألوان، وقياس الطيف الكتلي، ثورة في الاستكشاف التفصيلي لـ TME على مستوى الخلية الواحدة. تعد هذه التطورات بإثراء فهمنا لـ TAMs، مما يمهد الطريق لتطبيق أوسع للعلاج المناعي عبر أنواع مختلفة من السرطان.

مساهمات المؤلفين R.H. (Ruizhe Huang) كان مسؤولاً بشكل أساسي عن كتابة المخطوطة. T.K. (Ting Kang) كان مسؤولاً بشكل أساسي عن إنشاء الرسوم التوضيحية. S.C. (Siyu Chen) كان مسؤولاً عن مراجعة المخطوطة وتقديم اقتراحات للتحسين. شارك جميع المؤلفين في مراجعة المخطوطة.

التمويل العمل الموصوف في هذه المقالة مدعوم من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (أرقام المنح 82074074، 82104447، 81874353). قدمت المنح دعمًا ماليًا للبحث ولكن لم تؤثر على تصميم الدراسة، وجمع البيانات وتحليلها، وقرار النشر، أو إعداد المخطوطة.

توفر البيانات والمواد التحليلات والاستنتاجات المقدمة في هذه المراجعة تستند إلى بيانات مستخرجة من دراسات منشورة سابقًا، والتي تتوفر جميعها للجمهور. تم توفير رقم DOI لكل عمل تم الاستشهاد به ضمن قسم المراجع في هذه المخطوطة عند توفره، مما يضمن إمكانية تتبعه وسهولة الوصول للقراء. بالنسبة لبعض المراجع التي لا تحتوي على أرقام DOI، تتوفر هذه المنشورات من خلال PubMed ويمكن العثور عليها باستخدام تقنيات البحث الأدبي القياسية. يضمن هذا النهج أن جميع
البيانات التي تدعم نتائج هذه المراجعة متاحة بالكامل لأولئك الذين يرغبون في استشارة المصادر الأصلية.

تضارب المصالح يعلن المؤلفون أنهم ليس لديهم أي تضارب في المصالح.

الموافقة الأخلاقية هذه المقالة هي مراجعة ولا تحتوي على أي دراسات مع مشاركين بشريين أو حيوانات أجريت من قبل أي من المؤلفين. لذلك، لم تتطلب موافقة أخلاقية. تستند هذه المخطوطة إلى بيانات منشورة سابقًا، وقد تم إجراء جميع الدراسات المذكورة وفقًا لمعاييرها الأخلاقية الخاصة.

الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج في أي وسيلة أو تنسيق، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد تم إجراؤها. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر ائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة واستخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Afik R, Zigmond E, Vugman M, Klepfish M, Shimshoni E, PasmanikChor M, Varol C (2016) Tumor macrophages are pivotal constructors of tumor collagenous matrix. J Exp Med 213(11):23152331. https://doi.org/10.1084/jem. 20151193

Almatroodi SA, McDonald CF, Darby IA, Pouniotis DS (2016) Characterization of M1/M2 tumour-associated macrophages (TAMs) and Th1/Th2 cytokine profiles in patients with NSCLC. Cancer Microenviron 9(1):1-11. https://doi.org/10.1007/ s12307-015-0174-x
Amer HT, Stein U, El Tayebi HM (2022) The monocyte, a maestro in the Tumor Microenvironment (TME) of breast cancer. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers14215460
Arlauckas SP, Garren SB, Garris CS, Kohler RH, Oh J, Pittet MJ, Weissleder R (2018) Arg1 expression defines immunosuppressive subsets of tumor-associated macrophages. Theranostics 8(21):5842-5854. https://doi.org/10.7150/thno. 26888
Becker JC, Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P (2013) Immunesuppressive properties of the tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother 62(7):1137-1148. https://doi.org/10.1007/ s00262-013-1434-6
Beury DW, Parker KH, Nyandjo M, Sinha P, Carter KA, OstrandRosenberg S (2014) Cross-talk among myeloid-derived suppressor cells, macrophages, and tumor cells impacts the inflammatory milieu of solid tumors. J Leukoc Biol 96(6):1109-1118. https:// doi.org/10.1189/jlb.3A0414-210R
Bhattacharya S, Aggarwal A (2019) M2 macrophages and their role in rheumatic diseases. Rheumatol Int 39(5):769-780. https://doi. org/10.1007/s00296-018-4120-3
Bied M, Ho WW, Ginhoux F, Bleriot C (2023) Roles of macrophages in tumor development: a spatiotemporal perspective. Cell Mol Immunol 20(9):983-992. https://doi.org/10.1038/ s41423-023-01061-6
Binnewies M, Pollack JL, Rudolph J, Dash S, Abushawish M, Lee T, Sriram V (2021) Targeting TREM2 on
tumor-associated macrophages enhances immunotherapy. Cell Rep 37(3):109844. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021. 109844
Biswas SK, Mantovani A (2010) Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat Immunol 11(10):889-896. https://doi.org/10.1038/ni. 1937
Boutilier AJ, Elsawa SF (2021) Macrophage polarization states in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. https://doi.org/10.3390/ ijms22136995
Briana GN, Fengshen K, Ming L, Kristelle C, Mytrang D, Ruth AF, Ming OL (2020) IRF8 governs tumor-associated macrophage control of T cell exhaustion. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.03.12.989731

Calabrese LH, Caporali R, Blank CU, Kirk AD (2020) Modulating the wayward T cell: New horizons with immune checkpoint inhibitor treatments in autoimmunity, transplant, and cancer. J Autoimmun 115:102546. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102546
Cao X, Geng Q, Fan D, Wang Q, Wang X, Zhang M, Xiao C (2023) m (6)A methylation: a process reshaping the tumour immune microenvironment and regulating immune evasion. Mol Cancer 22(1):42. https://doi.org/10.1186/s12943-022-01704-8
Cassetta L, Pollard JW (2023) A timeline of tumour-associated macrophage biology. Nat Rev Cancer 23(4):238-257. https://doi.org/ 10.1038/s41568-022-00547-1

Cavnar MJ, Turcotte S, Katz SC, Kuk D, Gonen M, Shia J, DeMatteo RP (2017) Tumor-associated macrophage infiltration in colorectal cancer liver metastases is associated with better outcome. Ann Surg Oncol 24(7):1835-1842. https://doi.org/10.1245/ s10434-017-5812-8
Cendrowicz E, Sas Z, Bremer E, Rygiel TP (2021) The role of macrophages in cancer development and therapy. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13081946
Chanmee T, Ontong P, Konno K, Itano N (2014) Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment. Cancers (Basel) 6(3):1670-1690. https://doi.org/10.3390/cance rs6031670
Chen Y, Zhang X (2017) Pivotal regulators of tissue homeostasis and cancer: macrophages. Exp Hematol Oncol 6:23. https://doi.org/
Chen Y, Song Y, Du W, Gong L, Chang H, Zou Z (2019) Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression. J Biomed Sci 26(1):78. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0568-z
Chen S, Saeed A, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, Duo Y (2023) Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduct Target Ther 8(1):207. https://doi.org/10.1038/ s41392-023-01452-1
Cheng C, Huang C, Ma TT, Bian EB, He Y, Zhang L, Li J (2014) SOCS1 hypermethylation mediated by DNMT1 is associated with lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokines in macrophages. Toxicol Lett 225(3):488-497. https://doi.org/10. 1016/j.toxlet.2013.12.023
Cheng N, Bai X, Shu Y, Ahmad O, Shen P (2021) Targeting tumorassociated macrophages as an antitumor strategy. Biochem Pharmacol 183:114354. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114354
Cheng K, Cai N, Zhu J, Yang X, Liang H, Zhang W (2022) Tumorassociated macrophages in liver cancer: from mechanisms to therapy. Cancer Commun (lond) 42(11):1112-1140. https://doi. org/10.1002/cac2.12345
Christofides A, Strauss L, Yeo A, Cao C, Charest A, Boussiotis VA (2022) The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol 23(8):1148-1156. https://doi.org/10.1038/ s41590-022-01267-2
Colegio OR, Chu NQ, Szabo AL, Chu T, Rhebergen AM, Jairam V, Medzhitov R (2014) Functional polarization of tumourassociated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature 513(7519):559-563. https://doi.org/10.1038/nature13490

Collins EJ, Cervantes-Silva MP, Timmons GA, O’Siorain JR, Curtis AM, Hurley JM (2021) Post-transcriptional circadian regulation in macrophages organizes temporally distinct immunometabolic states. Genome Res 31(2):171-185. https://doi.org/ 10.1101/gr. 263814.120

Consonni FM, Bleve A, Totaro MG, Storto M, Kunderfranco P, Termanini A, Sica A (2021) Heme catabolism by tumor-associated macrophages controls metastasis formation. Nat Immunol 22(5):595-606. https://doi.org/10.1038/s41590-021-00921-5
Corzo CA, Condamine T, Lu L, Cotter MJ, Youn JI, Cheng P, Gabrilovich DI (2010) HIF-1alpha regulates function and differentiation of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. J Exp Med 207(11):2439-2453. https://doi. org/10.1084/jem. 20100587
Couper KN, Blount DG, Riley EM (2008) IL-10: the master regulator of immunity to infection. J Immunol 180(9):5771-5777. https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.9.5771
Dallavalasa S, Beeraka NM, Basavaraju CG, Tulimilli SV, Sadhu SP, Rajesh K, Madhunapantula SV (2021) The role of tumor associated macrophages (TAMs) in cancer progression, chemoresistance, angiogenesis and metastasis – current status. Curr Med Chem 28(39):8203-8236. https://doi.org/10.2174/09298 67328666210720143721
DeNardo DG, Ruffell B (2019) Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol 19(6):369382. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0127-6

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E, Ruffell B, Shiao SL, Madden SF, Coussens LM (2011) Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov 1(1):54-67. https://doi.org/10. 1158/2159-8274.CD-10-0028
Deng R, Lu J, Liu X, Peng XH, Wang J, Li XP (2020) PD-L1 expression is highly associated with tumor-associated macrophage infiltration in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Manag Res 12:11585-11596. https://doi.org/10.2147/CMAR.S274913
Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L (2020) ‘Off-theshelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov 19(3):185-199. https://doi.org/10.1038/ s41573-019-0051-2
Doedens AL, Stockmann C, Rubinstein MP, Liao D, Zhang N, DeNardo DG, Johnson RS (2010) Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T-cell function and promotes tumor progression. Cancer Res 70(19):74657475. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1439

Dong L, Chen C, Zhang Y, Guo P, Wang Z, Li J, Han D (2021) The loss of RNA N(6)-adenosine methyltransferase Mettl14 in tumor-associated macrophages promotes CD8(+) T cell dysfunction and tumor growth. Cancer Cell 39(7):945-957 e910. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.04.016
Du J, Liao W, Liu W, Deb DK, He L, Hsu PJ, Li YC (2020) N(6)adenosine methylation of Socs 1 mRNA is required to sustain the negative feedback control of macrophage activation. Dev Cell 55(6):737-753 e737. https://doi.org/10.1016/j.devcel. 2020.10.023

Duan Z, Luo Y (2021) Targeting macrophages in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther 6(1):127. https://doi.org/ 10.1038/s41392-021-00506-6

Duluc D, Delneste Y, Tan F, Moles MP, Grimaud L, Lenoir J, Jeannin P (2007) Tumor-associated leukemia inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated mac-rophage-like cells. Blood 110(13):4319-4330. https://doi.org/ 10.1182/blood-2007-02-072587

Dungan LS, McGuinness NC, Boon L, Lynch MA, Mills KH (2014) Innate IFN-gamma promotes development of experimental autoimmune encephalomyelitis: a role for NK cells and M1
macrophages. Eur J Immunol 44(10):2903-2917. https://doi. org/10.1002/eji. 201444612
Dwyer AR, Greenland EL, Pixley FJ (2017) Promotion of Tumor Invasion by Tumor-Associated Macrophages: The Role of CSF-1-Activated Phosphatidylinositol 3 Kinase and Src Family Kinase Motility Signaling. Cancers (Basel). https://doi.org/10. 3390/cancers9060068
Ebeling S, Kowalczyk A, Perez-Vazquez D, Mattiola I (2023) Regulation of tumor angiogenesis by the crosstalk between innate immunity and endothelial cells. Front Oncol 13:1171794. https:// doi.org/10.3389/fonc.2023.1171794
Edin S, Wikberg ML, Dahlin AM, Rutegard J, Oberg A, Oldenborg PA, Palmqvist R (2012) The distribution of macrophages with a M1 or M2 phenotype in relation to prognosis and the molecular characteristics of colorectal cancer. PLoS ONE 7(10):e47045. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0047045
Egawa M, Mukai K, Yoshikawa S, Iki M, Mukaida N, Kawano Y, Karasuyama H (2013) Inflammatory monocytes recruited to allergic skin acquire an anti-inflammatory M2 phenotype via basophilderived interleukin-4. Immunity 38(3):570-580. https://doi.org/ 10.1016/j.immuni.2012.11.014

Facciabene A, Motz GT, Coukos G (2012) T-regulatory cells: key players in tumor immune escape and angiogenesis. Cancer Res 72(9):2162-2171. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-11-3687
Fernandes TJ, Hodge JM, Singh PP, Eeles DG, Collier FM, Holten I, Quinn JM (2013) Cord blood-derived macrophage-lineage cells rapidly stimulate osteoblastic maturation in mesenchymal stem cells in a glycoprotein-130 dependent manner. PLoS One 8(9):e73266. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0073266
Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE (2017) Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. https://doi.org/10.1126/ science.aal2380
Fu LQ, Du WL, Cai MH, Yao JY, Zhao YY, Mou XZ (2020) The roles of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis and metastasis. Cell Immunol 353:104119. https://doi.org/10. 1016/j.cellimm.2020.104119
Gao J, Liang Y, Wang L (2022a) Shaping polarization of tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy. Front Immunol 13:888713. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.888713
Gao R, Shi GP, Wang J (2022b) Functional diversities of regulatory T cells in the context of cancer immunotherapy. Front Immunol 13:833667. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.833667
Geiger R, Rieckmann JC, Wolf T, Basso C, Feng Y, Fuhrer T, Lanzavecchia A (2016) L-arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity. Cell 167(3):829-842 e813. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.031
Genin M, Clement F, Fattaccioli A, Raes M, Michiels C (2015) M1 and M2 macrophages derived from THP-1 cells differentially modulate the response of cancer cells to etoposide. BMC Cancer 15:577. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1546-9
Giussani M, Triulzi T, Sozzi G, Tagliabue E (2019) Tumor extracellular matrix remodeling: new perspectives as a circulating tool in the diagnosis and prognosis of solid tumors. Cells. https://doi. org/10.3390/cells8020081
Gonda TA, Fang J, Salas M, Do C, Hsu E, Zhukovskaya A, Tycko B (2020) A DNA hypomethylating drug alters the tumor microenvironment and improves the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in a mouse model of pancreatic cancer. Cancer Res 80(21):4754-4767. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-20-0285
Gordon S, Pluddemann A (2017) Tissue macrophages: heterogeneity and functions. BMC Biol 15(1):53. https://doi.org/10.1186/ s12915-017-0392-4
Goswami KK, Ghosh T, Ghosh S, Sarkar M, Bose A, Baral R (2017) Tumor promoting role of anti-tumor macrophages in tumor
microenvironment. Cell Immunol 316:1-10. https://doi.org/10. 1016/j.cellimm.2017.04.005
Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, Stewart CA, Schnabl B, Jauch D, Karin M (2012) Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 491(7423):254-258. https://doi.org/10.1038/natur e11465
Gunaydin G (2021) CAFs interacting with TAMs in tumor microenvironment to enhance tumorigenesis and immune evasion. Front Oncol 11:668349. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.668349
Haist M, Stege H, Grabbe S, Bros M (2021) The functional crosstalk between myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells within the immunosuppressive tumor microenvironment. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13020210
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP (2016) Anti-colony-stimulating factor therapies for inflammatory and autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov 16(1):53-70. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.231
Han S, Bao X, Zou Y, Wang L, Li Y, Yang L, Guo J (2023) d-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma. Sci Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv.adg2697
Hao NB, Lu MH, Fan YH, Cao YL, Zhang ZR, Yang SM (2012) Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. https://doi.org/10.1155/2012/948098
Hao S, Meng J, Zhang Y, Liu J, Nie X, Wu F, Xu H (2017) Macrophage phenotypic mechanomodulation of enhancing bone regeneration by superparamagnetic scaffold upon magnetization. Biomaterials 140:16-25. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2017.06.013
Hatziioannou A, Alissafi T, Verginis P (2017) Myeloid-derived suppressor cells and T regulatory cells in tumors: unraveling the dark side of the force. J Leukoc Biol 102(2):407-421. https://doi.org/ 10.1189/jlb.5VMR1116-493R

Helft J, Bottcher J, Chakravarty P, Zelenay S, Huotari J, Schraml BU, Reis e Sousa C (2015) GM-CSF mouse bone marrow cultures comprise a heterogeneous population of CD11c(+)MHCII(+) macrophages and dendritic cells. Immunity 42(6):1197-1211. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.05.018
Hiam-Galvez KJ, Allen BM, Spitzer MH (2021) Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer 21(6):345-359. https://doi.org/10.1038/ s41568-021-00347-z
Hibbs JB Jr, Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM (1988) Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem Biophys Res Commun 157(1):87-94. https://doi.org/10.1016/ s0006-291x (88)80015-9
Huang B, Pan PY, Li Q, Sato AI, Levy DE, Bromberg J, Chen SH (2006) Gr-1+CD115+ immature myeloid suppressor cells mediate the development of tumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor-bearing host. Cancer Res 66(2):11231131. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1299

Huang SC, Everts B, Ivanova Y, O’Sullivan D, Nascimento M, Smith AM, Pearce EJ (2014) Cell-intrinsic lysosomal lipolysis is essential for alternative activation of macrophages. Nat Immunol 15(9):846-855. https://doi.org/10.1038/ni. 2956
Ingersoll MA, Spanbroek R, Lottaz C, Gautier EL, Frankenberger M, Hoffmann R, Randolph GJ (2010) Comparison of gene expression profiles between human and mouse monocyte subsets. Blood 115(3):e10-19. https://doi.org/10.1182/blood-2009-07-235028
Jayaraman P, Parikh F, Lopez-Rivera E, Hailemichael Y, Clark A, Ma G, Sikora AG (2012) Tumor-expressed inducible nitric oxide synthase controls induction of functional myeloid-derived suppressor cells through modulation of vascular endothelial growth factor release. J Immunol 188(11):5365-5376. https://doi.org/10. 4049/jimmunol. 1103553
Jayasingam SD, Citartan M, Thang TH, Mat Zin AA, Ang KC, Ch’ng ES (2019) Evaluating the polarization of tumor-associated macrophages into M1 and M2 phenotypes in human cancer tissue:
technicalities and challenges in routine clinical practice. Front Oncol 9:1512. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01512
Jeannin P, Paolini L, Adam C, Delneste Y (2018) The roles of CSFs on the functional polarization of tumor-associated macrophages. Febs j 285(4):680-699. https://doi.org/10.1111/febs. 14343
Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Artyomov MN (2015) Network integration of parallel metabolic and transcriptional data reveals metabolic modules that regulate macrophage polarization. Immunity 42(3):419-430. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.02.005
Kalluri R, LeBleu VS (2020) The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. https://doi.org/10.1126/scien ce.aau6977
Kang SU, Cho SY, Jeong H, Han J, Chae HY, Yang H, Kwon MJ (2022) Matrix metalloproteinase 11 (MMP11) in macrophages promotes the migration of HER2-positive breast cancer cells and monocyte recruitment through CCL2-CCR2 signaling. Lab Invest 102(4):376-390. https://doi.org/10.1038/s41374-021-00699-y
Kelly B, O’Neill LA (2015) Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. Cell Res 25(7):771-784. https://doi.org/10.1038/cr. 2015.68
Kennel KB, Greten FR (2021) Immune cell – produced ROS and their impact on tumor growth and metastasis. Redox Biol 42:101891. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101891
Kersten K, Hu KH, Combes AJ, Samad B, Harwin T, Ray A, Krummel MF (2022) Spatiotemporal co-dependency between macrophages and exhausted CD8(+) T cells in cancer. Cancer Cell 40(6):624638 e629. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.004
Kim H, Wang SY, Kwak G, Yang Y, Kwon IC, Kim SH (2019) Exo-some-guided phenotypic switch of M1 to M2 macrophages for cutaneous wound healing. Adv Sci (weinh) 6(20):1900513. https://doi.org/10.1002/advs. 201900513
Klichinsky M, Ruella M, Shestova O, Lu XM, Best A, Zeeman M, Gill S (2020) Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol 38(8):947-953. https:// doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y
Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV (2011) Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer 11(5):325-337. https://doi.org/10.1038/nrc3038
Koru-Sengul T, Santander AM, Miao F, Sanchez LG, Jorda M, Gluck S, Torroella-Kouri M (2016) Breast cancers from black women exhibit higher numbers of immunosuppressive macrophages with proliferative activity and of crown-like structures associated with lower survival compared to non-black Latinas and Caucasians. Breast Cancer Res Treat 158(1):113-126. https://doi.org/10. 1007/s10549-016-3847-3
Ku AW, Muhitch JB, Powers CA, Diehl M, Kim M, Fisher DT, Evans SS (2016) Tumor-induced MDSC act via remote control to inhibit L-selectin-dependent adaptive immunity in lymph nodes. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife. 17375
Kumar S, Ramesh A, Kulkarni A (2020) Targeting macrophages: a novel avenue for cancer drug discovery. Expert Opin Drug Discov 15(5):561-574. https://doi.org/10.1080/17460441.2020. 1733525
Kumari N, Choi SH (2022) Tumor-associated macrophages in cancer: recent advancements in cancer nanoimmunotherapies. J Exp Clin Cancer Res 41(1):68. https://doi.org/10.1186/ s13046-022-02272-x
Kusmartsev S, Eruslanov E, Kubler H, Tseng T, Sakai Y, Su Z, Vieweg J (2008) Oxidative stress regulates expression of VEGFR1 in myeloid cells: link to tumor-induced immune suppression in renal cell carcinoma. J Immunol 181(1):346-353. https://doi. org/10.4049/jimmunol.181.1.346
La Fleur L, Boura VF, Alexeyenko A, Berglund A, Ponten V, Mattsson JSM, Botling J (2018) Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage
subset in non-small cell lung cancer. Int J Cancer 143(7):17411752. https://doi.org/10.1002/ijc. 31545

Lacey DC, Achuthan A, Fleetwood AJ, Dinh H, Roiniotis J, Scholz GM, Hamilton JA (2012) Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-dependent macrophage responses by in vitro models. J Immunol 188(11):5752-5765. https://doi.org/10.4049/jimmu nol. 1103426
Lai Q, Wang H, Li A, Xu Y, Tang L, Chen Q, Du Z (2018) Decitibine improve the efficiency of anti-PD-1 therapy via activating the response to IFN/PD-L1 signal of lung cancer cells. Oncogene 37(17):2302-2312. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0125-3
Lan C, Huang X, Lin S, Huang H, Cai Q, Wan T, Liu J (2013) Expression of M2-polarized macrophages is associated with poor prognosis for advanced epithelial ovarian cancer. Technol Cancer Res Treat 12(3):259-267. https://doi.org/10.7785/tcrt. 2012.500312

Larionova I, Tuguzbaeva G, Ponomaryova A, Stakheyeva M, Cherdyntseva N, Pavlov V, Kzhyshkowska J (2020) Tumor-associated macrophages in human breast, colorectal, lung. Ovarian and Prostate Cancers Front Oncol 10:566511. https://doi.org/10. 3389/fonc.2020.566511
Larionova I, Kazakova E, Gerashchenko T, Kzhyshkowska J (2021) New angiogenic regulators produced by TAMs: perspective for targeting tumor angiogenesis. Cancers (Basel). https://doi.org/ 10.3390/cancers13133253

Latour YL, Gobert AP, Wilson KT (2020) The role of polyamines in the regulation of macrophage polarization and function. Amino Acids 52(2):151-160. https://doi.org/10.1007/ s00726-019-02719-0
Lei A, Yu H, Lu S, Lu H, Ding X, Tan T, Zhang J (2024) A secondgeneration M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy. Nat Immunol 25(1):102-116. https://doi.org/10.1038/ s41590-023-01687-8
Li L, Tian Y (2023) The role of metabolic reprogramming of tumorassociated macrophages in shaping the immunosuppressive tumor microenvironment. Biomed Pharmacother 161:114504. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114504
Li YL, Zhao H, Ren XB (2016) Relationship of VEGF/VEGFR with immune and cancer cells: staggering or forward? Cancer Biol Med 13(2):206-214. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941. 2015.0070

Li J, Wang L, Chen X, Li L, Li Y, Ping Y, Zhang Y (2017) CD39/CD73 upregulation on myeloid-derived suppressor cells via TGF-beta-mTOR-HIF-1 signaling in patients with non-small cell lung cancer. Oncoimmunology 6(6):e1320011. https://doi.org/10.1080/ 2162402X.2017.1320011
Li Z, Maeda D, Yoshida M, Umakoshi M, Nanjo H, Shiraishi K, Goto A (2018) The intratumoral distribution influences the prognostic impact of CD68- and CD204-positive macrophages in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 123:127-135. https://doi.org/10. 1016/j.lungcan.2018.07.015
Li M, He L, Zhu J, Zhang P, Liang S (2022) Targeting tumor-associated macrophages for cancer treatment. Cell Biosci 12(1):85. https:// doi.org/10.1186/s13578-022-00823-5
Lifsted T, Le Voyer T, Williams M, Muller W, Klein-Szanto A, Buetow KH, Hunter KW (1998) Identification of inbred mouse strains harboring genetic modifiers of mammary tumor age of onset and metastatic progression. Int J Cancer 77(4):640-644. https://doi. org/10.1002/(sici)1097-0215(19980812)77:4%3c640::aid-ijc26% 3e3.0.co;2-8
Liguori M, Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (2011) Tumor-associated macrophages as incessant builders and destroyers of the cancer stroma. Cancers (basel) 3(4):3740-3761. https:// doi.org/10.3390/cancers3043740
Lin Y, Xu J, Lan H (2019) Tumor-associated macrophages in tumor metastasis: biological roles and clinical therapeutic
applications. J Hematol Oncol 12(1):76. https://doi.org/10.1186/ s13045-019-0760-3
Lin P, Ji HH, Li YJ, Guo SD (2021) Macrophage Plasticity and Atherosclerosis Therapy. Front Mol Biosci 8:679797. https://doi.org/ 10.3389/fmolb.2021.679797

Linnemann C, Schildberg FA, Schurich A, Diehl L, Hegenbarth SI, Endl E, Knolle PA (2009) Adenosine regulates CD8 T-cell priming by inhibition of membrane-proximal T-cell receptor signalling. Immunology 128(1 Suppl):e728-737. https://doi.org/10. 1111/j.1365-2567.2009.03075.x
Lischer C, Bruns H (2023) Breaking barriers: NEK2 inhibition shines in multiple myeloma treatment. Cell Reports Medicine 4(10):101237. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101237
Liu PS, Wang H, Li X, Chao T, Teav T, Christen S, Ho PC (2017) alpha-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming. Nat Immunol 18(9):985-994. https://doi.org/10.1038/ni. 3796
Liu J, Geng X, Hou J, Wu G (2021) New insights into M1/M2 macrophages: key modulators in cancer progression. Cancer Cell Int 21(1):389. https://doi.org/10.1186/s12935-021-02089-2
Liu M, Liu L, Song Y, Li W, Xu L (2022) Targeting macrophages: a novel treatment strategy in solid tumors. J Transl Med 20(1):586. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03813-w
Long Y, Niu Y, Liang K, Du Y (2022) Mechanical communication in fibrosis progression. Trends Cell Biol 32(1):70-90. https://doi. org/10.1016/j.tcb.2021.10.002
Lopez-Yrigoyen M, Cassetta L, Pollard JW (2021) Macrophage targeting in cancer. Ann N Y Acad Sci 1499(1):18-41. https://doi.org/ 10.1111/nyas. 14377

Lu H, Clauser KR, Tam WL, Frose J, Ye X, Eaton EN, Weinberg RA (2014) A breast cancer stem cell niche supported by juxtacrine signalling from monocytes and macrophages. Nat Cell Biol 16(11):1105-1117. https://doi.org/10.1038/ncb3041
Lu G, Zhang R, Geng S, Peng L, Jayaraman P, Chen C, Xiong H (2015) Myeloid cell-derived inducible nitric oxide synthase suppresses M1 macrophage polarization. Nat Commun 6:6676. https://doi. org/10.1038/ncomms7676
Lubitz GS, Brody JD (2022) Not just neighbours: positive feedback between tumour-associated macrophages and exhausted T cells. Nat Rev Immunol 22(1):3. https://doi.org/10.1038/ s41577-021-00660-6
Luen SJ, Savas P, Fox SB, Salgado R, Loi S (2017) Tumour-infiltrating lymphocytes and the emerging role of immunotherapy in breast cancer. Pathology 49(2):141-155. https://doi.org/10.1016/j. pathol.2016.10.010
Lundholm M, Hagglof C, Wikberg ML, Stattin P, Egevad L, Bergh A, Edin S (2015) Secreted factors from colorectal and prostate cancer cells skew the immune response in opposite directions. Sci Rep 5:15651. https://doi.org/10.1038/srep15651
Lv B, Wang Y, Ma D, Cheng W, Liu J, Yong T, Wang C (2022) Immunotherapy: reshape the tumor immune microenvironment. Front Immunol 13:844142. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022. 844142
Malfitano AM, Pisanti S, Napolitano F, Di Somma S, Martinelli R, Portella G (2020) Tumor-associated macrophage status in cancer treatment. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers120 71987
Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P (2017) Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol 14(7):399-416. https://doi.org/10.1038/ nrclinonc.2016.217
Martinez FO, Helming L, Milde R, Varin A, Melgert BN, Draijer C, Gordon S (2013) Genetic programs expressed in resting and IL-4 alternatively activated mouse and human macrophages: similarities and differences. Blood 121(9):e57-69. https://doi.org/10. 1182/blood-2012-06-436212

Mehla K, Singh PK (2019) Metabolic regulation of macrophage polarization in cancer. Trends Cancer 5(12):822-834. https:// doi.org/10.1016/j.trecan.2019.10.007
Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ, Hill AM (2000) M-1/ M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm. J Immunol 164(12):6166-6173. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164. 12.6166

Molon B, Ugel S, Del Pozzo F, Soldani C, Zilio S, Avella D, Viola A (2011) Chemokine nitration prevents intratumoral infiltration of antigen-specific T cells. J Exp Med 208(10):1949-1962. https://doi.org/10.1084/jem. 20101956
Movahedi K, Laoui D, Gysemans C, Baeten M, Stange G, Van den Bossche J, Van Ginderachter JA (2010) Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. Cancer Res 70(14):5728-5739. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-09-4672
Murray PJ, Wynn TA (2011) Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 11(11):723-737. https:// doi.org/10.1038/nri3073
Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, Wynn TA (2014) Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity 41(1):1420. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008

Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Gabrilovich DI (2007) Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer. Nat Med 13(7):828835. https://doi.org/10.1038/nm1609

Ngambenjawong C, Gustafson HH, Pun SH (2017) Progress in tumorassociated macrophage (TAM)-targeted therapeutics. Adv Drug Deliv Rev 114:206-221. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.04. 010
Niu Z, Shi Q, Zhang W, Shu Y, Yang N, Chen B, Shen P (2017) Cas-pase-1 cleaves PPARgamma for potentiating the pro-tumor action of TAMs. Nat Commun 8(1):766. https://doi.org/10.1038/ s41467-017-00523-6
Nixon BG, Kuo F, Ji L, Liu M, Capistrano K, Do M, Li MO (2022) Tumor-associated macrophages expressing the transcription factor IRF8 promote T cell exhaustion in cancer. Immunity 55(11):2044-2058 e2045. https://doi.org/10.1016/j.immuni. 2022.10.002

No JH, Moon JM, Kim K, Kim YB (2013) Prognostic significance of serum soluble CD163 level in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest 75(4):263-267. https://doi.org/10. 1159/000349892
Noman MZ, Janji B, Berchem G, Mami-Chouaib F, Chouaib S (2012) Hypoxia-induced autophagy: a new player in cancer immunotherapy? Autophagy 8(4):704-706. https://doi.org/10.4161/auto. 19572
Nosho K, Shima K, Irahara N, Kure S, Baba Y, Kirkner GJ, Ogino S (2009) DNMT3B expression might contribute to CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Clin Cancer Res 15(11):3663-3671. https://doi.org/10.1158/1078-0432. CCR-08-2383
Obermajer N, Kalinski P (2012) Generation of myeloid-derived suppressor cells using prostaglandin E2. Transplant Res 1(1):15. https://doi.org/10.1186/2047-1440-1-15
O’Neill LA, Kishton RJ, Rathmell J (2016) A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol 16(9):553-565. https://doi.org/10.1038/nri.2016.70
Ostrand-Rosenberg S, Sinha P (2009) Myeloid-derived suppressor cells: linking inflammation and cancer. J Immunol 182(8):44994506. https://doi.org/10.4049/jimmunol. 0802740

Palmieri EM, Menga A, Martin-Perez R, Quinto A, Riera-Domingo C, De Tullio G, Castegna A (2017) Pharmacologic or genetic targeting of glutamine synthetase skews macrophages toward
an M1-like phenotype and inhibits tumor metastasis. Cell Rep 20(7):1654-1666. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.07.054
Pan W, Zhu S, Qu K, Meeth K, Cheng J, He K, Lu J (2017) The DNA methylcytosine dioxygenase Tet2 sustains immunosuppressive function of tumor-infiltrating myeloid cells to promote melanoma progression. Immunity 47(2):284-297 e285. https://doi.org/10. 1016/j.immuni.2017.07.020
Pan Y, Yu Y, Wang X, Zhang T (2020) Tumor-associated macrophages in tumor immunity. Front Immunol 11:583084. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2020.583084

Park JY, Pillinger MH, Abramson SB (2006) Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases. Clin Immunol 119(3):229-240. https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.01.016
Pavlova NN, Zhu J, Thompson CB (2022) The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell Metab 34(3):355-377. https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2022.01.007
Penny HL, Sieow JL, Adriani G, Yeap WH, See Chi Ee P, San Luis B, Wong SC (2016) Warburg metabolism in tumor-conditioned macrophages promotes metastasis in human pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncoimmunology 5(8):e1191731. https://doi. org/10.1080/2162402X.2016.1191731
Perez S, Rius-Perez S (2022) Macrophage polarization and reprogramming in acute inflammation: a redox perspective. Antioxidants (Basel). https://doi.org/10.3390/antiox11071394
Petty AJ, Owen DH, Yang Y, Huang X (2021) Targeting tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13215318
Pittet MJ, Michielin O, Migliorini D (2022) Clinical relevance of tumour-associated macrophages. Nat Rev Clin Oncol 19(6):402421. https://doi.org/10.1038/s41571-022-00620-6

Pu Y, Ji Q (2022) Tumor-associated macrophages regulate PD-1/PD-L1 Immunosuppression. Front Immunol 13:874589. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2022.874589

Qian BZ, Pollard JW (2010) Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 141(1):39-51. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2010.03.014

Qian B, Deng Y, Im JH, Muschel RJ, Zou Y, Li J, Pollard JW (2009) A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth. PLoS One 4(8):e6562. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0006562
Raber PL, Thevenot P, Sierra R, Wyczechowska D, Halle D, Ramirez ME, Rodriguez PC (2014) Subpopulations of myeloid-derived suppressor cells impair T cell responses through independent nitric oxide-related pathways. Int J Cancer 134(12):2853-2864. https://doi.org/10.1002/ijc. 28622
Raes G, Van den Bergh R, De Baetselier P, Ghassabeh GH, Scotton C, Locati M, Sozzani S (2005) Arginase-1 and Ym1 are markers for murine, but not human, alternatively activated myeloid cells. J Immunol 174(11):6561-6562. https://doi.org/10.4049/jimmu nol.174.11.6561
Raggi F, Pelassa S, Pierobon D, Penco F, Gattorno M, Novelli F, Bosco MC (2017) Regulation of human macrophage M1-M2 polarization balance by hypoxia and the triggering receptor expressed on myeloid cells-1. Front Immunol 8:1097. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2017.01097
Rakaee M, Busund LR, Jamaly S, Paulsen EE, Richardsen E, Andersen S, Kilvaer TK (2019) Prognostic value of macrophage phenotypes in resectable non-small cell lung cancer assessed by multiplex immunohistochemistry. Neoplasia 21(3):282-293. https:// doi.org/10.1016/j.neo.2019.01.005
Rath M, Muller I, Kropf P, Closs EI, Munder M (2014) Metabolism via arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages. Front Immunol 5:532. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2014.00532

Riabov V, Yin S, Song B, Avdic A, Schledzewski K, Ovsiy I, Kzhyshkowska J (2016) Stabilin-1 is expressed in human breast cancer
and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model. Oncotarget 7(21):31097-31110. https://doi.org/10.18632/ oncotarget. 8857
Rodriguez PC, Quiceno DG, Ochoa AC (2007) L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression. Blood 109(4):1568-1573. https://doi.org/10.1182/ blood-2006-06-031856
Ruffell B, Chang-Strachan D, Chan V, Rosenbusch A, Ho CM, Pryer N, Coussens LM (2014) Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells. Cancer Cell 26(5):623-637. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.006
Sadhukhan P, Seiwert TY (2023) The role of macrophages in the tumor microenvironment and tumor metabolism. Semin Immunopathol 45(2):187-201. https://doi.org/10.1007/s00281-023-00988-2
Saeidi V, Doudican N, Carucci JA (2023) Understanding the squamous cell carcinoma immune microenvironment. Front Immunol 14:1084873. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1084873
Sangaletti S, Chiodoni C, Tripodo C, Colombo MP (2017) The good and bad of targeting cancer-associated extracellular matrix. Curr Opin Pharmacol 35:75-82. https://doi.org/10.1016/j.coph.2017. 06.003

Santoni M, Massari F, Montironi R, Battelli N (2021) Manipulating macrophage polarization in cancer patients: from nanoparticles to human chimeric antigen receptor macrophages. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1876(1):188547. https://doi.org/10.1016/j. bbcan.2021.188547
Semenza GL (2003) Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 3(10):721-732. https://doi.org/10.1038/nrc1187
Shabo I, Olsson H, Sun XF, Svanvik J (2009) Expression of the macrophage antigen CD163 in rectal cancer cells is associated with early local recurrence and reduced survival time. Int J Cancer 125(8):1826-1831. https://doi.org/10.1002/ijc. 24506
Shi R, Zhao K, Wang T, Yuan J, Zhang D, Xiang W, Miao H (2022) 5-aza-2′-deoxycytidine potentiates anti-tumor immunity in colorectal peritoneal metastasis by modulating ABC A9-mediated cholesterol accumulation in macrophages. Theranostics 12(2):875-890. https://doi.org/10.7150/thno. 66420
Shibutani M, Nakao S, Maeda K, Nagahara H, Kashiwagi S, Hirakawa K, Ohira M (2021) The impact of tumor-associated macrophages on chemoresistance via angiogenesis in colorectal cancer. Anticancer Res 41(9):4447-4453. https://doi.org/10.21873/antic anres. 15253
Shikanai S, Yamada N, Yanagawa N, Sugai M, Osakabe M, Saito H, Sugai T (2023) Prognostic impact of tumor-associated macrophage-related markers in patients with adenocarcinoma of the lung. Ann Surg Oncol. https://doi.org/10.1245/ s10434-023-13384-9
Sica A, Mantovani A (2012) Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 122(3):787-795. https://doi.org/10. 1172/JCI59643
Sickert D, Aust DE, Langer S, Haupt I, Baretton GB, Dieter P (2005) Characterization of macrophage subpopulations in colon cancer using tissue microarrays. Histopathology 46(5):515-521. https:// doi.org/10.1111/j.1365-2559.2005.02129.x
Soliman H, Theret M, Scott W, Hill L, Underhill TM, Hinz B, Rossi FMV (2021) Multipotent stromal cells: One name, multiple identities. Cell Stem Cell 28(10):1690-1707. https://doi.org/10. 1016/j.stem.2021.09.001
Sousa S, Brion R, Lintunen M, Kronqvist P, Sandholm J, Monkkonen J, Maatta JA (2015) Human breast cancer cells educate macrophages toward the M2 activation status. Breast Cancer Res 17(1):101. https://doi.org/10.1186/s13058-015-0621-0
Spiller KL, Koh TJ (2017) Macrophage-based therapeutic strategies in regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev 122:74-83. https:// doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.010

Stone ML, Chiappinelli KB, Li H, Murphy LM, Travers ME, Topper MJ, Zahnow CA (2017) Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden. Proc Natl Acad Sci U S A 114(51):E10981-E10990. https://doi.org/10.1073/pnas. 17125 14114
Swierczynski J, Hebanowska A, Sledzinski T (2014) Role of abnormal lipid metabolism in development, progression, diagnosis and therapy of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 20(9):2279-2303. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i9.2279
Swoboda DM, Sallman DA (2020) The promise of macrophage directed checkpoint inhibitors in myeloid malignancies. Best Pract Res Clin Haematol 33(4):101221. https://doi.org/10. 1016/j.beha.2020.101221
Takayama H, Nonomura N, Nishimura K, Oka D, Shiba M, Nakai Y, Okuyama A (2009) Decreased immunostaining for macrophage scavenger receptor is associated with poor prognosis of prostate cancer. BJU Int 103(4):470-474. https://doi.org/10.1111/j. 1464-410X.2008.08013.x
Tang K, Ma J, Huang B (2022) Macrophages’ M1 or M2 by tumor microparticles: lysosome makes decision. Cell Mol Immunol 19(10):1196-1197. https://doi.org/10.1038/ s41423-022-00892-z
Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, O’Neill LA (2013) Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF1alpha. Nature 496(7444):238-242. https://doi.org/10.1038/ nature 11986
Tao H, Zhong X, Zeng A, Song L (2023) Unveiling the veil of lactate in tumor-associated macrophages: a successful strategy for immunometabolic therapy. Front Immunol 14:1208870. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2023.1208870
Tiainen S, Tumelius R, Rilla K, Hamalainen K, Tammi M, Tammi R, Auvinen P (2015) High numbers of macrophages, especially M2-like (CD163-positive), correlate with hyaluronan accumulation and poor outcome in breast cancer. Histopathology 66(6):873-883. https://doi.org/10.1111/his. 12607
Tie Y, Tang F, Wei YQ, Wei XW (2022) Immunosuppressive cells in cancer: mechanisms and potential therapeutic targets. J Hematol Oncol 15(1):61. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01282-8
Tien FM, Lu HH, Lin SY, Tsai HC (2023) Epigenetic remodeling of the immune landscape in cancer: therapeutic hurdles and opportunities. J Biomed Sci 30(1):3. https://doi.org/10.1186/ s12929-022-00893-0
T’Jonck W, Guilliams M, Bonnardel J (2018) Niche signals and transcription factors involved in tissue-resident macrophage development. Cell Immunol 330:43-53. https://doi.org/10.1016/j.celli mm.2018.02.005

Tong J, Wang X, Liu Y, Ren X, Wang A, Chen Z, Li HB (2021) Pooled CRISPR screening identifies m (6)A as a positive regulator of macrophage activation. Sci Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv. abd4742
Travers M, Brown SM, Dunworth M, Holbert CE, Wiehagen KR, Bachman KE, Zahnow CA (2019) DFMO and 5-azacytidine increase M1 macrophages in the tumor microenvironment of murine ovarian cancer. Cancer Res 79(13):3445-3454. https:// doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-4018
Tsai TL, Zhou TA, Hsieh YT, Wang JC, Cheng HK, Huang CH, Hsu CL (2022) Multiomics reveal the central role of pentose phosphate pathway in resident thymic macrophages to cope with efferocytosis-associated stress. Cell Rep 40(2):111065. https:// doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111065
Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, Talib WH, Stagg J, Elkord E, Kwon BS (2015) Immune evasion in cancer: mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol 35(Suppl):S185-S198. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2015.03.004

Viola A, Munari F, Sanchez-Rodriguez R, Scolaro T, Castegna A (2019) The metabolic signature of macrophage responses. Front Immunol 10:1462. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019. 01462
Vitale I, Manic G, Coussens LM, Kroemer G, Galluzzi L (2019) Macrophages and metabolism in the tumor microenvironment. Cell Metab 30(1):36-50. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.001
Wang H, Yung MMH, Ngan HYS, Chan KKL, Chan DW (2021) The impact of the tumor microenvironment on macrophage polarization in cancer metastatic progression. Int J Mol Sci. https://doi. org/10.3390/ijms22126560
Wang Y, Lin Q, Zhang H, Wang S, Cui J, Hu Y, Su J (2023) M2 macrophage-derived exosomes promote diabetic fracture healing by acting as an immunomodulator. Bioact Mater 28:273-283. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.05.018
Wang H, Wang X, Zhang X, Xu W (2024) The promising role of tumorassociated macrophages in the treatment of cancer. Drug Resist Updat 73:101041. https://doi.org/10.1016/j.drup.2023.101041
Wei Q, Qian Y, Yu J, Wong CC (2020) Metabolic rewiring in the promotion of cancer metastasis: mechanisms and therapeutic implications. Oncogene 39(39):6139-6156. https://doi.org/10. 1038/s41388-020-01432-7
Weiss JM, Subleski JJ, Back T, Chen X, Watkins SK, Yagita H, Wiltrout RH (2014) Regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment undergo Fasdependent cell death during IL-2/alphaCD40 therapy. J Immunol 192(12):5821-5829. https://doi.org/10.4049/jimmunol. 1400404
Wen Y, Zhu Y, Zhang C, Yang X, Gao Y, Li M, Tang H (2022) Chronic inflammation, cancer development and immunotherapy. Front Pharmacol 13:1040163. https://doi.org/10.3389/fphar.2022. 1040163
Wu G, Zhang J, Zhao Q, Zhuang W, Ding J, Zhang C, Xie HY (2020) Molecularly engineered macrophage-derived exosomes with inflammation tropism and intrinsic heme biosynthesis for atherosclerosis treatment. Angew Chem Int Ed Engl 59(10):40684074. https://doi.org/10.1002/anie. 201913700

Wynn TA, Barron L (2010) Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis. Semin Liver Dis 30(3):245-257. https://doi. org/10.1055/s-0030-1255354
Xia T, Fu S, Yang R, Yang K, Lei W, Yang Y, Zhang T (2023) Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases. J Inflamm (lond) 20(1):33. https:// doi.org/10.1186/s12950-023-00360-z
Xiao L, Wang Q, Peng H (2023) Tumor-associated macrophages: new insights on their metabolic regulation and their influence in cancer immunotherapy. Front Immunol 14:1157291. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2023.1157291

Xu B, Sun H, Song X, Liu Q, Jin W (2022a) Mapping the tumor microenvironment in TNBC and deep exploration for m 1 macrophagesassociated prognostic genes. Front Immunol 13:923481. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2022.923481
Xu Y, Wang X, Liu L, Wang J, Wu J, Sun C (2022b) Role of macrophages in tumor progression and therapy (Review). Int J Oncol. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5347
Xu Y, Zeng H, Jin K, Liu Z, Zhu Y, Xu L, Xu J (2022c) Immunosuppressive tumor-associated macrophages expressing interlukin-10 conferred poor prognosis and therapeutic vulnerability in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Immunother Cancer. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003416
Xue VW, Chung JY, Cordoba CAG, Cheung AH, Kang W, Lam EW, Tang PM (2020) Transforming growth factor-beta: a multifunctional regulator of cancer immunity. Cancers (Basel). https://doi. org/10.3390/cancers12113099
Yan WL, Shen KY, Tien CY, Chen YA, Liu SJ (2017) Recent progress in GM-CSF-based cancer immunotherapy. Immunotherapy 9(4):347-360. https://doi.org/10.2217/imt-2016-0141

Yang X, Lay F, Han H, Jones PA (2010) Targeting DNA methylation for epigenetic therapy. Trends Pharmacol Sci 31(11):536-546. https://doi.org/10.1016/j.tips.2010.08.001
Yang X, Wang X, Liu D, Yu L, Xue B, Shi H (2014) Epigenetic regulation of macrophage polarization by DNA methyltransferase 3b. Mol Endocrinol 28(4):565-574. https://doi.org/10.1210/me. 2013-1293
Yang L, Wang F, Wang L, Huang L, Wang J, Zhang B, Zhang Y (2015) CD163+ tumor-associated macrophage is a prognostic biomarker and is associated with therapeutic effect on malignant pleural effusion of lung cancer patients. Oncotarget 6(12): 10592-10603. https://doi.org/10.18632/oncotarget. 3547
Yang Q, Guo N, Zhou Y, Chen J, Wei Q, Han M (2020a) The role of tumor-associated macrophages (TAMs) in tumor progression and relevant advance in targeted therapy. Acta Pharm Sin B 10(11):2156-2170. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.004
Yang Y, Guo J, Huang L (2020b) Tackling TAMs for cancer immunotherapy: it’s nano time. Trends Pharmacol Sci 41(10):701-714. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.08.003
Yang B, Meng F, Zhang J, Chen K, Meng S, Cai K, Zhao Y, Dai L (2023a) Engineered drug delivery nanosystems for tumor microenvironment normalization therapy. Nano Today. 49:101766. https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101766
Yang YL, Yang F, Huang ZQ, Li YY, Shi HY, Sun Q, Xu FH (2023b) T cells, NK cells, and tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy and the current state of the art of drug delivery systems. Front Immunol 14:1199173. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2023.1199173
Yin M, Li X, Tan S, Zhou HJ, Ji W, Bellone S, Min W (2016) Tumorassociated macrophages drive spheroid formation during early transcoelomic metastasis of ovarian cancer. J Clin Invest 126(11):4157-4173. https://doi.org/10.1172/JCI87252
Yoshimura A (2024) Fibrosis: from mechanisms to novel treatments. Inflamm Regen 44(1):1. https://doi.org/10.1186/ s41232-023-00314-1
Yu J, Xu Z, Guo J, Yang K, Zheng J, Sun X (2021) Tumor-associated macrophages (TAMs) depend on MMP1 for their cancer-promoting role. Cell Death Discov 7(1):343. https://doi.org/10.1038/ s41420-021-00730-7
Yu H, Huang Y, Yang L (2022) Research progress in the use of mesenchymal stem cells and their derived exosomes in the treatment of osteoarthritis. Ageing Res Rev 80:101684. https://doi.org/10. 1016/j.arr.2022.101684
Zeng J, Sun Z, Zeng F, Gu C, Chen X (2023a) M2 macrophage-derived exosome-encapsulated microneedles with mild photothermal therapy for accelerated diabetic wound healing. Mater Today Bio 20:100649. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2023.100649
Zeng W, Li F, Jin S, Ho PC, Liu PS, Xie X (2023b) Functional polarization of tumor-associated macrophages dictated by metabolic reprogramming. J Exp Clin Cancer Res 42(1):245. https://doi. org/10.1186/s13046-023-02832-9
Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (2011) Tumorassociated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma. Med Oncol 28(4):1447-1452. https://doi.org/10.1007/ s12032-010-9638-5
Zhang QW, Liu L, Gong CY, Shi HS, Zeng YH, Wang XZ, Wei YQ (2012) Prognostic significance of tumor-associated macrophages in solid tumor: a meta-analysis of the literature. PLoS ONE 7(12):e50946. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0050946
Zhang M, He Y, Sun X, Li Q, Wang W, Zhao A, Di W (2014) A high M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients. J Ovarian Res 7:19. https://doi.org/10.1186/1757-2215-7-19
Zhang X, Huang S, Guo J, Zhou L, You L, Zhang T, Zhao Y (2016) Insights into the distinct roles of MMP-11 in tumor biology and
future therapeutics (Review). Int J Oncol 48(5):1783-1793. https://doi.org/10.3892/ijo.2016.3400
Zhang SY, Song XY, Li Y, Ye LL, Zhou Q, Yang WB (2020) Tumorassociated macrophages: A promising target for a cancer immunotherapeutic strategy. Pharmacol Res 161:105111. https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.105111
Zhang M, Pan X, Fujiwara K, Jurcak N, Muth S, Zhou J, Zheng L (2021) Pancreatic cancer cells render tumor-associated macrophages metabolically reprogrammed by a GARP and DNA methylation-mediated mechanism. Signal Transduct Target Ther 6(1):366. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00769-z
Zhang J, Wang S, Guo X, Lu Y, Liu X, Jiang M, You J (2022) Arginine supplementation targeting tumor-killing immune cells reconstructs the tumor microenvironment and enhances the antitumor immune response. ACS Nano 16(8):12964-12978. https://doi. org/10.1021/acsnano.2c05408
Zhao X, Chen J, Sun H, Zhang Y, Zou D (2022) New insights into fibrosis from the ECM degradation perspective: the macrophage-MMP-ECM interaction. Cell Biosci 12(1):117. https://doi.org/10. 1186/s13578-022-00856-w
Zhao Y, Du J, Shen X (2023) Targeting myeloid-derived suppressor cells in tumor immunotherapy: Current, future and beyond. Front Immunol 14:1157537. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2023.1157537

Zheng X, Mansouri S, Krager A, Grimminger F, Seeger W, Pullamsetti SS, Savai R (2020) Metabolism in tumour-associated macrophages: a quid pro quo with the tumour microenvironment. Eur Respir Rev. https://doi.org/10.1183/16000617.0134-2020
Zhou J, Tang Z, Gao S, Li C, Feng Y, Zhou X (2020a) Tumor-associated macrophages: recent insights and therapies. Front Oncol 10:188. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00188
Zhou K, Cheng T, Zhan J, Peng X, Zhang Y, Wen J, Ying M (2020b) Targeting tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment. Oncol Lett 20(5):234. https://doi.org/10.3892/ol. 2020.12097

Zhou Z, Lv J, Yu H, Han J, Yang X, Feng D, Yang H (2020c) Mechanism of RNA modification N6-methyladenosine in human cancer. Mol Cancer 19(1):104. https://doi.org/10.1186/ s12943-020-01216-3
Zhou H, Yin K, Zhang Y, Tian J, Wang S (2021) The RNA m6A writer METTL14 in cancers: Roles, structures, and applications. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1876(2):188609. https://doi.org/ 10.1016/j.bbcan.2021.188609

Zhou Y, Takano T, Li X, Wang Y, Wang R, Zhu Z, Hachimura S (2022) beta-elemene regulates M1-M2 macrophage balance through the ERK/JNK/P38 MAPK signaling pathway. Commun Biol 5(1):519. https://doi.org/10.1038/s42003-022-03369-x
Zhu S, Yi M, Wu Y, Dong B, Wu K (2021) Roles of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications on therapeutic strategies. Exp Hematol Oncol 10(1):60. https://doi.org/10.1186/ s40164-021-00252-z
Zhu S, Yi M, Wu Y, Dong B, Wu K (2022) Correction to: Roles of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications on therapeutic strategies. Exp Hematol Oncol 11(1):4. https://doi.org/10.1186/s40164-022-00258-1

Zilionis R, Engblom C, Pfirschke C, Savova V, Zemmour D, Saatcioglu HD, Klein AM (2019) Single-cell transcriptomics of human and mouse lung cancers reveals conserved myeloid populations across individuals and species. Immunity 50(5):1317-1334 e1310. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.009
Chang CI, Liao JC, Kuo L (2001) Macrophage arginase promotes tumor cell growth and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Res 61(3):1100-1106. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11221839
Girault I, Tozlu S, Lidereau R, Bieche I (2003). Expression analysis of DNA methyltransferases 1, 3A, and 3B in sporadic breast carcinomas. Clin Cancer Res, 9(12):4415-4422. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14555514
Gong L, Zhao Y, Zhang Y, Ruan Z (2016) The macrophage polarization regulates msc osteoblast differentiation in vitro. Ann Clin Lab Sci 46(1):65-71. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26927345
Hibbs JB, Vavrin Z, Taintor RR (1987) L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells. J Immunol 138(2):550-565. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/2432129
Hoskin DW, Mader JS, Furlong SJ, Conrad DM, Blay J (2008) Inhibition of T cell and natural killer cell function by adenosine and its contribution to immune evasion by tumor cells (Review). Int J Oncol 32(3): 527-535. Retrieved from https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/18292929
Laviron M, Boissonnas A (2019) Ontogeny of tumor-associated macrophages. Front Immunol 10: 1799.:https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.01799
Mills CD, Shearer J, Evans R, Caldwell MD (1992). Macrophage arginine metabolism and the inhibition or stimulation of cancer. J Immunol 149(8), 2709-2714. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/1401910
Mills CD (1991) Molecular basis of “suppressor” macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway. J Immunol 146(8):2719-2723. Retrieved from https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/1707918
Nakayama Y, Nagashima N, Minagawa N, Inoue Y, Katsuki T, Onitsuka K, Itoh H (2002) Relationships between tumor-associated macrophages and clinicopathological factors in patients with colorectal cancer. Anticancer Res 22(6C):4291-4296. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12553072
Yusen W, Xia W, Shengjun Y, Shaohui Z, Hongzhen Z (2018) The expression and significance of tumor associated macrophages and CXCR4 in non-small cell lung cancer. J BUON 23(2):398-402. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29745083

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Received: 1 March 2024 / Accepted: 3 May 2024 / Published online: 7 May 2024
© The Author(s) 2024

Keywords Tumor-associated macrophages Immune evasion Tumor microenvironment

Rising evidence indicates that the TME takes on a crucial role in propelling cancer progression and dictating the response to conventional therapeutic approaches (HiamGalvez et al. 2021). TME is a complex and dynamic milieu consisting of tumor cells and various stromal components, all of which interact and evolve in response to each other and therapeutic interventions. A vital feature of the TME is its heterogeneity in terms of the types of cells present and their functional states.

Macrophages, specifically TAMs, constitute a significant portion of the cellular component within the TME. In numerous cancer types, including breast, ovarian, and lung cancers, a high presence of TAMs typically indicates a less favorable prognosis (Qian et al. 2009; Qian and Pollard 2010; Zhang et al. 2012). TAMs primarily arise from monocytes that migrate to the tumor location. Their differentiation is shaped by a range of elements found within the TME. After integrating into the tumor, TAMs exhibit various phenotypes similar to M2-like or activated macrophages. These M2-like TAMs are often involved in fostering tumor progression, stimulating blood vessel formation, aiding in metastasis, and hindering immune responses against the tumor. The interaction between TAMs and cancer cells plays a pivotal role in determining the tumor’s development and response to treatment. Cancer cells can emit substances that draw in macrophages and modify them to assist in tumor proliferation and invasive behavior. TAMs can secrete various growth factors, cytokines, and enzymes in return. These
substances encourage tumor expansion and alter the surrounding extracellular matrix, thus aiding the invasion and spread of tumor cells.

The TME is a complex and diverse arena, hosting various interactions among cells, including macrophages like TAMs. While these cells contribute to tumor development and immune response dynamics, a comprehensive understanding of the TME’s myriad interactions is crucial. This broader perspective is vital for devising new therapeutic approaches that target the tumor and its supportive environment.

Tumors often employ immune evasion tactics, allowing them to slip past the host’s immune defenses, thereby increasing their chances of continued growth and survival. Mechanisms that enable the evasion of immune attack encompass the selection of tumor variants resilient to immune effectorsoccasionally referred to as “immunoediting”-and the gradual establishment of an immune-suppressive milieu within the tumor (Vinay et al. 2015). It is broadly acknowledged that the immune system of the host plays a significant part in the development and progression of cancer. However, the spotlight has typically been on the capacity of immunity to eradicate tumors rather than its potential to enhance them, both of which may be vitally crucial. The complex relationship between the immune system and cancer typically involves a series of intricate events. These events ultimately lead to one of two outcomes: the successful eradication of the tumor or the tumor’s successful evasion of immune detection (Becker et al. 2013).

In normal conditions, macrophages are involved in starting immune responses against pathogens, maintaining tissue balance, and aiding in tissue repair and remodeling. Additionally, within the TME, they are associated with various processes like matrix remodeling, blood vessel formation, metastasis, and tumor advancement. However, their role is just one aspect of a more extensive set of interactions in the TME (Chen and Zhang 2017). Macrophages adapt their functional types following various microenvironmental signals from tumor and stromal cells. Typically, macrophages are classified into two subsets based on their activation and function: M1 macrophages, known for their traditional activation often linked to pro-inflammatory actions, and M2 macrophages, recognized for their alternative activation, contributing to anti-inflammatory activities and tissue repair and remodeling. TAMs closely resemble M2 macrophages and are pivotal in modifying the TME. Studies
in clinicopathology have implied that an accumulation of TAMs within tumors is linked with unfavorable clinical outcomes. Consistent with these findings, a range of experimental and animal model studies have supported the notion that TAMs may contribute to creating a favorable environment for both the emergence and progression of tumors. This concept is reinforced by observations across different types of research, highlighting TAMs potential impact on tumor dynamics (Chanmee et al. 2014).

Macrophages, innate immune cells found in tissues, maintain bodily equilibrium and defend against pathogens (Murray and Wynn 2011). Regarding the origin of TAMs, there are two primary sources. The first, widely recognized in academic literature and textbooks for decades, involves circulating monocytes originating from the bone marrow (Cheng et al. 2022); in the context of tumor development, monocytes are recruited to the tumor site due to the chemotactic signals emitted by tumor cells and the surrounding stroma. Once monocytes reach the TME, they transform into macrophages under the influence of various local signals. These signals include but are not limited to, macrophage colonystimulating factor (M-CSF), transforming growth factor- (TGF- ), and a range of chemokines. This differentiation process is influenced by the nature of cytokines present in the TME, which can lead to the development of either proinflammatory M1 macrophages or anti-inflammatory M2 macrophages (Amer et al. 2022) (Fig. 1).

The other category is derived from tissue-resident macrophages. In mice, macrophages can be found in numerous body regions such as the brain, skin, liver, kidney, lung, and heart. These cells primarily arise from the yolk sac or fetal liver, and once mature, their sustenance through adulthood does not rely on the presence of circulating monocyte precursors, provided there are no stress factors present. In a typical healthy liver, macrophages are primarily present as specific tissue-resident cells, termed Kupffer cells (KCs). Emerging research suggests these resident macrophages likely derive from erythromyeloid progenitors (EMPs) that express the CSF1R in either the yolk sac or fetal liver (Laviron and Boissonnas 2019). During the progression of liver cancer, these resident macrophages are activated by elements that encourage the growth of tumors. This activation triggers a change in their phenotype, eventually leading to their transformation into TAMs. Fate-mapping techniques and fluorescent markers have revealed that the composition of TAMs in different tumor models includes a diverse mix of tissue-resident and inflammatory macrophages. However, there has not been a specific functional characterization tied to their origin in varying cancer contexts (Laviron and Boissonnas 2019).

TAMs in the TME are often recognized as the most populous group of tumor-infiltrating immune cells, emphasizing their substantial proportion within the TME (Zhou et al. 2020a, b, c). Cancer-associated fibroblasts (CAFs), like TAMs, constitute a significant part of the cellular makeup in tumors. The interactions between CAFs and TAMs play a critical role in cancer development and the alteration of immune responses (Gunaydin 2021). TAMs attach great importance to driving tumor invasion and metastasis. They actively engage in angiogenesis, which is essential for the growth and sustenance of tumors (Goswami et al. 2017; Pan et al. 2020). Their involvement in these fundamental aspects of tumor biology underscores their significance within the TME, shedding light on how their abundance and activities contribute to the evolution of the tumoral landscape.

The immunosuppressive nature of TAMs, particularly the M2-like TAMs, is a hallmark of their significance in modulating immune responses within the TME. The preponderance of M2-like TAMs often leads to tumor immunosuppression and chemoresistance, significantly hindering the efficacy of conventional and immunotherapeutic
differentiate into two phenotypes, M1 and M2, stimulated by more cytokines in the TME, and ultimately exert specific effects on tumor cells and other immune cells within the TME. The image was created using https://www.biorender.com/
treatment regimens (Zhou et al. 2020a, b, c). Furthermore, TAMs have been associated with drug resistance, a trait that further delineates their role in therapy evasion and underscores the challenges in cancer treatment (Pan et al. 2020). TAMs exhibit a remarkable degree of functional plasticity, manifested through their polarization into M1-like and M2-like TAMs. This functional diversity plays a critical role in dictating the immunological landscape of the TME. The ability to alter their functional phenotype also presents a potential avenue for therapeutic interventions targeting TAMs repolarization. For instance, reversing the tumor hypoxia microenvironment has aided TAMs repolarization, suggesting the prospect of developing novel therapeutic strategies targeting TAMs (Yang et al. 2020a, b). The extensive understanding of the roles and significance of TAMs within the TME has spurred the exploration of TAM-targeted cancer immunotherapies. Despite the promising strides, challenges remain in optimizing such strategies for enhanced clinical efficacy. Moreover, the expression of various molecular mediators by TAMs, including cytokines, chemokines, and growth factors, further elucidates their integral roles in tumor progression and immune modulation (Zhu et al. 2022).

The significant number and varied roles of TAMs in the TME emphasize their importance in understanding cancer behavior, immune response, and resistance to treatment. Continued research is critically important due to the high prevalence of TAMs within the TME and their complex role in promoting tumor growth and evading immune detection. This research should focus on unraveling the complex interactions between TAMs and other TME elements to leverage these insights to create new and effective cancer immunotherapies.

In oncology, epigenetic modification is one of the primary mechanisms by which the TME affects the behavior of infiltrating cells (Flavahan et al. 2017). Key epigenetic mechanisms regulating immune function include DNA methylation, RNA methylation, histone modifications chromatin accessibility, etc. Methylation, as one of the most important epigenetic modifications, explains the complex role of TAMs in the TME (Cao et al. 2023; Tien et al. 2023).

In DNA methylation, methyl groups are covalently attached to cytosines, often on CpG dinucleotides, and methylation of CpG islands in promoters often results in silencing of gene expression. In mammals, cytosine methylation is mediated by DNA methyltransferases (DNMTs), while conversion of methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine is by Tet methylcytosine dioxygenase (TET) catalytic (Yang et al. 2010). DNMTs tend to promote M1 polarization (Cheng et al. 2014; Yang et al. 2014), but TET proteins are associated with the M2 phenotype. Depletion of Tet2 in tumor-associated macrophages reduces immunosuppressive functions and inhibits melanoma growth in vivo (Pan et al. 2017). Therefore, the opposing effects of DNMT and TET on DNA methylation are to regulate the balance between the M1 and M2 states of macrophages (Tien et al. 2023). Analysis of tissue pathology has found that DNMT3B is overexpressed in breast and colorectal cancer (Girault et al. 2003; Nosho et al. 2009), and DNMT inhibitors (DNMTi), such as decitabine and 5-azacytidine (5-AC) can sensitize cancer cells to various therapeutic drugs (Stone et al. 2017; Travers et al. 2019).

Similarly, adenine in RNA can also be methylated to form N6-methyladenosine (m6A), which significantly impacts various biological behaviors such as RNA splicing, stability, and translation (Zhou et al. 2020a, b, c). Typical methyl additions are catalyzed by written complexes composed of multifunctional subunits. Methyltransferase-like 3 (METTL3) and methyltransferase-like 14 (METTL14) form a heterodimer as the core of the writing complex; the former has catalytic capabilities, while METTL14 allosterically activates METTL3 and promotes RNA binding (Zhou et al. 2021). m6A methylation regulates dynamic macrophage
activation. METTL3-driven methylation positively regulates macrophage activation by accelerating the decay of IRKAM transcripts that inhibit TLR signaling (Tong et al. 2021). Furthermore, METTL3 promotes M1 macrophage polarization through m6A-mediated enhancement of STAT1 expression. METTL14 maintains negative feedback control of TLR4/NF- signaling by inducing SOCS1 attenuation, preventing macrophage overactivation (Du et al. 2020). m6A methylation promotes macrophage polarization and regulates inflammation. METTL14 deficiency induces M2 macrophage polarization. It has been shown that loss of METTL14 in TAMs leads to CD8 + T cell dysfunction. METTL14 specifically regulates TAMs, and depletion of METTL14 in C1q+TAMs promotes Ebi3 mRNA accumulation through the METTL14-YTHDF2 axis, leading to a transition of intratumoral CD8 +T cells toward a dysfunctional state (Dong et al. 2021).

In 1987, Hibbs found that macrophages might kill tumor cells through the arginine metabolism pathway (Hibbs et al. 1987). Further studies suggested that nitrous oxide, a product of arginine metabolism, was responsible for killing tumor cells (Hibbs et al. 1988). In another study, tumor growth was found to be different in different types of mice, such as BL6 germ line inhibition and BALB/C germ line tolerance (Lifsted et al. 1998). This study and subsequent results led people to think that the macrophage phenotype is different in different types of mice. Consequently, certain immunologists have introduced the Th1 and Th2 immunity concept, which hinges on arginine metabolism’s equilibrium. The Th1 type tends to generate nitric oxide, whereas the Th2 type is inclined to produce ornithine(Mills 1991, 1992). Following this bifurcation, Mills and colleagues categorized macrophages into M1 and M2 types (Mills et al. 2000). Various studies have identified specific cell surface markers, like the macrophage mannose receptor 1 (MRC1) present on M2 but absent on M1 macrophages, as indicators to differentiate between these two cell types (Murray et al. 2014). However, the classification of macrophages remains a topic of debate. Diverse factors influence their phenotypes and activation states, including signaling molecules, growth factors, transcription factors, and epigenetic and post-transcriptional changes.

Additionally, environmental cues such as cytokines, cell-to-cell interactions, and metabolites play a role in this variability (Chen and Zhang 2017; Collins et al. 2021; T’Jonck et al. 2018). Macrophages can modify their activation state. Activating macrophages is critical in maintaining tissue balance and developing and progressing inflammation and
disease. Generally speaking, M1 macrophages are essential in driving inflammatory responses and fighting against tumors, whereas M2 macrophages promote anti-inflammatory effects and support tumor growth (Chanmee et al. 2014). However, the role of TAMs in different tumor tissues is complex, with TAMs characterized by different markers influencing various aspects such as cancer typing, clinical staging, prognosis, etc. Here, we summarize the phenotype and function of TAMs in some common tumor types (Table 1).

Understanding the traits and roles of M1 macrophages within the TME is vital for grasping their impact on cancer development and therapy. M1 macrophages are renowned for their inherent abilities in phagocytosis, predation, and lysis and for the anticancer effects stemming from their intensified inflammatory response against tumors (Liu et al. 2021). M1 macrophages get triggered by toll-like receptors (TLRs) or Th1 cytokines like TNF- , IFN- , and CSF2. They exhibit pro-inflammatory, microbicidal, and antitumor properties. Standard markers for identifying The markers of M1 macrophages comprise HLA-DR, CD11, CD80, CD86, nitric oxide synthase (iNOS), YLK-40, and pSTAT1(Jayasingam et al. 2019; Zhou et al. 2020a, b, c). M1 macrophages can enhance the ability of CD8 + T cells and NK cells to emit tumor cells or induce tumor cell apoptosis by secreting TNF, IL-6, IL-12, and other cytokines (Dungan et al. 2014). However, this antitumor mechanism cannot avoid the immune escape of cancer stem cells (Luen et al. 2017). Cancer stem cells often survive through the filtration of M1 macrophages (Lu et al. 2014).

M2 macrophages generally promote tumor growth and aid in tumor immune evasion, associated with a poor prognosis. Their markers primarily include CD163, CD204, CD206, MMP9, and MACRO (Larionova et al. 2020). It’s understood that M2 macrophages are divisible into four distinct subtypes. Th2 cytokines like IL-4 and IL-13 induce the M2a phenotype in macrophages, while the M2b type is prompted by the activation of TLRs in conjunction with immune complexes. The M2c subtype is a result of IL-10 polarization. However, within the TME, macrophages are typically represented by the M2d phenotype, better known as TAMs. (Hao et al. 2012; Sica and Mantovani 2012). In contrast to M1 macrophages, M2 macrophages have a low expression of IL-12, a high expression of IL-10, and a low antitumor activity.

M2 macrophages release molecules that have anti-inflammatory properties, like IL-10 (Wang et al. 2024). This substance reduces the production of pro-inflammatory cytokines in T cells and NK cells, thereby fostering an environment that is more conducive to the growth of tumors (Yang et al. 2023a, b). Additionally, these macrophages generate TGF- , a compound that inhibits the functions of various immune cells and encourages the transformation of effector T cells into regulatory T cells, known as Tregs (Gao et al. 2022a, b; Xue et al. 2020). This process further diminishes the immune system’s response to tumor cells (Perez and Rius-Perez 2022). Arginase 1(Arg-1) is another molecule produced by M2 macrophages, which creates an immunosuppressive environment by metabolizing L-arginine, thereby impairing T cell function and promoting tumor growth (Viola et al. 2019). M2 macrophages inhibit the activation and proliferation of T cells and facilitate the conversion of effector T cells into Tregs, known for their immunosuppressive functions (Bhattacharya and Aggarwal 2019; Chen et al. 2023). Although the exact interaction between M2 macrophages and cells needs further exploration, macrophages have been shown to secrete cytokines BAFF and APRIL, which are crucial for plasma cell isotype switching, indicating a form of interaction with B cells.

M2 macrophages are key players in promoting tumorfriendly conditions in cancer. They do this through several mechanisms: regulating both angiogenesis and lymph angiogenesis, suppressing immune responses, inducing hypoxic conditions, and aiding in both the proliferation and the metastasis of tumor cells (Boutilier and Elsawa 2021). Their interactions within the TME, which includes various entities like cancer cells, stromal cells, T cells, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and neutrophils, are shaped by the genetic and epigenetic alterations occurring in the cancer cells (Sadhukhan and Seiwert 2023). TAMs offer vital support to cancer cells in terms of nutrients and growth factors, which contribute to the progression of the disease and the development of resistance to treatments (Vitale et al. 2019). M2 macrophages are crucial in initiating and promoting tumor growth, spread, and the ability of the tumor to evade immune detection. This role is driven by their response to cytokines, such as IL-4 and IL-13, produced by Th2 cells (Gao et al. 2022a, b).

M2 macrophages’ secretion of various growth factors and enzymes facilitates tissue repair and restores tissue architecture post-injury (Xia et al. 2023). Research by Fernandes et al. showed that the conditioned media from macrophages,

derived from human umbilical cord blood, increased the osteogenic differentiation in mesenchymal stem cells (MSCs) from adipose tissue. This enhancement rely on the macrophages’ secretion of OSM (Fernandes et al. 2013). In a separate study, Gong et al. explored how mouse bone marrow macrophages influenced bone development in mouse bone marrow MSCs using an indirect transwell co-culture system. Within this setup, it was observed that M1 macrophages had reduced activity, while M2 macrophages notably enhanced the osteogenesis process mediated by MSCs (Gong et al. 2016).

Exosomes are extracellular vesicles released by cells, and their contents can play a role in intercellular communication (Kalluri and LeBleu 2020). Their essential role in health and disease has attracted much attention (Yu et al. 2022). M2 macrophage-derived exosomes also target inflammation and show anti-inflammatory properties in inflammatory diseases (Wu et al. 2020). In addition, in a previous study, MEs significantly promoted the macrophage phenotype shift from a pro-inflammatory M1 phenotype to an anti-inflammatory M2 phenotype, thereby accelerating skin wound healing (Kim et al. 2019). These properties enable M2-exosomes to play an essential role in skin wound healing induced by diabetes (Zeng et al. 2023a, b). Moreover, MEs cause the transformation of M1 macrophages into M2 macrophages by stimulating the PI3K/AKT pathway, thus significantly regulating the bone immune microenvironment thereby accelerating the healing of diabetic fractures (Wang et al. 2023).

The extracellular matrix (ECM) consists of an intricate mesh of non-cellular elements that features structural proteins, with collagens being the most common, as well as matricellular proteins like periostin, thrombospondins, osteopontin, and SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) (Giussani et al. 2019; Soliman et al. 2021). ECM remodeling is marked by alterations in these proteins’ content, activity, and crosslinking, affecting signal transduction. In many cancer tissues, this remodeling is signified by enhanced collagen production and accumulation, often with increased activity of enzymes like matrix metalloproteinases (MMPs), lysyl oxidase (LOX), lysyl oxidase-like proteins (LOXLs), and WNT1-inducible signaling pathway proteins (WISPs), among others (Sangaletti et al. 2017). These enzymes specifically target ECM components, catalyzing reactions that influence tissue stiffness and cell-matrix interactions through their distinct biochemical and physical characteristics (Long et al. 2022).

In collaboration with tumor cells, TAMs, especially M2 macrophages, help create a pro-carcinogenic environment. Triggered by signals from cancer cells or the ECM, TAMs play a crucial role in modifying the matrix, aiding in the
directional movement of cancer cells (Liguori et al. 2011). They actively remodel the ECM through extensive matrix breakdown and production of ECM proteins. The lack of TAMs notably reduces the density and cross-linking of collagen, particularly diminishing the expression of collagen types I and XIV in cancer-associated fibroblasts (CAFs) (Afik et al. 2016). The assembly of the ECM is a crucial and highly controlled step in the process of tissue repair. When the group of ECM is impaired, it often results in fibrosis, a significant health concern that contributes to a high morbidity and mortality rate (Yoshimura 2024; Zhao et al. 2022). Fibrosis can affect many tissues, including the liver, kidney, lungs, heart, and skin. According to prevailing research, M1 macrophages are generally recognized as initiators of the healing process, whereas M2 macrophages are considered to facilitate the resolution of healing (Spiller and Koh 2017). In cases where the wound healing process is prolonged or does not correctly conclude, a pathological form of fibrosis, driven by Th2 responses and mediated by M2 macrophages, is commonly believed to occur (Wynn and Barron 2010).M2 macrophages promote tissue remodeling and angiogenesis within the TME, contributing to tumor progression ( Liu et al. 2022). They can remodel the TME through interactions with other cells, impacting their number, activity, and phenotype associated with drug resistance (Wang, et al. 2021). M2 macrophages express MARCO, which triggers a sequential remodeling of the endothelium-interstitial matrix, forming a pre-metastatic niche in the microfluidic TME (Cendrowicz et al. 2021). M2 macrophages also express enzymes such as MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-12, and cyclooxygenase-2, which are involved in matrix remodeling and regulation of angiogenesis (Egawa et al. 2013; Hao et al. 2017; Lin et al. 2021). The secretion of MMPs from M2 macrophages, particularly the high expression of MMP-11, plays a crucial role in facilitating cancer cell metastasis, with an overexpression of MMP-11 in M2 macrophages (Saeidi et al. 2023; Zhang et al. 2016). This overexpression increases monocyte recruitment and promotes the migration of HER2 + breast cancer cells through the CCL2/CCR2/ MAPK pathway, underscoring the significant impact of TAM-derived MMP-11 on the progression and metastatic potential of breast cancer (Kang et al. 2022).

TAMs are the most abundant immune cells within TME, pivotal in immunosuppression (Christofides et al. 2022). TAMs exhibit high plasticity, capable of altering their phenotype and function in response to various environmental stimuli. Similarly, interactions with components of the TME affect the polarization of TAMs and induce metabolic reprogramming. The metabolic changes in TAMs, in turn, promote tumor progression and immune tolerance. M1 and

M2 macrophages display distinct metabolic characteristics involving carbohydrate, amino acid, and lipid metabolism, significantly impacting their immune functions (O’Neill et al. 2016). The metabolic crosstalk between TAMs and the TME provides multiple targeting opportunities for therapeutic strategies (Zheng et al. 2020).

One hallmark of cancer cell metabolism is the Warburg effect, whereby tumor cells exhibit inefficient glucose utilization even in the presence of ample oxygen, preferring glycolysis over oxidative phosphorylation (OXPHOS) for energy production (Koppenol et al. 2011; Pavlova et al. 2022). Within such a TME, M1 macrophages rely heavily on glycolysis to combat pathogens and tumor cells. The metabolic intermediates of aerobic glycolysis can re-enter the oxidative pentose phosphate pathway (PPP), facilitating NADPH oxidase (NOX) activity by generating nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), thereby producing NADPH-dependent reactive oxygen species (ROS) (Kennel and Greten 2021; Tsai et al. 2022). The relationship between M2 macrophages and glycolysis, while less prominent than M1 macrophages, is still important regarding their metabolic activity and function. Traditionally, M2 macrophages underwent metabolic reprogramming, which preferentially depended on fatty acid oxidation and mitochondrial metabolism, while glycolysis decreased (Zeng et al. 2023a, b). Intermediates produced during glycolysis may also be involved in regulating the function of M2 macrophages. For example, lactic acid produced by cancer cell glycolysis can induce the upregulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1 ) in TAM, thereby enhancing the expression of glycolysis gene and M2-like state, thereby promoting tumor progression, angiogenesis and epithelialmesenchymal transformation (EMT) (Colegio et al. 2014).

In the complex environment of aerobic respiration within mitochondria, the tricarboxylic acid (TCA) cycle plays a pivotal role. However, upon M1 polarization, macrophages undergo a significant metabolic shift, displaying a truncated TCA cycle with two notable disruptions (Li and Tian 2023). Initially, the cycle is interrupted at the aconitase (ACO) step, leading to an accumulation of citrate and itaconate, known for their roles in metabolic regulation and immune response modulation. This alteration supports the cell’s switch towards a highly glycolytic phenotype, characterized by increased glycolysis and reduced mitochondrial activity, effectively adapting to the rapid energy demands of inflammatory responses (Jha et al. 2015). The second break occurs at the succinate dehydrogenase (SDH) step, further contributing to this metabolic reprogramming by promoting the stabilization and expression of HIF-1 (Tannahill et al. 2013; Vitale et al. 2019). HIF-1 is an important orchestrator in
cellular responses to low oxygen levels, actively promoting the shift towards glycolytic energy production pathways (Semenza 2003). Moreover, HIF-1 plays a vital role in shaping the immunosuppressive and angiogenesis-promoting phenotype of TAMs (Corzo et al. 2010; Doedens et al. 2010). Together, these adaptations underscore the metabolic flexibility of M1 macrophages, enabling them to meet the energy demands of their role in the immune response while navigating the challenges of varied tissue microenvironments ( Li and Tian 2023). These metabolic alterations lead to increased citrate and -ketoglutarate ( ) levels, thereby exerting anti-inflammatory effects within the TME (Kelly and O’Neill 2015).

The reprogramming of amino acid metabolism is important in the phenotypic polarization of TAMs, impacting tumor development and the response to immunotherapy. TAMs limited in amino acids tend towards an anti-tumor phenotype, characterized by decreased infiltration, reduced tumor growth, and improved outcomes in immunotherapy (Penny et al. 2016). Distinct differences in amino acid utilization are observed between M1 and M2 macrophages: M1 macrophages convert L -arginine into nitric oxide via iNOS, fostering inflammation, whereas M2 macrophages use L-arginine to produce ornithine and urea, aiding in tissue repair (Chang et al. 2001; Rath et al. 2014). The tumor-promoting traits of TAMs are often linked to heightened Arg1 expression, which reduces nitric oxide levels and supports tumor growth (Arlauckas et al. 2018). This effect is evident in in vitro studies, where TAMs with increased ARG1 expression promoted the growth of breast cancer cells through elevated ARG1 activity and decreased nitric oxide production (Chang et al. 2001). Arginine is an essential amino acid for the human body and is widely involved in the immune regulation of cells, cells, and macrophages (Zhang et al. 2022). L-arginine is a rapid metabolite that activates T cells, which can be quickly absorbed by activated T cells, enhancing their viability and anti-tumor activity (Rodriguez et al. 2007). Arg1 inhibits the cytotoxicity of T cells by depleting L-arginine, shifting T cell metabolism towards OXPHOS, ultimately contributing to tumor progression (Geiger et al. 2016).

One of the metabolic characteristics of cancer is elevated lipid metabolism (Swierczynski et al. 2014). Increased fatty acid (FA) metabolism is shown in activated macrophages, which polarizes tissue macrophages toward the M2 phenotype. Furthermore, higher intracellular acetyl-CoA concentration may contribute to FA production in TAMs (Latour et al. 2020). CD36 is a special transporter that helps absorb exogenous FA from the environment. It breaks it down to provide a carbon source for fatty acid oxidation (FAO),
fueling the TCA cycle and supporting OXPHOS, thereby generating more energy for TAMs (Huang et al. 2014). Following M2 polarization, genes involved in FA uptake, lipolysis, and FA synthesis are subsequently upregulated. FAO supports the pro-tumor potential of TAMs, as inhibiting FAO may inhibit tumorigenesis by promoting the antitumor properties of TAMs (Niu et al. 2017).

The balance between M1 and M2 macrophages in the TME plays a pivotal role in the progression and treatment of cancer. M1 macrophages, known for their antitumor properties, exhibit intrinsic phagocytosis and enhanced antitumor inflammatory responses (Liu et al. 2021). On the other hand, M2 macrophages, often associated with TAMs, promote tumor growth through various mechanisms like immune suppression, angiogenesis, neovascularization, and stromal activation (Boutilier and Elsawa 2021). They contribute to pro-tumorigenic outcomes through angiogenic and lymphangiogenic regulation, immune suppression, hypoxia induction, and tumor cell proliferation.

The M1/M2 macrophage ratio within the TME significantly impacts tumor development and progression. A higher M2/M1 ratio, indicating a predominance of M2 macrophages, is often associated with poor prognosis in many solid tumors. As cancer progresses, the M1/M2 ratio of TAMs tends to decrease, and this ratio is inversely correlated with the size of the residual tumor site (Wang et al. 2021; Zhang et al. 2014). Additionally, measuring the ratio of M1/ M2 macrophages could serve to assess macrophage polarization in clinical settings. This ratio offers a more biologically meaningful measure for predicting cancer outcomes than individually evaluating the quantities of M1 or M2 macrophages (Shikanai et al. 2023). Recent research underscores the importance of understanding and potentially modulating the M1/M2 balance in the TME. In particular, it has been observed that tumor-derived microparticles can induce the polarization of TAMs into an M2 state via a pathway reliant on lysosomes. Notably, encapsulated chemotherapy drugs can reverse this polarization, converting M2 macrophages back to M1 by altering lysosomal reactive oxygen species, pH levels, and calcium release. This suggests a potential new strategy for therapy (Tang et al. 2022). Another study highlighted the potential of d-lactate, a gut microbiome metabolite, in modulating M2 TAMs to an M1 phenotype, remodeling the immunosuppressive TME of hepatocellular carcinoma (Han et al. 2023). Moreover, -element was found to regulate the M1-M2 macrophage balance through the ERK pathway (Zhou et al. 2022), underlining the various molecular pathways involved in macrophage polarization. The transformation from M2 to M1 macrophages has been
demonstrated to induce a tumor-suppressive effect, highlighting the therapeutic potential of modulating macrophage polarization in cancer treatment (Duan and Luo 2021; Zhou et al. 2020a, b, c). This transition can lead to more favorable clinical outcomes, and specific genes are closely associated with M1 macrophages, demonstrating a potential molecular basis for macrophage-related antitumor immunity (Xu et al. 2022a, b, c).

The M1/M2 macrophage balance presents a promising avenue for cancer research and treatment, potentially serving as both a prognostic biomarker and a therapeutic target. Understanding and manipulating the M1/M2 macrophage balance within the TME might develop new cancer treatment and prognosis evaluation strategies, opening doors for more personalized and effective cancer therapies.

In murine models, TAMs exhibit distinct properties compared to their human counterparts. These differences are primarily evident in the roles of specific molecular, the process of macrophage polarization, and the characteristics of cells post-polarization. CSF significantly influences monocyte-to-macrophage differentiation, with its effects differing between mice and humans (Jeannin et al. 2018). M-CSF is ubiquitously expressed in mice, whereas granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) concentrates at inflammation sites, including tumors, produced by activated cells and tumors themselves (Hamilton et al. 2016). GMCSF in mice drives myeloid precursors to become dendritic cells, supporting anti-tumor responses (Helft et al. 2015). It’s used in dendritic cell vaccine trials and anti-tumor therapies (Yan et al. 2017). In contrast, M-CSF and GM-CSF promote monocyte differentiation into macrophages in humans. M-CSF induces regulatory macrophages for homeostasis, and GM-CSF generates inflammatory macrophages, secreting IL-6, IL-1 , and TNF- , with IFN- enhancing this production, potentially aiding tumor growth (Duluc et al. 2007; Jeannin et al. 2018; Lacey et al. 2012).

Human and mouse macrophage subsets exhibit significant phenotypic differences. Human M1 macrophages are characterized by high expression of CD80 and CD86, and secretion of inflammatory factors and IL-12, whereas mouse M1 macrophages express CD11c, CD11b, and CD38, and produce nitric oxide and pro-inflammatory cytokines (Biswas and Mantovani 2010; Raggi et al. 2017; Viola et al. 2019). In contrast, human M2 macrophages are marked by elevated expression of CD163 and CD206, producing IL-10 and growth factors, while mouse M2 macrophages express Arg-1 and VEG (Fu et al. 2020; Genin et al. 2015; Malfitano et al. 2020). The overexpressed genes in the presence of IL-4 or IFN- differ markedly between human and mouse macrophages, highlighting significant molecular-level
differences (Ingersoll et al. 2010; Martinez et al. 2013). The typical markers for mouse M1 and M2 cells are inducible nitric oxide synthase and Arg1 expression, respectively, neither is expressed in human macrophages (Raes et al. 2005). Moreover, most genes that characterize mouse M1 and M2 cells have unknown functions, complicating the extrapolation of their roles in tumors. Supporting these findings, Zilionis et al. effectively showed that TAMs in lung tumors display distinct profiles based on their species, highlighting the critical need to study human macrophages directly rather than making assumptions based on mouse data (Zilionis et al. 2019).

TAMs are a significant component of the TME, often correlating with poor prognosis and drug resistance, including resistance to immunotherapies (Kumari and Choi 2022). They exhibit a pro-tumorigenic and immunosuppressive phenotype, especially in advanced cancers, significantly influencing tumor growth, invasion, and immunosuppression (Li et al. 2022). One of the critical pathways through which TAMs mediate immune evasion is the modulation of the PD-1/PD-L1 signaling axis. This mechanism is central to developing immune checkpoint blockade therapies ( Pu and Ji 2022).

Recent studies have shed light on the complex roles TAMs play in promoting immune escape. They have been found to dampen adaptive immune responses by releasing various cytokines, chemokines, and enzymes, which can directly or indirectly suppress immunity (Couper et al. 2008; Ruffell et al. 2014). This action of TAMs significantly changes the composition of immune cells within the TME, reducing the number of immune cells that fight tumors and increasing those that suppress immune responses, thereby facilitating cancer growth (Petty et al. 2021). Additionally, TAMs inhibit the activation of CD8 + T cells through several strategies, including hindering their migration to the tumor, depleting crucial nutrients needed for T cell growth, emitting anti-inflammatory cytokines, and triggering checkpoints that inhibit T cell activity.

TAMs are not a homogeneous population but exhibit phenotypic and functional diversity. Some TAMs can promote tumor progression, while others might demonstrate antitumor activities, reflecting the complexity of TAM-tumor interactions and their impact on immune evasion strategies (Pittet et al. 2022). This nuanced understanding of TAMs underscores their central role in orchestrating immune evasion and highlights the potential of targeting TAMs as a promising strategy in cancer immunotherapy (Kumari and Choi 2022). The following subsections will delve deeper into the immunosuppressive functions of TAMs, exploring
how they interact with other immunosuppressive cell types and their relationship with tumor immune checkpoints to mediate immune evasion.

TAMs are pivotal contributors to the immunosuppressive milieu within the TME that facilitates cancer immune evasion. Their presence in the TME often correlates with poor prognosis, tumor progression, and a decreased efficacy of therapeutic interventions, including immunotherapies. TAMs exhibit a broad spectrum of functions that contribute to immunosuppression, primarily through the secretion of various immunosuppressive cytokines, chemokines, and enzymes. These secreted factors can directly or indirectly dampen the antitumor responses of adaptive immune cells such as T cells and NK cells (Tie et al. 2022). Additionally, TAMs interact with and promote the activities of other immunosuppressive cell populations within the TME, including Tregs and MDSCs. The synergistic actions of these cell types further augment the immunosuppressive state of the TME, providing a conducive environment for tumor growth and progression (Cheng et al. 2021; Ngambenjawong et al. 2017).

TAMs also play a role in modulating immune checkpoint signaling, particularly the PD-1/PD-L1 axis, thereby affecting T cell functions and the efficacy of immune checkpoint blockade therapies. The interaction between TAMs and immune checkpoint molecules contributes to T cell exhaustion and presents challenges and opportunities for therapeutic interventions to reinvigorate antitumor immune responses (Pu and Ji 2022). Moreover, the phenotypic plasticity of TAMs, which encompasses their ability to switch between pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) phenotypes, further complicates the dynamics of immune interactions within the TME. The protumorgenic M2 phenotype of TAMs is often predominant in tumors and is associated with immunosuppression, angiogenesis, and tissue remodeling, all favorable for tumor progression (Mantovani et al. 2017; Murray and Wynn 2011) (Fig. 2).

TAMs secrete various immunosuppressive cytokines, prominently IL-10 and TGF- . IL-10 functions by inhibiting Th1 cell generation and activation, reducing the production of cytokines such as IFN- , IL- 2 , and TNF- , thereby suppressing T cell immune responses (Chen et al. 2019; Li et al. 2022). Additionally, IL-10 promotes the activation of Tregs, which further enhances immunosuppression (Xu et al. 2022a,b,c). On the other hand, TGF- inhibits the proliferation and cytotoxic activities of T cells and NK cells while encouraging the differentiation and activation of Tregs. This mechanism facilitates tumor immunosuppression and

Fig. 2 Four mechanisms of TAMs mediated tumor immune escape: a TAMs suppress anti-tumor immune cells and recruit immunosuppressive cells: Macrophages undergo polarization under the action of cytokines such as IL-10 and TGF- , and modulate the function of Th1 cells, Tregs, and NK cells in the TME towards immunosuppression. TAMs can also recruit more immunosuppressive cells from the peripheral blood into the TME. b TAMs mediate cytotoxic T cell exhaustion: Tumor cells activate macrophages which are recognized by dendritic cells, and dendritic cells present tumor antigens to CTLs. TAMs can suppress the function of CTLs by expressing IFR8, ultimately leading to their exhaustion. c TAMs interact with

MDSCs to induce immunosuppression: TAMs can mutually activate with MDSCs through IL-10 and activate Tergs cells. MDSCs suppress the function of T cells through various mechanisms, including the production of reactive oxygen species, reactive nitrogen species, and adenosine, ultimately leading to immunosuppression. d TAMs use immune checkpoints to reduce T cell function: Tumor cells and cancer stem cells activate TAMs through cytokine secretion, exosome production, and other pathways, and upregulate PD-L1 expression through signaling pathways such as NF-кB, TLR-7, and STAT3, ultimately preventing T cells from mounting an immune response against tumor cells. The image was created using https://www.biorender.com/
provides a protective shield for tumor cells against immune attacks.

Besides cytokines, TAMs secrete chemokines like CCL2, which attract immunosuppressive cells such as MDSCs and Tregs to the TME, thereby augmenting tumor immunosuppression. CCL2 also facilitates tumor-associated inflammation, creating a conducive environment for tumor growth and metastasis (Zhou et al. 2020a, b, c). MMPs degrade extracellular matrix components, providing pathways for tumor cell invasion and metastasis. They also release growth factors and cytokines embedded in the extracellular matrix, further supporting tumor cell proliferation and invasion (Bied et al. 2023). Regarding immunosuppressive enzymes, Arg-1 and Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) are notable. Arg-1 operates by consuming the amino acid arginine, essential for T cell metabolism and function, inhibiting T cell proliferation and weakening antitumor immune responses (Kumari and Choi 2022). Conversely, IDO functions by degrading tryptophan, producing immunosuppressive metabolites like kynurenine and hydroxytryptophan that inhibit T cell activity and promote the activation and proliferation of Tregs, thus enhancing tumor immunosuppression (Xiao et al. 2023).

TAMs and T cells share a crucial interaction within the TME, particularly regarding the exhaustion and inhibition of T cell functions, which play a significant role in tumor immune evasion. This relationship is underscored by a positive feedback loop between TAMs and exhausted cells, which exacerbates the immunosuppressive milieu within the TME, ultimately favoring tumor progression (Lubitz and Brody 2022). TAMs employ various mechanisms to induce T cell exhaustion and inhibition. One notable mechanism is antigen presentation, where TAMs presenting cancer cell antigens drive cytotoxic cell exhaustion. The transcription factor IRF8 has been identified as a significant player in this process, showcasing the intricate molecular orchestration underlying TAMs and T cell interactions (Nixon et al. 2022). Additionally, TAMs express immunosuppressive molecules like PD-1 and PD-L1, directly promoting cytotoxic T cell exhaustion. They also modulate the expression of several cytokines and ligands, further inhibiting T cell recruitment and function reinforcing the immunosuppressive environment(Bied et al. 2023; Pu and Ji 2022).

Furthermore, TAMs and T cells interplay with persistent, antigen-specific synaptic contacts. Rather than activating cells, these interactions condition them towards exhaustion. Such nuanced interactions reflect the complexity of the TME and indicate the challenges posed in reinvigorating antitumor immunity (Briana et al. 2020; Kersten et al. 2022). Strategies targeting TAMs or their interactions with T cells have shown
promise on the therapeutic frontier. For instance, targeting TREM2 on TAMs or inhibiting NEK2 has been observed to reduce TAMs and alleviate T cell exhaustion, favoring the immune system’s anticancer response (Binnewies et al. 2021; Lischer & Bruns 2023). Moreover, the spatiotemporal dynamics between TAMs and T cells reveal a complex interplay in the TME. A comprehensive understanding of these dynamics is imperative to develop effective therapeutic strategies. The variability in patient responses to treatments can be attributed, at least partially, to the influence of TAMs. This underscores the importance of a more in-depth investigation into the interactions between TAMs and T cells within tumor immunology (Lubitz & Brody 2022).

The plethora of studies and findings on TAMs and T cell interactions provides a rich foundation for further investigation. It’s evident that a multifaceted approach, considering the molecular, cellular, and spatiotemporal aspects of TAMs and T cell interactions, is crucial for devising innovative therapeutic strategies to overcome tumor immune evasion and improve patient outcomes.

The functional Tregs, MDSCs, and TAMs are a defining feature of the immunosuppressive milieu within the TME that significantly contributes to tumor immune evasion. Tregs and MDSCs emerge as key players in this network, with their interactions dictating the extent of immune suppression and, thereby, the progression of tumors. One research has shown that Fas ligand expression in certain tumors contributes to immunosuppression and a poorer prognosis. Immunotherapeutic approaches targeting the Fas-mediated elimination of immunosuppressive Tregs and MDSCs within tumors have been explored. For instance, a combination of IL-2 and agonistic CD40 Ab ( CD40) has elicited synergistic antitumor responses with the efficient removal of Tregs and MDSCs in murine tumor models. This elimination occurs through a Fas-dependent cell death pathway, shedding light on a potential therapeutic strategy to mitigate the immunosuppressive effects of Tregs and MDSCs within the TME (Weiss et al. 2014).

MDSCs arise from abnormal myeloid progenitor differentiation in the bone marrow, which inhibits the immune responses mediated by T cells, natural killer cells, and dendritic cells. This abnormal differentiation promotes the generation of Tregs and TAMs, driving immune escape and ultimately leading to tumor progression and metastasis (Zhao et al. 2023). The bidirectional crosstalk between MDSCs and Tregs contributes to immune evasion, limiting the success of immunotherapies, particularly those involving checkpoint inhibitors. This crosstalk can foster a supportive environment for tumor growth and progression, further highlighting
the intertwined roles of these immunosuppressive cell populations within the TME (Haist et al. 2021).

TAMs and MDSCs can activate each other through IL-10. MDSCs can exhibit immunosuppressive effects in TME through a variety of pathways. Studies have shown that MDSCs can mediate Treg cell regeneration through IFN- and IL-10(B. Huang et al. 2006). MDSCs can also catalyze macrophages to the M2 phenotype and indirectly promote tumor growth (Beury et al. 2014). Besides, the interaction between MDSCs and T cells activated by TAMs plays a significant role. MDSCs can secrete ROS, which can cause harm to most cells. ROS can promote the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors on the surface of MDSCs, which can encourage MDSCs to accumulate in TME (Kusmartsev et al. 2008). Evidence shows that induction of iNOS-dependent VEGF production is crucial in the accumulation of MDSCs in TME (Jayaraman et al. 2012). Activation of iNOS can produce reactive nitrogen (RNS), mainly nitric oxide (NO) (Raber et al. 2014), which can induce the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and HIF-1 (Ku et al. 2016; Ostrand-Rosenberg and Sinha 2009). COX-2 can regulate PGE2 production (Park et al. 2006) and cause the upregulation of immunosuppressive markers such as IDO, IL-10, and Arg-1 in MDSCs, which has been demonstrated in vitro (Obermajer and Kalinski 2012). HIF- expression can stimulate VEGF production and promote tumor angiogenesis (Li et al. 2016). Moreover, reactive nitrogen can mediate the initiation of T cell apoptosis or nitration of the TCR to block T cell activation (Nagaraj et al. 2007). Promoting the conversion of ATP to adenosine is another mechanism by which TAMs indirectly inhibit T cell function through MDSCs (Li et al. 2017). CD39 catalyzes ATP to generate AMP, which CD73 catalyzes to develop adenosine (Linnemann et al. 2009). Adenosine can prevent the phosphorylation of Zap70, ERK, and Akt and reduce the expression of effector molecules on cells such as perforin, IFN- , and TNF- to maintain the priming of T cells (Hoskin et al. 2008).

Tregs and MDSCs are identified as significant components of the regulatory networks that facilitate tumor immune escape, significantly compromising the efficacy of current immunotherapies (Facciabene et al. 2012; Lv et al. 2022). Their presence and activity within the TME can hinder the ability of the immune system to effectively target and eliminate tumor cells, posing a significant challenge to the development and success of immunotherapeutic strategies (Hatziioannou et al. 2017; Wen et al. 2022).

TAMs can hinder the growth of cells by utilizing L-arginine metabolism through Arg-1, inducible iNOS,
and the production of oxygen radicals (Molon et al. 2011; Movahedi et al. 2010). Additionally, TAMs contribute to T cell suppression by increasing programmed deathligand 1 (PD-L1) levels and presenting various co-regulatory molecules on their surface (Noman et al. 2012). These molecules include PD-L1, PD-L2, the ligands for CTLA-4 (B7-1 and B7-2), T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (Tim-3), CD47, the V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA), and B7-H4 (Calabrese et al. 2020; Mantovani et al. 2017; Swoboda and Sallman 2020). This array of molecules is linked to T cell exhaustion, a suppressive TME, and unfavorable outcomes in clinical settings.

TAMs are crucial in modulating the PD-1/PD-L1 immunosuppressive axis, inhibiting T cells recruitment and functional activity. This regulation is achieved by releasing cytokines, superficial immune checkpoint ligands, and exosomes, underlining the multifaceted immunosuppressive mechanisms employed by TAMs within the TME. The density of TAMs within the tumor milieu has been positively associated with PD-L1 expression on tumor cells, spotlighting TAMs as potential targets for combination therapies to enhance the responsiveness to immune checkpoint blockade (ICB) therapies, particularly in nasopharyngeal carcinoma (NPC) treatment (Deng et al. 2020). Recent studies have illustrated that T cell exhaustion and functional impairment within the TME decrease PD-L1 expression in tumor cells and macrophages. This underpins the reciprocal relationship between T cell functionality and PD-L1 expression modulated by TAMs, driving the immunosuppressive nature of the TME (Lin et al. 2019).

Significant research showed that MMP1, originating from TAMs, boosts the growth of HT-29 and Caco-2 cells by facilitating their cell cycle progression from the G0/G1 to the S and G2/M phases. This increased cell proliferation is further propelled by the activation of the MMP1/ Protease-Activated Receptor 1 (PAR1) axis, which in turn activates the Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase (MAPK/Erk) pathway. This illustrates a complex cytokine-mediated interaction between colon cancer cells and TAMs. Such interactions highlight the MMP1/PAR1/Erk1/2 pathway as a potential therapeutic target and a prognostic indicator in colorectal cancer treatments (Yu et al. 2021).

Through the selective targeting of tumor-promoting macrophages, the promotion of tumor cell invasion is significantly facilitated by the co-migration of TAMs and tumor cells (Dwyer et al. 2017). The secretion of various growth factors and the production of several proteolytic enzymes and motor-related proteins by TAMs significantly support the invasion and metastasis of tumors. Furthermore, TAMs express a range of cytokines, chemokines, growth factors, and protein hydrolases that enhance tumor cell proliferation and angiogenesis, significantly supporting tumor invasion. Additionally, TAM-derived inflammatory cytokines such as IL-23 and IL-17 have been implicated in triggering tumorelicited inflammation, thereby further facilitating tumor invasion (Grivennikov et al. 2012).

The propensity of tumor cells to metastasize is significantly affected by TAMs. Specifically, a subset of TAMs identified as F4/80 bone marrow (BM) precursors is known to gather in the bloodstream of individuals with tumors. These cells tend to position themselves predominantly at the invasive edge of the tumor, potentially aiding in metastasis (Consonni et al. 2021). TAMs contribute to the formation of an immuno-suppressive TME by generating a host of inflammatory mediators, growth factors, cytokines, and chemokines. This milieu significantly influences the metastatic behavior of tumor cells and can also induce multidrug resistance, portraying the profound impact of TAMs on tumor metastasis (Dallavalasa et al. 2021). Metabolic rewiring, such as PGE2 upregulated TAMs and glutamine metabolism in macrophages, has been demonstrated to play a pivotal role in promoting tumor metastasis, further emphasizing the multifaceted roles of TAMs in tumor progression (Wei et al. 2020).

Angiogenesis, the creation of new blood vessels, is a hallmark of tumor progression. TAMs encode multiple gene products that promote angiogenesis, ensuring that tumors receive the essential nutrients and oxygen for growth (Yang et al. 2020a, b). The secretion of pro-angiogenic factors by TAMs significantly contributes to this process. Moreover, the angiogenic role of TAMs has implications for drug resistance; angiogenesis-induced chemoresistance arises due to the inefficient distribution of drugs within the tumor Shibutani et al. 2021). Additionally, TAMs involvement in angiogenesis is closely linked to metastasis, as angiogenesis supports tumor cell extravasation, intravasation, and colonization, which are crucial steps for metastatic progression
(Fu et al. 2020). The nexus between TAMs and angiogenesis has a profound impact on tumor growth and extends to the metastatic propensity of tumors as well (Cassetta and Pollard 2023).

One of the significant mechanisms through which TAMs contribute to angiogenesis is their interaction with the innate immune system and endothelial cells. Recent research accentuates the regulatory role of this crosstalk in modulating the TME, which profoundly influences angiogenesis (Ebeling et al. 2023). The multifaceted interactions between TAMs, endothelial cells, and the innate immune system components underscore a complex regulatory network that governs angiogenesis, pivotal for tumor progression. Moreover, the abundance of TAMs within the TME showcases their significance in tumor angiogenesis. Accounting for a substantial portion of the stromal cells in the TME, TAMs epitomize an immunosuppressive M2-like phenotype in advanced cancer stages. This phenotype is instrumental in promoting tumor growth, invasion, migration, and angiogenesis, thereby offering a rationale for developing TAM-targeting therapies as part of anticancer strategies (Li et al. 2022).

Identifying new angiogenic regulators produced by TAMs holds promise in the quest for novel therapeutic targets. Once fully characterized, these regulators could potentially open new avenues for targeting tumor angiogenesis, offering hope in the battle against cancer. The recent discovery and characterization of such angiogenic regulators exemplify the rapid advancements in understanding the multifaceted roles of TAMs in tumor angiogenesis and progression (Larionova et al. 2021).

The burgeoning understanding of the intricate mechanisms through which TAMs regulate angiogenesis provides a robust foundation for developing innovative therapeutic strategies. Targeting the angiogenic regulators produced by TAMs or modulating the interactions between TAMs and other cellular constituents within the TME could potentially herald a new era of anticancer therapies. By comprehensively understanding the TAM-angiogenesis nexus, the scientific community moves closer to devising efficacious therapeutic interventions to curtail tumor progression and metastasis.

The TAMs have emerged as a promising avenue to potentiate antitumor immunity and improve cancer treatment outcomes. The heterogeneous nature of TAMs and their dynamic interactions within the TME create a complex scenario that presents challenges and opportunities for therapeutic interventions. In light of their pivotal roles in promoting tumor growth, angiogenesis, metastasis, and
immunosuppression, devising strategies to modulate TAM activity or exploit their functionalities could substantially augment the efficacy of cancer therapies.

The transition of TAMs from a pro-tumoral M2 phenotype to an anti-tumoral M1 phenotype is considered a viable therapeutic strategy (Lopez-Yrigoyen et al. 2021). Several factors, such as signaling pathways, are associated with TAMs polarization, and strategies targeting TAMs repolarization to the M1 pro-inflammatory phenotype are being discussed for cancer therapy (Gao et al. 2022a, b). Starting from different angles, methods to repolarize TAMs involve epigenetic regulation, metabolic regulation, genetic modification, inhibition of intrinsic immune checkpoints, etc.

Applying epigenetic intervention to repolarize macrophages to the M1 state may be a potential solution to the low phenotypic stability in the TME. For example, exogenous expression of some epigenetic regulators (such as DNMT1 and DNMT3B) has been reported to enhance M1 polarization of macrophages, while silencing of others (such as TET2 and PRMT2) may delay M2 polarization (Tao et al. 2023). Infusion of M1 macrophages alone can lead to increased distal metastasis of pancreatic cancer cells in mice, in which endogenous macrophages have been depleted, and M1 macrophages will be converted into TAM once they penetrate the TME while using Preconditioning of infused macrophages with DNMTi inhibits the metabolic function of TAMs and significantly reduces metastasis (Zhang et al. 2021). Systemic administration of DNMTi DAC to colon cancer mice stimulates TAM activation toward an M1-like phenotype. This is due to DAC binding to the ATP-binding cassette transporter A9 and inducing cholesterol accumulation, thereby increasing p65 phosphorylation and IL-6 expression in a DNMTi-independent manner (Shi et al. 2022). Using DNMTi epigenetic therapy to repolarize TAMs can improve the immune microenvironment from the perspective of tumor-infiltrating cells by reactivating the expression of immune surveillance-related genes in tumor cells, and the combination with immunotherapy is more beneficial (Gonda et al. 2020; Lai et al. 2018).

Metabolic changes are one of the drivers of macrophage suppression in the TME, so metabolic reprogramming can provide opportunities for TAM repolarization to activate tumor immunity (Mehla and Singh 2019). Glutamine synthase (GS) is a key enzyme that drives M2-like macrophage
differentiation by increasing glutamine levels. Ablation of GS promotes M1-like reprogramming in TAMs and leads to CTL accumulation (Palmieri et al. 2017). Studies show that GS inhibition by methionine sulfoximine (MSO) biases M2 macrophages toward an M1-like phenotype in IL10-treated macrophages (Palmieri et al. 2017). GS inhibition induces metabolic rewiring involving glucose shunting into the TCA cycle and succinate accumulation. A low succinate ratio enhances M1 macrophage activation. In contrast, a high ratio favors M2 macrophage function, and modulating the succinate ratio can be used to tune the immune response of TAMs (Liu et al. 2017). TAM metabolic reprogramming may also be achieved by regulating arginine catabolism. Inhibition of ARG1 by CB-1158 shifts the TME towards a pro-inflammatory environment by attenuating myeloid cell-mediated immune suppression (DeNardo and Ruffell 2019). Selective inhibitors of iNOS enhance M1 macrophage polarization; whereas NO donors inhibit M1 macrophage polarization (Lu et al. 2015).

CAR-T cell therapy has achieved significant breakthroughs in treating intractable hematologic malignancies, such as acute lymphoblastic leukemia and diffuse large B-cell lymphoma. Still, it has proven ineffective against solid tumors (Depil et al. 2020). Consequently, developing other immune cells for solid tumor treatment using the CAR platform is emerging, with the CAR-M technology proposing a new immunotherapy strategy (Lei et al. 2024). Given the abundant infiltration of macrophages in the TME, CAR-M technology can modulate the phagocytic function of macrophages, enhance their antigen presentation activity, and block them in the M1 phenotype, thus improving the immunosuppressive microenvironment (Santoni et al. 2021). Klichinsky et al. developed a robust gene transfer method, using an adenovirus vector (Ad5f35) to deliver a first-generation CAR encoding the signaling transduction domain to the human macrophage THP-1 cell line, thereby designing sustained pro-inflammatory signaling in macrophages within the human TME (Klichinsky et al. 2020). Recently, researchers developed second-generation M-Cars by integrating intracellular CD3 and TIR domains to construct antigen-targeted M-Cars, and genetically modified iMAC using second-generation M-Cars in two different solid tumor models, significantly improving the efficacy of CAR and antigen-dependent anti-tumor in vitro and in vivo (Lei et al. 2024).

Inhibiting the recruitment or proliferation of TAMs is a strategy that’s gaining traction. Various methods exist for
inhibiting TAMs recruitment and inducing TAMs exhaustion, including inhibiting CSF-1R, blocking CCL2/CCR2, and targeting CD40, among others (Zhu et al. 2021). Targeting TAMs for cancer treatment includes promoting phagocytosis of TAMs to tumor cells. Although CSF-1R inhibitor PLX3397 exerts anticancer effects by inhibiting the recruitment of TAMs, signaling also regulates macrophage proliferation and activation (Li et al. 2022). Other strategies in this realm include limiting monocyte recruitment, targeting TAMs activation, reprogramming TAMs into antitumor activity, and targeting TAMs-specific markers (Pan et al. 2020). Current methods are mainly divided into two types: inhibiting pro-tumor TAMs, including inhibiting TAM recruitment and depleting TAMs, and activating antitumor TAMs, which refers to reprogramming pro-tumorigenic macrophages into anti-tumorigenic macrophages (Zhang et al. 2020). Although TAMs targeting strategies focused on macrophage depletion and inhibition of their recruitment have shown limited therapeutic efficacy, trials are still underway with combination therapies (Lopez-Yrigoyen et al. 2021).

The utilization of TAMs as vehicles for drug delivery is an innovative approach harnessing the inherent traits of these immune cells to enhance cancer treatment efficacy. TAMs, crucial constituents of the TME, play pivotal roles in supporting tumors and conferring therapy resistance, making them prime targets for drug delivery systems (Yang et al. 2020a, b). One promising strategy involves reprogramming TAMs by loading drugs that regulate their polarization or promote their depletion. This approach aims to initiate normalization of the TME, thereby preventing cancer progression (Yang et al. 2023a, b). The effectiveness of drug delivery can be further enhanced by employing nanopar-ticle-based delivery platforms, which overcome various challenges associated with conventional delivery methods (Kumar et al. 2020).

TAMs are the most abundant immune cells in the TME and play a crucial role in the immunological state within the TME. TAMs have the characteristic ability to polarize into M1 and M2 subtypes, displaying almost opposite biological behaviors. The ratio of M1/M2 is an important indicator affecting tumor immunity. Thus, TAMs, along with other immune cells, constitute the complex immune microenvironment of tumor tissue. The epigenetic regulation and metabolic reprogramming of TAMs are key to explaining their functions and therapeutic targets. TAMs
play a significant role in promoting tumor immune escape. Cancer cells, TAMs, and T cells form an interactive triangle. On one hand, TAMs indirectly suppress immune cells or activate immunoregulatory cells, thereby inhibiting the function of cytotoxic T cells in killing cancer cells. On the other hand, after receiving signals from tumor cells, TAMs further turn off T cells by inhibiting their immune checkpoints. TAMs also promote various biological processes in tumor development. Targeting TAMs has been a focal point of research in tumor immunotherapy. Specifically, the re-polarization of TAMs is seen as a promising approach, where from both an epigenetic and metabolic perspective, there is potential to shift TAMs towards an M1 phenotype or reverse the M2 phenotype, ultimately improving the immunosuppressive TME. In recent years, new therapies have emerged, such as the CAR-M therapy using cell engineering to modify macrophages, considered promising in replicating the success of CAR-T therapy in solid tumors.

The biological characteristics of TAMs also pose significant challenges for anticancer immunotherapy and targeted therapy in individuals. Despite macrophages being recognized for an extended period, the past fifty years have witnessed a significant deepening in our research and understanding of these cells. Nonetheless, translating this nuanced understanding of macrophage diversity into clinically actionable insights remains a formidable challenge. The advancement of enhanced intravital imaging techniques in preclinical research, coupled with cutting-edge technologies such as spatial transcriptomics, multi-color multiplex immunofluorescence, and mass spectrometry, is set to revolutionize the detailed exploration of TME at the single-cell level. Such developments promise to enrich our comprehension of TAMs, paving the way for the broader application of immunotherapy across various cancer types.

Author contributions R.H. (Ruizhe Huang) was primarily responsible for the writing of the manuscript. T.K. (Ting Kang) was primarily responsible for the creation of the illustrations. S.C. (Siyu Chen) was responsible for reviewing the manuscript and providing suggestions for refinement. All authors participated in the review of the manuscript.

Funding The work described in this article is supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant Numbers 82074074, 82104447, 81874353). The grants provided financial support for the research but did not influence the study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Availability of data and materials The analyses and conclusions presented in this review are based upon data extracted from previously published studies, which are all publicly accessible. Each cited work within the reference section of this manuscript has been provided with a DOI number when available, ensuring traceability and ease of access for readers. For the few references that do not have DOI numbers, these publications are available through PubMed and can be located using standard literature search techniques. This approach ensures that all
data supporting the findings of this review are fully accessible to those wishing to consult the original sources.

Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest.

Ethical approval This article is a review and does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors. Therefore, it did not require ethical approval. This manuscript is based on previously published data, and all studies cited have been conducted in compliance with their respective ethical standards.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Afik R, Zigmond E, Vugman M, Klepfish M, Shimshoni E, PasmanikChor M, Varol C (2016) Tumor macrophages are pivotal constructors of tumor collagenous matrix. J Exp Med 213(11):23152331. https://doi.org/10.1084/jem. 20151193

Almatroodi SA, McDonald CF, Darby IA, Pouniotis DS (2016) Characterization of M1/M2 tumour-associated macrophages (TAMs) and Th1/Th2 cytokine profiles in patients with NSCLC. Cancer Microenviron 9(1):1-11. https://doi.org/10.1007/ s12307-015-0174-x
Amer HT, Stein U, El Tayebi HM (2022) The monocyte, a maestro in the Tumor Microenvironment (TME) of breast cancer. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers14215460
Arlauckas SP, Garren SB, Garris CS, Kohler RH, Oh J, Pittet MJ, Weissleder R (2018) Arg1 expression defines immunosuppressive subsets of tumor-associated macrophages. Theranostics 8(21):5842-5854. https://doi.org/10.7150/thno. 26888
Becker JC, Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P (2013) Immunesuppressive properties of the tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother 62(7):1137-1148. https://doi.org/10.1007/ s00262-013-1434-6
Beury DW, Parker KH, Nyandjo M, Sinha P, Carter KA, OstrandRosenberg S (2014) Cross-talk among myeloid-derived suppressor cells, macrophages, and tumor cells impacts the inflammatory milieu of solid tumors. J Leukoc Biol 96(6):1109-1118. https:// doi.org/10.1189/jlb.3A0414-210R
Bhattacharya S, Aggarwal A (2019) M2 macrophages and their role in rheumatic diseases. Rheumatol Int 39(5):769-780. https://doi. org/10.1007/s00296-018-4120-3
Bied M, Ho WW, Ginhoux F, Bleriot C (2023) Roles of macrophages in tumor development: a spatiotemporal perspective. Cell Mol Immunol 20(9):983-992. https://doi.org/10.1038/ s41423-023-01061-6
Binnewies M, Pollack JL, Rudolph J, Dash S, Abushawish M, Lee T, Sriram V (2021) Targeting TREM2 on
tumor-associated macrophages enhances immunotherapy. Cell Rep 37(3):109844. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021. 109844
Biswas SK, Mantovani A (2010) Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat Immunol 11(10):889-896. https://doi.org/10.1038/ni. 1937
Boutilier AJ, Elsawa SF (2021) Macrophage polarization states in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. https://doi.org/10.3390/ ijms22136995
Briana GN, Fengshen K, Ming L, Kristelle C, Mytrang D, Ruth AF, Ming OL (2020) IRF8 governs tumor-associated macrophage control of T cell exhaustion. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.03.12.989731

Calabrese LH, Caporali R, Blank CU, Kirk AD (2020) Modulating the wayward T cell: New horizons with immune checkpoint inhibitor treatments in autoimmunity, transplant, and cancer. J Autoimmun 115:102546. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102546
Cao X, Geng Q, Fan D, Wang Q, Wang X, Zhang M, Xiao C (2023) m (6)A methylation: a process reshaping the tumour immune microenvironment and regulating immune evasion. Mol Cancer 22(1):42. https://doi.org/10.1186/s12943-022-01704-8
Cassetta L, Pollard JW (2023) A timeline of tumour-associated macrophage biology. Nat Rev Cancer 23(4):238-257. https://doi.org/ 10.1038/s41568-022-00547-1

Cavnar MJ, Turcotte S, Katz SC, Kuk D, Gonen M, Shia J, DeMatteo RP (2017) Tumor-associated macrophage infiltration in colorectal cancer liver metastases is associated with better outcome. Ann Surg Oncol 24(7):1835-1842. https://doi.org/10.1245/ s10434-017-5812-8
Cendrowicz E, Sas Z, Bremer E, Rygiel TP (2021) The role of macrophages in cancer development and therapy. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13081946
Chanmee T, Ontong P, Konno K, Itano N (2014) Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment. Cancers (Basel) 6(3):1670-1690. https://doi.org/10.3390/cance rs6031670
Chen Y, Zhang X (2017) Pivotal regulators of tissue homeostasis and cancer: macrophages. Exp Hematol Oncol 6:23. https://doi.org/
Chen Y, Song Y, Du W, Gong L, Chang H, Zou Z (2019) Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression. J Biomed Sci 26(1):78. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0568-z
Chen S, Saeed A, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, Duo Y (2023) Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduct Target Ther 8(1):207. https://doi.org/10.1038/ s41392-023-01452-1
Cheng C, Huang C, Ma TT, Bian EB, He Y, Zhang L, Li J (2014) SOCS1 hypermethylation mediated by DNMT1 is associated with lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokines in macrophages. Toxicol Lett 225(3):488-497. https://doi.org/10. 1016/j.toxlet.2013.12.023
Cheng N, Bai X, Shu Y, Ahmad O, Shen P (2021) Targeting tumorassociated macrophages as an antitumor strategy. Biochem Pharmacol 183:114354. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114354
Cheng K, Cai N, Zhu J, Yang X, Liang H, Zhang W (2022) Tumorassociated macrophages in liver cancer: from mechanisms to therapy. Cancer Commun (lond) 42(11):1112-1140. https://doi. org/10.1002/cac2.12345
Christofides A, Strauss L, Yeo A, Cao C, Charest A, Boussiotis VA (2022) The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol 23(8):1148-1156. https://doi.org/10.1038/ s41590-022-01267-2
Colegio OR, Chu NQ, Szabo AL, Chu T, Rhebergen AM, Jairam V, Medzhitov R (2014) Functional polarization of tumourassociated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature 513(7519):559-563. https://doi.org/10.1038/nature13490

Collins EJ, Cervantes-Silva MP, Timmons GA, O’Siorain JR, Curtis AM, Hurley JM (2021) Post-transcriptional circadian regulation in macrophages organizes temporally distinct immunometabolic states. Genome Res 31(2):171-185. https://doi.org/ 10.1101/gr. 263814.120

Consonni FM, Bleve A, Totaro MG, Storto M, Kunderfranco P, Termanini A, Sica A (2021) Heme catabolism by tumor-associated macrophages controls metastasis formation. Nat Immunol 22(5):595-606. https://doi.org/10.1038/s41590-021-00921-5
Corzo CA, Condamine T, Lu L, Cotter MJ, Youn JI, Cheng P, Gabrilovich DI (2010) HIF-1alpha regulates function and differentiation of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. J Exp Med 207(11):2439-2453. https://doi. org/10.1084/jem. 20100587
Couper KN, Blount DG, Riley EM (2008) IL-10: the master regulator of immunity to infection. J Immunol 180(9):5771-5777. https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.9.5771
Dallavalasa S, Beeraka NM, Basavaraju CG, Tulimilli SV, Sadhu SP, Rajesh K, Madhunapantula SV (2021) The role of tumor associated macrophages (TAMs) in cancer progression, chemoresistance, angiogenesis and metastasis – current status. Curr Med Chem 28(39):8203-8236. https://doi.org/10.2174/09298 67328666210720143721
DeNardo DG, Ruffell B (2019) Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol 19(6):369382. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0127-6

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E, Ruffell B, Shiao SL, Madden SF, Coussens LM (2011) Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov 1(1):54-67. https://doi.org/10. 1158/2159-8274.CD-10-0028
Deng R, Lu J, Liu X, Peng XH, Wang J, Li XP (2020) PD-L1 expression is highly associated with tumor-associated macrophage infiltration in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Manag Res 12:11585-11596. https://doi.org/10.2147/CMAR.S274913
Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L (2020) ‘Off-theshelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov 19(3):185-199. https://doi.org/10.1038/ s41573-019-0051-2
Doedens AL, Stockmann C, Rubinstein MP, Liao D, Zhang N, DeNardo DG, Johnson RS (2010) Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T-cell function and promotes tumor progression. Cancer Res 70(19):74657475. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1439

Dong L, Chen C, Zhang Y, Guo P, Wang Z, Li J, Han D (2021) The loss of RNA N(6)-adenosine methyltransferase Mettl14 in tumor-associated macrophages promotes CD8(+) T cell dysfunction and tumor growth. Cancer Cell 39(7):945-957 e910. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.04.016
Du J, Liao W, Liu W, Deb DK, He L, Hsu PJ, Li YC (2020) N(6)adenosine methylation of Socs 1 mRNA is required to sustain the negative feedback control of macrophage activation. Dev Cell 55(6):737-753 e737. https://doi.org/10.1016/j.devcel. 2020.10.023

Duan Z, Luo Y (2021) Targeting macrophages in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther 6(1):127. https://doi.org/ 10.1038/s41392-021-00506-6

Duluc D, Delneste Y, Tan F, Moles MP, Grimaud L, Lenoir J, Jeannin P (2007) Tumor-associated leukemia inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated mac-rophage-like cells. Blood 110(13):4319-4330. https://doi.org/ 10.1182/blood-2007-02-072587

Dungan LS, McGuinness NC, Boon L, Lynch MA, Mills KH (2014) Innate IFN-gamma promotes development of experimental autoimmune encephalomyelitis: a role for NK cells and M1
macrophages. Eur J Immunol 44(10):2903-2917. https://doi. org/10.1002/eji. 201444612
Dwyer AR, Greenland EL, Pixley FJ (2017) Promotion of Tumor Invasion by Tumor-Associated Macrophages: The Role of CSF-1-Activated Phosphatidylinositol 3 Kinase and Src Family Kinase Motility Signaling. Cancers (Basel). https://doi.org/10. 3390/cancers9060068
Ebeling S, Kowalczyk A, Perez-Vazquez D, Mattiola I (2023) Regulation of tumor angiogenesis by the crosstalk between innate immunity and endothelial cells. Front Oncol 13:1171794. https:// doi.org/10.3389/fonc.2023.1171794
Edin S, Wikberg ML, Dahlin AM, Rutegard J, Oberg A, Oldenborg PA, Palmqvist R (2012) The distribution of macrophages with a M1 or M2 phenotype in relation to prognosis and the molecular characteristics of colorectal cancer. PLoS ONE 7(10):e47045. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0047045
Egawa M, Mukai K, Yoshikawa S, Iki M, Mukaida N, Kawano Y, Karasuyama H (2013) Inflammatory monocytes recruited to allergic skin acquire an anti-inflammatory M2 phenotype via basophilderived interleukin-4. Immunity 38(3):570-580. https://doi.org/ 10.1016/j.immuni.2012.11.014

Facciabene A, Motz GT, Coukos G (2012) T-regulatory cells: key players in tumor immune escape and angiogenesis. Cancer Res 72(9):2162-2171. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-11-3687
Fernandes TJ, Hodge JM, Singh PP, Eeles DG, Collier FM, Holten I, Quinn JM (2013) Cord blood-derived macrophage-lineage cells rapidly stimulate osteoblastic maturation in mesenchymal stem cells in a glycoprotein-130 dependent manner. PLoS One 8(9):e73266. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0073266
Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE (2017) Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. https://doi.org/10.1126/ science.aal2380
Fu LQ, Du WL, Cai MH, Yao JY, Zhao YY, Mou XZ (2020) The roles of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis and metastasis. Cell Immunol 353:104119. https://doi.org/10. 1016/j.cellimm.2020.104119
Gao J, Liang Y, Wang L (2022a) Shaping polarization of tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy. Front Immunol 13:888713. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.888713
Gao R, Shi GP, Wang J (2022b) Functional diversities of regulatory T cells in the context of cancer immunotherapy. Front Immunol 13:833667. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.833667
Geiger R, Rieckmann JC, Wolf T, Basso C, Feng Y, Fuhrer T, Lanzavecchia A (2016) L-arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity. Cell 167(3):829-842 e813. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.031
Genin M, Clement F, Fattaccioli A, Raes M, Michiels C (2015) M1 and M2 macrophages derived from THP-1 cells differentially modulate the response of cancer cells to etoposide. BMC Cancer 15:577. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1546-9
Giussani M, Triulzi T, Sozzi G, Tagliabue E (2019) Tumor extracellular matrix remodeling: new perspectives as a circulating tool in the diagnosis and prognosis of solid tumors. Cells. https://doi. org/10.3390/cells8020081
Gonda TA, Fang J, Salas M, Do C, Hsu E, Zhukovskaya A, Tycko B (2020) A DNA hypomethylating drug alters the tumor microenvironment and improves the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in a mouse model of pancreatic cancer. Cancer Res 80(21):4754-4767. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-20-0285
Gordon S, Pluddemann A (2017) Tissue macrophages: heterogeneity and functions. BMC Biol 15(1):53. https://doi.org/10.1186/ s12915-017-0392-4
Goswami KK, Ghosh T, Ghosh S, Sarkar M, Bose A, Baral R (2017) Tumor promoting role of anti-tumor macrophages in tumor
microenvironment. Cell Immunol 316:1-10. https://doi.org/10. 1016/j.cellimm.2017.04.005
Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, Stewart CA, Schnabl B, Jauch D, Karin M (2012) Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 491(7423):254-258. https://doi.org/10.1038/natur e11465
Gunaydin G (2021) CAFs interacting with TAMs in tumor microenvironment to enhance tumorigenesis and immune evasion. Front Oncol 11:668349. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.668349
Haist M, Stege H, Grabbe S, Bros M (2021) The functional crosstalk between myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells within the immunosuppressive tumor microenvironment. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13020210
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP (2016) Anti-colony-stimulating factor therapies for inflammatory and autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov 16(1):53-70. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.231
Han S, Bao X, Zou Y, Wang L, Li Y, Yang L, Guo J (2023) d-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma. Sci Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv.adg2697
Hao NB, Lu MH, Fan YH, Cao YL, Zhang ZR, Yang SM (2012) Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. https://doi.org/10.1155/2012/948098
Hao S, Meng J, Zhang Y, Liu J, Nie X, Wu F, Xu H (2017) Macrophage phenotypic mechanomodulation of enhancing bone regeneration by superparamagnetic scaffold upon magnetization. Biomaterials 140:16-25. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2017.06.013
Hatziioannou A, Alissafi T, Verginis P (2017) Myeloid-derived suppressor cells and T regulatory cells in tumors: unraveling the dark side of the force. J Leukoc Biol 102(2):407-421. https://doi.org/ 10.1189/jlb.5VMR1116-493R

Helft J, Bottcher J, Chakravarty P, Zelenay S, Huotari J, Schraml BU, Reis e Sousa C (2015) GM-CSF mouse bone marrow cultures comprise a heterogeneous population of CD11c(+)MHCII(+) macrophages and dendritic cells. Immunity 42(6):1197-1211. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.05.018
Hiam-Galvez KJ, Allen BM, Spitzer MH (2021) Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer 21(6):345-359. https://doi.org/10.1038/ s41568-021-00347-z
Hibbs JB Jr, Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM (1988) Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem Biophys Res Commun 157(1):87-94. https://doi.org/10.1016/ s0006-291x (88)80015-9
Huang B, Pan PY, Li Q, Sato AI, Levy DE, Bromberg J, Chen SH (2006) Gr-1+CD115+ immature myeloid suppressor cells mediate the development of tumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor-bearing host. Cancer Res 66(2):11231131. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1299

Huang SC, Everts B, Ivanova Y, O’Sullivan D, Nascimento M, Smith AM, Pearce EJ (2014) Cell-intrinsic lysosomal lipolysis is essential for alternative activation of macrophages. Nat Immunol 15(9):846-855. https://doi.org/10.1038/ni. 2956
Ingersoll MA, Spanbroek R, Lottaz C, Gautier EL, Frankenberger M, Hoffmann R, Randolph GJ (2010) Comparison of gene expression profiles between human and mouse monocyte subsets. Blood 115(3):e10-19. https://doi.org/10.1182/blood-2009-07-235028
Jayaraman P, Parikh F, Lopez-Rivera E, Hailemichael Y, Clark A, Ma G, Sikora AG (2012) Tumor-expressed inducible nitric oxide synthase controls induction of functional myeloid-derived suppressor cells through modulation of vascular endothelial growth factor release. J Immunol 188(11):5365-5376. https://doi.org/10. 4049/jimmunol. 1103553
Jayasingam SD, Citartan M, Thang TH, Mat Zin AA, Ang KC, Ch’ng ES (2019) Evaluating the polarization of tumor-associated macrophages into M1 and M2 phenotypes in human cancer tissue:
technicalities and challenges in routine clinical practice. Front Oncol 9:1512. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01512
Jeannin P, Paolini L, Adam C, Delneste Y (2018) The roles of CSFs on the functional polarization of tumor-associated macrophages. Febs j 285(4):680-699. https://doi.org/10.1111/febs. 14343
Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Artyomov MN (2015) Network integration of parallel metabolic and transcriptional data reveals metabolic modules that regulate macrophage polarization. Immunity 42(3):419-430. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.02.005
Kalluri R, LeBleu VS (2020) The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. https://doi.org/10.1126/scien ce.aau6977
Kang SU, Cho SY, Jeong H, Han J, Chae HY, Yang H, Kwon MJ (2022) Matrix metalloproteinase 11 (MMP11) in macrophages promotes the migration of HER2-positive breast cancer cells and monocyte recruitment through CCL2-CCR2 signaling. Lab Invest 102(4):376-390. https://doi.org/10.1038/s41374-021-00699-y
Kelly B, O’Neill LA (2015) Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. Cell Res 25(7):771-784. https://doi.org/10.1038/cr. 2015.68
Kennel KB, Greten FR (2021) Immune cell – produced ROS and their impact on tumor growth and metastasis. Redox Biol 42:101891. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101891
Kersten K, Hu KH, Combes AJ, Samad B, Harwin T, Ray A, Krummel MF (2022) Spatiotemporal co-dependency between macrophages and exhausted CD8(+) T cells in cancer. Cancer Cell 40(6):624638 e629. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.004
Kim H, Wang SY, Kwak G, Yang Y, Kwon IC, Kim SH (2019) Exo-some-guided phenotypic switch of M1 to M2 macrophages for cutaneous wound healing. Adv Sci (weinh) 6(20):1900513. https://doi.org/10.1002/advs. 201900513
Klichinsky M, Ruella M, Shestova O, Lu XM, Best A, Zeeman M, Gill S (2020) Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol 38(8):947-953. https:// doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y
Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV (2011) Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer 11(5):325-337. https://doi.org/10.1038/nrc3038
Koru-Sengul T, Santander AM, Miao F, Sanchez LG, Jorda M, Gluck S, Torroella-Kouri M (2016) Breast cancers from black women exhibit higher numbers of immunosuppressive macrophages with proliferative activity and of crown-like structures associated with lower survival compared to non-black Latinas and Caucasians. Breast Cancer Res Treat 158(1):113-126. https://doi.org/10. 1007/s10549-016-3847-3
Ku AW, Muhitch JB, Powers CA, Diehl M, Kim M, Fisher DT, Evans SS (2016) Tumor-induced MDSC act via remote control to inhibit L-selectin-dependent adaptive immunity in lymph nodes. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife. 17375
Kumar S, Ramesh A, Kulkarni A (2020) Targeting macrophages: a novel avenue for cancer drug discovery. Expert Opin Drug Discov 15(5):561-574. https://doi.org/10.1080/17460441.2020. 1733525
Kumari N, Choi SH (2022) Tumor-associated macrophages in cancer: recent advancements in cancer nanoimmunotherapies. J Exp Clin Cancer Res 41(1):68. https://doi.org/10.1186/ s13046-022-02272-x
Kusmartsev S, Eruslanov E, Kubler H, Tseng T, Sakai Y, Su Z, Vieweg J (2008) Oxidative stress regulates expression of VEGFR1 in myeloid cells: link to tumor-induced immune suppression in renal cell carcinoma. J Immunol 181(1):346-353. https://doi. org/10.4049/jimmunol.181.1.346
La Fleur L, Boura VF, Alexeyenko A, Berglund A, Ponten V, Mattsson JSM, Botling J (2018) Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage
subset in non-small cell lung cancer. Int J Cancer 143(7):17411752. https://doi.org/10.1002/ijc. 31545

Lacey DC, Achuthan A, Fleetwood AJ, Dinh H, Roiniotis J, Scholz GM, Hamilton JA (2012) Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-dependent macrophage responses by in vitro models. J Immunol 188(11):5752-5765. https://doi.org/10.4049/jimmu nol. 1103426
Lai Q, Wang H, Li A, Xu Y, Tang L, Chen Q, Du Z (2018) Decitibine improve the efficiency of anti-PD-1 therapy via activating the response to IFN/PD-L1 signal of lung cancer cells. Oncogene 37(17):2302-2312. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0125-3
Lan C, Huang X, Lin S, Huang H, Cai Q, Wan T, Liu J (2013) Expression of M2-polarized macrophages is associated with poor prognosis for advanced epithelial ovarian cancer. Technol Cancer Res Treat 12(3):259-267. https://doi.org/10.7785/tcrt. 2012.500312

Larionova I, Tuguzbaeva G, Ponomaryova A, Stakheyeva M, Cherdyntseva N, Pavlov V, Kzhyshkowska J (2020) Tumor-associated macrophages in human breast, colorectal, lung. Ovarian and Prostate Cancers Front Oncol 10:566511. https://doi.org/10. 3389/fonc.2020.566511
Larionova I, Kazakova E, Gerashchenko T, Kzhyshkowska J (2021) New angiogenic regulators produced by TAMs: perspective for targeting tumor angiogenesis. Cancers (Basel). https://doi.org/ 10.3390/cancers13133253

Latour YL, Gobert AP, Wilson KT (2020) The role of polyamines in the regulation of macrophage polarization and function. Amino Acids 52(2):151-160. https://doi.org/10.1007/ s00726-019-02719-0
Lei A, Yu H, Lu S, Lu H, Ding X, Tan T, Zhang J (2024) A secondgeneration M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy. Nat Immunol 25(1):102-116. https://doi.org/10.1038/ s41590-023-01687-8
Li L, Tian Y (2023) The role of metabolic reprogramming of tumorassociated macrophages in shaping the immunosuppressive tumor microenvironment. Biomed Pharmacother 161:114504. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114504
Li YL, Zhao H, Ren XB (2016) Relationship of VEGF/VEGFR with immune and cancer cells: staggering or forward? Cancer Biol Med 13(2):206-214. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941. 2015.0070

Li J, Wang L, Chen X, Li L, Li Y, Ping Y, Zhang Y (2017) CD39/CD73 upregulation on myeloid-derived suppressor cells via TGF-beta-mTOR-HIF-1 signaling in patients with non-small cell lung cancer. Oncoimmunology 6(6):e1320011. https://doi.org/10.1080/ 2162402X.2017.1320011
Li Z, Maeda D, Yoshida M, Umakoshi M, Nanjo H, Shiraishi K, Goto A (2018) The intratumoral distribution influences the prognostic impact of CD68- and CD204-positive macrophages in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 123:127-135. https://doi.org/10. 1016/j.lungcan.2018.07.015
Li M, He L, Zhu J, Zhang P, Liang S (2022) Targeting tumor-associated macrophages for cancer treatment. Cell Biosci 12(1):85. https:// doi.org/10.1186/s13578-022-00823-5
Lifsted T, Le Voyer T, Williams M, Muller W, Klein-Szanto A, Buetow KH, Hunter KW (1998) Identification of inbred mouse strains harboring genetic modifiers of mammary tumor age of onset and metastatic progression. Int J Cancer 77(4):640-644. https://doi. org/10.1002/(sici)1097-0215(19980812)77:4%3c640::aid-ijc26% 3e3.0.co;2-8
Liguori M, Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (2011) Tumor-associated macrophages as incessant builders and destroyers of the cancer stroma. Cancers (basel) 3(4):3740-3761. https:// doi.org/10.3390/cancers3043740
Lin Y, Xu J, Lan H (2019) Tumor-associated macrophages in tumor metastasis: biological roles and clinical therapeutic
applications. J Hematol Oncol 12(1):76. https://doi.org/10.1186/ s13045-019-0760-3
Lin P, Ji HH, Li YJ, Guo SD (2021) Macrophage Plasticity and Atherosclerosis Therapy. Front Mol Biosci 8:679797. https://doi.org/ 10.3389/fmolb.2021.679797

Linnemann C, Schildberg FA, Schurich A, Diehl L, Hegenbarth SI, Endl E, Knolle PA (2009) Adenosine regulates CD8 T-cell priming by inhibition of membrane-proximal T-cell receptor signalling. Immunology 128(1 Suppl):e728-737. https://doi.org/10. 1111/j.1365-2567.2009.03075.x
Lischer C, Bruns H (2023) Breaking barriers: NEK2 inhibition shines in multiple myeloma treatment. Cell Reports Medicine 4(10):101237. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101237
Liu PS, Wang H, Li X, Chao T, Teav T, Christen S, Ho PC (2017) alpha-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming. Nat Immunol 18(9):985-994. https://doi.org/10.1038/ni. 3796
Liu J, Geng X, Hou J, Wu G (2021) New insights into M1/M2 macrophages: key modulators in cancer progression. Cancer Cell Int 21(1):389. https://doi.org/10.1186/s12935-021-02089-2
Liu M, Liu L, Song Y, Li W, Xu L (2022) Targeting macrophages: a novel treatment strategy in solid tumors. J Transl Med 20(1):586. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03813-w
Long Y, Niu Y, Liang K, Du Y (2022) Mechanical communication in fibrosis progression. Trends Cell Biol 32(1):70-90. https://doi. org/10.1016/j.tcb.2021.10.002
Lopez-Yrigoyen M, Cassetta L, Pollard JW (2021) Macrophage targeting in cancer. Ann N Y Acad Sci 1499(1):18-41. https://doi.org/ 10.1111/nyas. 14377

Lu H, Clauser KR, Tam WL, Frose J, Ye X, Eaton EN, Weinberg RA (2014) A breast cancer stem cell niche supported by juxtacrine signalling from monocytes and macrophages. Nat Cell Biol 16(11):1105-1117. https://doi.org/10.1038/ncb3041
Lu G, Zhang R, Geng S, Peng L, Jayaraman P, Chen C, Xiong H (2015) Myeloid cell-derived inducible nitric oxide synthase suppresses M1 macrophage polarization. Nat Commun 6:6676. https://doi. org/10.1038/ncomms7676
Lubitz GS, Brody JD (2022) Not just neighbours: positive feedback between tumour-associated macrophages and exhausted T cells. Nat Rev Immunol 22(1):3. https://doi.org/10.1038/ s41577-021-00660-6
Luen SJ, Savas P, Fox SB, Salgado R, Loi S (2017) Tumour-infiltrating lymphocytes and the emerging role of immunotherapy in breast cancer. Pathology 49(2):141-155. https://doi.org/10.1016/j. pathol.2016.10.010
Lundholm M, Hagglof C, Wikberg ML, Stattin P, Egevad L, Bergh A, Edin S (2015) Secreted factors from colorectal and prostate cancer cells skew the immune response in opposite directions. Sci Rep 5:15651. https://doi.org/10.1038/srep15651
Lv B, Wang Y, Ma D, Cheng W, Liu J, Yong T, Wang C (2022) Immunotherapy: reshape the tumor immune microenvironment. Front Immunol 13:844142. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022. 844142
Malfitano AM, Pisanti S, Napolitano F, Di Somma S, Martinelli R, Portella G (2020) Tumor-associated macrophage status in cancer treatment. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers120 71987
Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P (2017) Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol 14(7):399-416. https://doi.org/10.1038/ nrclinonc.2016.217
Martinez FO, Helming L, Milde R, Varin A, Melgert BN, Draijer C, Gordon S (2013) Genetic programs expressed in resting and IL-4 alternatively activated mouse and human macrophages: similarities and differences. Blood 121(9):e57-69. https://doi.org/10. 1182/blood-2012-06-436212

Mehla K, Singh PK (2019) Metabolic regulation of macrophage polarization in cancer. Trends Cancer 5(12):822-834. https:// doi.org/10.1016/j.trecan.2019.10.007
Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ, Hill AM (2000) M-1/ M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm. J Immunol 164(12):6166-6173. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164. 12.6166

Molon B, Ugel S, Del Pozzo F, Soldani C, Zilio S, Avella D, Viola A (2011) Chemokine nitration prevents intratumoral infiltration of antigen-specific T cells. J Exp Med 208(10):1949-1962. https://doi.org/10.1084/jem. 20101956
Movahedi K, Laoui D, Gysemans C, Baeten M, Stange G, Van den Bossche J, Van Ginderachter JA (2010) Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. Cancer Res 70(14):5728-5739. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-09-4672
Murray PJ, Wynn TA (2011) Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 11(11):723-737. https:// doi.org/10.1038/nri3073
Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, Wynn TA (2014) Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity 41(1):1420. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008

Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Gabrilovich DI (2007) Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer. Nat Med 13(7):828835. https://doi.org/10.1038/nm1609

Ngambenjawong C, Gustafson HH, Pun SH (2017) Progress in tumorassociated macrophage (TAM)-targeted therapeutics. Adv Drug Deliv Rev 114:206-221. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.04. 010
Niu Z, Shi Q, Zhang W, Shu Y, Yang N, Chen B, Shen P (2017) Cas-pase-1 cleaves PPARgamma for potentiating the pro-tumor action of TAMs. Nat Commun 8(1):766. https://doi.org/10.1038/ s41467-017-00523-6
Nixon BG, Kuo F, Ji L, Liu M, Capistrano K, Do M, Li MO (2022) Tumor-associated macrophages expressing the transcription factor IRF8 promote T cell exhaustion in cancer. Immunity 55(11):2044-2058 e2045. https://doi.org/10.1016/j.immuni. 2022.10.002

No JH, Moon JM, Kim K, Kim YB (2013) Prognostic significance of serum soluble CD163 level in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest 75(4):263-267. https://doi.org/10. 1159/000349892
Noman MZ, Janji B, Berchem G, Mami-Chouaib F, Chouaib S (2012) Hypoxia-induced autophagy: a new player in cancer immunotherapy? Autophagy 8(4):704-706. https://doi.org/10.4161/auto. 19572
Nosho K, Shima K, Irahara N, Kure S, Baba Y, Kirkner GJ, Ogino S (2009) DNMT3B expression might contribute to CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Clin Cancer Res 15(11):3663-3671. https://doi.org/10.1158/1078-0432. CCR-08-2383
Obermajer N, Kalinski P (2012) Generation of myeloid-derived suppressor cells using prostaglandin E2. Transplant Res 1(1):15. https://doi.org/10.1186/2047-1440-1-15
O’Neill LA, Kishton RJ, Rathmell J (2016) A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol 16(9):553-565. https://doi.org/10.1038/nri.2016.70
Ostrand-Rosenberg S, Sinha P (2009) Myeloid-derived suppressor cells: linking inflammation and cancer. J Immunol 182(8):44994506. https://doi.org/10.4049/jimmunol. 0802740

Palmieri EM, Menga A, Martin-Perez R, Quinto A, Riera-Domingo C, De Tullio G, Castegna A (2017) Pharmacologic or genetic targeting of glutamine synthetase skews macrophages toward
an M1-like phenotype and inhibits tumor metastasis. Cell Rep 20(7):1654-1666. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.07.054
Pan W, Zhu S, Qu K, Meeth K, Cheng J, He K, Lu J (2017) The DNA methylcytosine dioxygenase Tet2 sustains immunosuppressive function of tumor-infiltrating myeloid cells to promote melanoma progression. Immunity 47(2):284-297 e285. https://doi.org/10. 1016/j.immuni.2017.07.020
Pan Y, Yu Y, Wang X, Zhang T (2020) Tumor-associated macrophages in tumor immunity. Front Immunol 11:583084. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2020.583084

Park JY, Pillinger MH, Abramson SB (2006) Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases. Clin Immunol 119(3):229-240. https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.01.016
Pavlova NN, Zhu J, Thompson CB (2022) The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell Metab 34(3):355-377. https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2022.01.007
Penny HL, Sieow JL, Adriani G, Yeap WH, See Chi Ee P, San Luis B, Wong SC (2016) Warburg metabolism in tumor-conditioned macrophages promotes metastasis in human pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncoimmunology 5(8):e1191731. https://doi. org/10.1080/2162402X.2016.1191731
Perez S, Rius-Perez S (2022) Macrophage polarization and reprogramming in acute inflammation: a redox perspective. Antioxidants (Basel). https://doi.org/10.3390/antiox11071394
Petty AJ, Owen DH, Yang Y, Huang X (2021) Targeting tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy. Cancers (Basel). https://doi.org/10.3390/cancers13215318
Pittet MJ, Michielin O, Migliorini D (2022) Clinical relevance of tumour-associated macrophages. Nat Rev Clin Oncol 19(6):402421. https://doi.org/10.1038/s41571-022-00620-6

Pu Y, Ji Q (2022) Tumor-associated macrophages regulate PD-1/PD-L1 Immunosuppression. Front Immunol 13:874589. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2022.874589

Qian BZ, Pollard JW (2010) Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 141(1):39-51. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2010.03.014

Qian B, Deng Y, Im JH, Muschel RJ, Zou Y, Li J, Pollard JW (2009) A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth. PLoS One 4(8):e6562. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0006562
Raber PL, Thevenot P, Sierra R, Wyczechowska D, Halle D, Ramirez ME, Rodriguez PC (2014) Subpopulations of myeloid-derived suppressor cells impair T cell responses through independent nitric oxide-related pathways. Int J Cancer 134(12):2853-2864. https://doi.org/10.1002/ijc. 28622
Raes G, Van den Bergh R, De Baetselier P, Ghassabeh GH, Scotton C, Locati M, Sozzani S (2005) Arginase-1 and Ym1 are markers for murine, but not human, alternatively activated myeloid cells. J Immunol 174(11):6561-6562. https://doi.org/10.4049/jimmu nol.174.11.6561
Raggi F, Pelassa S, Pierobon D, Penco F, Gattorno M, Novelli F, Bosco MC (2017) Regulation of human macrophage M1-M2 polarization balance by hypoxia and the triggering receptor expressed on myeloid cells-1. Front Immunol 8:1097. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2017.01097
Rakaee M, Busund LR, Jamaly S, Paulsen EE, Richardsen E, Andersen S, Kilvaer TK (2019) Prognostic value of macrophage phenotypes in resectable non-small cell lung cancer assessed by multiplex immunohistochemistry. Neoplasia 21(3):282-293. https:// doi.org/10.1016/j.neo.2019.01.005
Rath M, Muller I, Kropf P, Closs EI, Munder M (2014) Metabolism via arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages. Front Immunol 5:532. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2014.00532

Riabov V, Yin S, Song B, Avdic A, Schledzewski K, Ovsiy I, Kzhyshkowska J (2016) Stabilin-1 is expressed in human breast cancer
and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model. Oncotarget 7(21):31097-31110. https://doi.org/10.18632/ oncotarget. 8857
Rodriguez PC, Quiceno DG, Ochoa AC (2007) L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression. Blood 109(4):1568-1573. https://doi.org/10.1182/ blood-2006-06-031856
Ruffell B, Chang-Strachan D, Chan V, Rosenbusch A, Ho CM, Pryer N, Coussens LM (2014) Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells. Cancer Cell 26(5):623-637. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.006
Sadhukhan P, Seiwert TY (2023) The role of macrophages in the tumor microenvironment and tumor metabolism. Semin Immunopathol 45(2):187-201. https://doi.org/10.1007/s00281-023-00988-2
Saeidi V, Doudican N, Carucci JA (2023) Understanding the squamous cell carcinoma immune microenvironment. Front Immunol 14:1084873. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1084873
Sangaletti S, Chiodoni C, Tripodo C, Colombo MP (2017) The good and bad of targeting cancer-associated extracellular matrix. Curr Opin Pharmacol 35:75-82. https://doi.org/10.1016/j.coph.2017. 06.003

Santoni M, Massari F, Montironi R, Battelli N (2021) Manipulating macrophage polarization in cancer patients: from nanoparticles to human chimeric antigen receptor macrophages. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1876(1):188547. https://doi.org/10.1016/j. bbcan.2021.188547
Semenza GL (2003) Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 3(10):721-732. https://doi.org/10.1038/nrc1187
Shabo I, Olsson H, Sun XF, Svanvik J (2009) Expression of the macrophage antigen CD163 in rectal cancer cells is associated with early local recurrence and reduced survival time. Int J Cancer 125(8):1826-1831. https://doi.org/10.1002/ijc. 24506
Shi R, Zhao K, Wang T, Yuan J, Zhang D, Xiang W, Miao H (2022) 5-aza-2′-deoxycytidine potentiates anti-tumor immunity in colorectal peritoneal metastasis by modulating ABC A9-mediated cholesterol accumulation in macrophages. Theranostics 12(2):875-890. https://doi.org/10.7150/thno. 66420
Shibutani M, Nakao S, Maeda K, Nagahara H, Kashiwagi S, Hirakawa K, Ohira M (2021) The impact of tumor-associated macrophages on chemoresistance via angiogenesis in colorectal cancer. Anticancer Res 41(9):4447-4453. https://doi.org/10.21873/antic anres. 15253
Shikanai S, Yamada N, Yanagawa N, Sugai M, Osakabe M, Saito H, Sugai T (2023) Prognostic impact of tumor-associated macrophage-related markers in patients with adenocarcinoma of the lung. Ann Surg Oncol. https://doi.org/10.1245/ s10434-023-13384-9
Sica A, Mantovani A (2012) Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 122(3):787-795. https://doi.org/10. 1172/JCI59643
Sickert D, Aust DE, Langer S, Haupt I, Baretton GB, Dieter P (2005) Characterization of macrophage subpopulations in colon cancer using tissue microarrays. Histopathology 46(5):515-521. https:// doi.org/10.1111/j.1365-2559.2005.02129.x
Soliman H, Theret M, Scott W, Hill L, Underhill TM, Hinz B, Rossi FMV (2021) Multipotent stromal cells: One name, multiple identities. Cell Stem Cell 28(10):1690-1707. https://doi.org/10. 1016/j.stem.2021.09.001
Sousa S, Brion R, Lintunen M, Kronqvist P, Sandholm J, Monkkonen J, Maatta JA (2015) Human breast cancer cells educate macrophages toward the M2 activation status. Breast Cancer Res 17(1):101. https://doi.org/10.1186/s13058-015-0621-0
Spiller KL, Koh TJ (2017) Macrophage-based therapeutic strategies in regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev 122:74-83. https:// doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.010

Stone ML, Chiappinelli KB, Li H, Murphy LM, Travers ME, Topper MJ, Zahnow CA (2017) Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden. Proc Natl Acad Sci U S A 114(51):E10981-E10990. https://doi.org/10.1073/pnas. 17125 14114
Swierczynski J, Hebanowska A, Sledzinski T (2014) Role of abnormal lipid metabolism in development, progression, diagnosis and therapy of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 20(9):2279-2303. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i9.2279
Swoboda DM, Sallman DA (2020) The promise of macrophage directed checkpoint inhibitors in myeloid malignancies. Best Pract Res Clin Haematol 33(4):101221. https://doi.org/10. 1016/j.beha.2020.101221
Takayama H, Nonomura N, Nishimura K, Oka D, Shiba M, Nakai Y, Okuyama A (2009) Decreased immunostaining for macrophage scavenger receptor is associated with poor prognosis of prostate cancer. BJU Int 103(4):470-474. https://doi.org/10.1111/j. 1464-410X.2008.08013.x
Tang K, Ma J, Huang B (2022) Macrophages’ M1 or M2 by tumor microparticles: lysosome makes decision. Cell Mol Immunol 19(10):1196-1197. https://doi.org/10.1038/ s41423-022-00892-z
Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, O’Neill LA (2013) Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF1alpha. Nature 496(7444):238-242. https://doi.org/10.1038/ nature 11986
Tao H, Zhong X, Zeng A, Song L (2023) Unveiling the veil of lactate in tumor-associated macrophages: a successful strategy for immunometabolic therapy. Front Immunol 14:1208870. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2023.1208870
Tiainen S, Tumelius R, Rilla K, Hamalainen K, Tammi M, Tammi R, Auvinen P (2015) High numbers of macrophages, especially M2-like (CD163-positive), correlate with hyaluronan accumulation and poor outcome in breast cancer. Histopathology 66(6):873-883. https://doi.org/10.1111/his. 12607
Tie Y, Tang F, Wei YQ, Wei XW (2022) Immunosuppressive cells in cancer: mechanisms and potential therapeutic targets. J Hematol Oncol 15(1):61. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01282-8
Tien FM, Lu HH, Lin SY, Tsai HC (2023) Epigenetic remodeling of the immune landscape in cancer: therapeutic hurdles and opportunities. J Biomed Sci 30(1):3. https://doi.org/10.1186/ s12929-022-00893-0
T’Jonck W, Guilliams M, Bonnardel J (2018) Niche signals and transcription factors involved in tissue-resident macrophage development. Cell Immunol 330:43-53. https://doi.org/10.1016/j.celli mm.2018.02.005

Tong J, Wang X, Liu Y, Ren X, Wang A, Chen Z, Li HB (2021) Pooled CRISPR screening identifies m (6)A as a positive regulator of macrophage activation. Sci Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv. abd4742
Travers M, Brown SM, Dunworth M, Holbert CE, Wiehagen KR, Bachman KE, Zahnow CA (2019) DFMO and 5-azacytidine increase M1 macrophages in the tumor microenvironment of murine ovarian cancer. Cancer Res 79(13):3445-3454. https:// doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-4018
Tsai TL, Zhou TA, Hsieh YT, Wang JC, Cheng HK, Huang CH, Hsu CL (2022) Multiomics reveal the central role of pentose phosphate pathway in resident thymic macrophages to cope with efferocytosis-associated stress. Cell Rep 40(2):111065. https:// doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111065
Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, Talib WH, Stagg J, Elkord E, Kwon BS (2015) Immune evasion in cancer: mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol 35(Suppl):S185-S198. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2015.03.004

Viola A, Munari F, Sanchez-Rodriguez R, Scolaro T, Castegna A (2019) The metabolic signature of macrophage responses. Front Immunol 10:1462. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019. 01462
Vitale I, Manic G, Coussens LM, Kroemer G, Galluzzi L (2019) Macrophages and metabolism in the tumor microenvironment. Cell Metab 30(1):36-50. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.001
Wang H, Yung MMH, Ngan HYS, Chan KKL, Chan DW (2021) The impact of the tumor microenvironment on macrophage polarization in cancer metastatic progression. Int J Mol Sci. https://doi. org/10.3390/ijms22126560
Wang Y, Lin Q, Zhang H, Wang S, Cui J, Hu Y, Su J (2023) M2 macrophage-derived exosomes promote diabetic fracture healing by acting as an immunomodulator. Bioact Mater 28:273-283. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.05.018
Wang H, Wang X, Zhang X, Xu W (2024) The promising role of tumorassociated macrophages in the treatment of cancer. Drug Resist Updat 73:101041. https://doi.org/10.1016/j.drup.2023.101041
Wei Q, Qian Y, Yu J, Wong CC (2020) Metabolic rewiring in the promotion of cancer metastasis: mechanisms and therapeutic implications. Oncogene 39(39):6139-6156. https://doi.org/10. 1038/s41388-020-01432-7
Weiss JM, Subleski JJ, Back T, Chen X, Watkins SK, Yagita H, Wiltrout RH (2014) Regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment undergo Fasdependent cell death during IL-2/alphaCD40 therapy. J Immunol 192(12):5821-5829. https://doi.org/10.4049/jimmunol. 1400404
Wen Y, Zhu Y, Zhang C, Yang X, Gao Y, Li M, Tang H (2022) Chronic inflammation, cancer development and immunotherapy. Front Pharmacol 13:1040163. https://doi.org/10.3389/fphar.2022. 1040163
Wu G, Zhang J, Zhao Q, Zhuang W, Ding J, Zhang C, Xie HY (2020) Molecularly engineered macrophage-derived exosomes with inflammation tropism and intrinsic heme biosynthesis for atherosclerosis treatment. Angew Chem Int Ed Engl 59(10):40684074. https://doi.org/10.1002/anie. 201913700

Wynn TA, Barron L (2010) Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis. Semin Liver Dis 30(3):245-257. https://doi. org/10.1055/s-0030-1255354
Xia T, Fu S, Yang R, Yang K, Lei W, Yang Y, Zhang T (2023) Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases. J Inflamm (lond) 20(1):33. https:// doi.org/10.1186/s12950-023-00360-z
Xiao L, Wang Q, Peng H (2023) Tumor-associated macrophages: new insights on their metabolic regulation and their influence in cancer immunotherapy. Front Immunol 14:1157291. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2023.1157291

Xu B, Sun H, Song X, Liu Q, Jin W (2022a) Mapping the tumor microenvironment in TNBC and deep exploration for m 1 macrophagesassociated prognostic genes. Front Immunol 13:923481. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2022.923481
Xu Y, Wang X, Liu L, Wang J, Wu J, Sun C (2022b) Role of macrophages in tumor progression and therapy (Review). Int J Oncol. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5347
Xu Y, Zeng H, Jin K, Liu Z, Zhu Y, Xu L, Xu J (2022c) Immunosuppressive tumor-associated macrophages expressing interlukin-10 conferred poor prognosis and therapeutic vulnerability in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Immunother Cancer. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003416
Xue VW, Chung JY, Cordoba CAG, Cheung AH, Kang W, Lam EW, Tang PM (2020) Transforming growth factor-beta: a multifunctional regulator of cancer immunity. Cancers (Basel). https://doi. org/10.3390/cancers12113099
Yan WL, Shen KY, Tien CY, Chen YA, Liu SJ (2017) Recent progress in GM-CSF-based cancer immunotherapy. Immunotherapy 9(4):347-360. https://doi.org/10.2217/imt-2016-0141

Yang X, Lay F, Han H, Jones PA (2010) Targeting DNA methylation for epigenetic therapy. Trends Pharmacol Sci 31(11):536-546. https://doi.org/10.1016/j.tips.2010.08.001
Yang X, Wang X, Liu D, Yu L, Xue B, Shi H (2014) Epigenetic regulation of macrophage polarization by DNA methyltransferase 3b. Mol Endocrinol 28(4):565-574. https://doi.org/10.1210/me. 2013-1293
Yang L, Wang F, Wang L, Huang L, Wang J, Zhang B, Zhang Y (2015) CD163+ tumor-associated macrophage is a prognostic biomarker and is associated with therapeutic effect on malignant pleural effusion of lung cancer patients. Oncotarget 6(12): 10592-10603. https://doi.org/10.18632/oncotarget. 3547
Yang Q, Guo N, Zhou Y, Chen J, Wei Q, Han M (2020a) The role of tumor-associated macrophages (TAMs) in tumor progression and relevant advance in targeted therapy. Acta Pharm Sin B 10(11):2156-2170. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.004
Yang Y, Guo J, Huang L (2020b) Tackling TAMs for cancer immunotherapy: it’s nano time. Trends Pharmacol Sci 41(10):701-714. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.08.003
Yang B, Meng F, Zhang J, Chen K, Meng S, Cai K, Zhao Y, Dai L (2023a) Engineered drug delivery nanosystems for tumor microenvironment normalization therapy. Nano Today. 49:101766. https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101766
Yang YL, Yang F, Huang ZQ, Li YY, Shi HY, Sun Q, Xu FH (2023b) T cells, NK cells, and tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy and the current state of the art of drug delivery systems. Front Immunol 14:1199173. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2023.1199173
Yin M, Li X, Tan S, Zhou HJ, Ji W, Bellone S, Min W (2016) Tumorassociated macrophages drive spheroid formation during early transcoelomic metastasis of ovarian cancer. J Clin Invest 126(11):4157-4173. https://doi.org/10.1172/JCI87252
Yoshimura A (2024) Fibrosis: from mechanisms to novel treatments. Inflamm Regen 44(1):1. https://doi.org/10.1186/ s41232-023-00314-1
Yu J, Xu Z, Guo J, Yang K, Zheng J, Sun X (2021) Tumor-associated macrophages (TAMs) depend on MMP1 for their cancer-promoting role. Cell Death Discov 7(1):343. https://doi.org/10.1038/ s41420-021-00730-7
Yu H, Huang Y, Yang L (2022) Research progress in the use of mesenchymal stem cells and their derived exosomes in the treatment of osteoarthritis. Ageing Res Rev 80:101684. https://doi.org/10. 1016/j.arr.2022.101684
Zeng J, Sun Z, Zeng F, Gu C, Chen X (2023a) M2 macrophage-derived exosome-encapsulated microneedles with mild photothermal therapy for accelerated diabetic wound healing. Mater Today Bio 20:100649. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2023.100649
Zeng W, Li F, Jin S, Ho PC, Liu PS, Xie X (2023b) Functional polarization of tumor-associated macrophages dictated by metabolic reprogramming. J Exp Clin Cancer Res 42(1):245. https://doi. org/10.1186/s13046-023-02832-9
Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (2011) Tumorassociated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma. Med Oncol 28(4):1447-1452. https://doi.org/10.1007/ s12032-010-9638-5
Zhang QW, Liu L, Gong CY, Shi HS, Zeng YH, Wang XZ, Wei YQ (2012) Prognostic significance of tumor-associated macrophages in solid tumor: a meta-analysis of the literature. PLoS ONE 7(12):e50946. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0050946
Zhang M, He Y, Sun X, Li Q, Wang W, Zhao A, Di W (2014) A high M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients. J Ovarian Res 7:19. https://doi.org/10.1186/1757-2215-7-19
Zhang X, Huang S, Guo J, Zhou L, You L, Zhang T, Zhao Y (2016) Insights into the distinct roles of MMP-11 in tumor biology and
future therapeutics (Review). Int J Oncol 48(5):1783-1793. https://doi.org/10.3892/ijo.2016.3400
Zhang SY, Song XY, Li Y, Ye LL, Zhou Q, Yang WB (2020) Tumorassociated macrophages: A promising target for a cancer immunotherapeutic strategy. Pharmacol Res 161:105111. https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.105111
Zhang M, Pan X, Fujiwara K, Jurcak N, Muth S, Zhou J, Zheng L (2021) Pancreatic cancer cells render tumor-associated macrophages metabolically reprogrammed by a GARP and DNA methylation-mediated mechanism. Signal Transduct Target Ther 6(1):366. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00769-z
Zhang J, Wang S, Guo X, Lu Y, Liu X, Jiang M, You J (2022) Arginine supplementation targeting tumor-killing immune cells reconstructs the tumor microenvironment and enhances the antitumor immune response. ACS Nano 16(8):12964-12978. https://doi. org/10.1021/acsnano.2c05408
Zhao X, Chen J, Sun H, Zhang Y, Zou D (2022) New insights into fibrosis from the ECM degradation perspective: the macrophage-MMP-ECM interaction. Cell Biosci 12(1):117. https://doi.org/10. 1186/s13578-022-00856-w
Zhao Y, Du J, Shen X (2023) Targeting myeloid-derived suppressor cells in tumor immunotherapy: Current, future and beyond. Front Immunol 14:1157537. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2023.1157537

Zheng X, Mansouri S, Krager A, Grimminger F, Seeger W, Pullamsetti SS, Savai R (2020) Metabolism in tumour-associated macrophages: a quid pro quo with the tumour microenvironment. Eur Respir Rev. https://doi.org/10.1183/16000617.0134-2020
Zhou J, Tang Z, Gao S, Li C, Feng Y, Zhou X (2020a) Tumor-associated macrophages: recent insights and therapies. Front Oncol 10:188. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00188
Zhou K, Cheng T, Zhan J, Peng X, Zhang Y, Wen J, Ying M (2020b) Targeting tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment. Oncol Lett 20(5):234. https://doi.org/10.3892/ol. 2020.12097

Zhou Z, Lv J, Yu H, Han J, Yang X, Feng D, Yang H (2020c) Mechanism of RNA modification N6-methyladenosine in human cancer. Mol Cancer 19(1):104. https://doi.org/10.1186/ s12943-020-01216-3
Zhou H, Yin K, Zhang Y, Tian J, Wang S (2021) The RNA m6A writer METTL14 in cancers: Roles, structures, and applications. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1876(2):188609. https://doi.org/ 10.1016/j.bbcan.2021.188609

Zhou Y, Takano T, Li X, Wang Y, Wang R, Zhu Z, Hachimura S (2022) beta-elemene regulates M1-M2 macrophage balance through the ERK/JNK/P38 MAPK signaling pathway. Commun Biol 5(1):519. https://doi.org/10.1038/s42003-022-03369-x
Zhu S, Yi M, Wu Y, Dong B, Wu K (2021) Roles of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications on therapeutic strategies. Exp Hematol Oncol 10(1):60. https://doi.org/10.1186/ s40164-021-00252-z
Zhu S, Yi M, Wu Y, Dong B, Wu K (2022) Correction to: Roles of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications on therapeutic strategies. Exp Hematol Oncol 11(1):4. https://doi.org/10.1186/s40164-022-00258-1

Zilionis R, Engblom C, Pfirschke C, Savova V, Zemmour D, Saatcioglu HD, Klein AM (2019) Single-cell transcriptomics of human and mouse lung cancers reveals conserved myeloid populations across individuals and species. Immunity 50(5):1317-1334 e1310. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.009
Chang CI, Liao JC, Kuo L (2001) Macrophage arginase promotes tumor cell growth and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Res 61(3):1100-1106. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11221839
Girault I, Tozlu S, Lidereau R, Bieche I (2003). Expression analysis of DNA methyltransferases 1, 3A, and 3B in sporadic breast carcinomas. Clin Cancer Res, 9(12):4415-4422. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14555514
Gong L, Zhao Y, Zhang Y, Ruan Z (2016) The macrophage polarization regulates msc osteoblast differentiation in vitro. Ann Clin Lab Sci 46(1):65-71. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26927345
Hibbs JB, Vavrin Z, Taintor RR (1987) L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells. J Immunol 138(2):550-565. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/2432129
Hoskin DW, Mader JS, Furlong SJ, Conrad DM, Blay J (2008) Inhibition of T cell and natural killer cell function by adenosine and its contribution to immune evasion by tumor cells (Review). Int J Oncol 32(3): 527-535. Retrieved from https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/18292929
Laviron M, Boissonnas A (2019) Ontogeny of tumor-associated macrophages. Front Immunol 10: 1799.:https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.01799
Mills CD, Shearer J, Evans R, Caldwell MD (1992). Macrophage arginine metabolism and the inhibition or stimulation of cancer. J Immunol 149(8), 2709-2714. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/1401910
Mills CD (1991) Molecular basis of “suppressor” macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway. J Immunol 146(8):2719-2723. Retrieved from https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/1707918
Nakayama Y, Nagashima N, Minagawa N, Inoue Y, Katsuki T, Onitsuka K, Itoh H (2002) Relationships between tumor-associated macrophages and clinicopathological factors in patients with colorectal cancer. Anticancer Res 22(6C):4291-4296. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12553072
Yusen W, Xia W, Shengjun Y, Shaohui Z, Hongzhen Z (2018) The expression and significance of tumor associated macrophages and CXCR4 in non-small cell lung cancer. J BUON 23(2):398-402. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29745083

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.