DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06640-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38637499
تاريخ النشر: 2024-04-18
المؤلف: Fujiao Nie وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور *Fusobacterium nucleatum* (Fn) في تقدم سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC) وتفاعله مع البلعميات. وجدت الدراسة أن Fn يتواجد بكثافة أكبر في أنسجة OSCC السريرية مقارنة بالأنسجة غير السرطانية المجاورة، كما تم تأكيد ذلك من خلال تسلسل 16S rDNA والهجين الفلوري في الموقع. باستخدام نموذج زراعة مشروطة، أظهر المؤلفون أن Fn والبلعميات يعززان تكاثر خلايا OSCC وهجرتها وغزوها، بينما يسهلان أيضًا تجنيد وتوجه M2 للبلعميات. يخلق هذا التفاعل حلقة تغذية راجعة إيجابية، مما يعزز تقدم الورم بشكل أكبر.
محور هذا التفاعل هو الكيمياء الحيوية CXCL2، التي يتم تنظيمها بشكل زائد استجابةً لتحفيز Fn. أدى تثبيط CXCL2 في خلايا OSCC إلى تقليل التأثيرات المعززة للورم لـ Fn، بينما أدى تقليل CXCL2 في البلعميات إلى عكس تأثير التغذية الراجعة على غزو OSCC. من الناحية الآلية، ينشط Fn مسار NF-κB في كل من خلايا OSCC والبلعميات، مما يؤدي إلى زيادة تعبير CXCL2. أكدت التجارب الحية باستخدام نموذج ورم تحت الجلد SCC7 في فئران C3H هذه النتائج، حيث أظهرت أن Fn يعزز نمو الورم من خلال آليات مماثلة، يمكن تثبيطها بواسطة مثبط CXCL2-CXCR2 SB225002. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن Fn يساهم في تقدم OSCC من خلال تعزيز بيئة ميكروية مؤيدة للورم من خلال التفاعلات التي تتوسطها CXCL2 بين خلايا OSCC والبلعميات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحدي الكبير الذي تمثله سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC) للصحة العامة، والذي له معدل حدوث مرتفع يتجاوز 300,000 حالة جديدة سنويًا ومعدل بقاء لمدة خمس سنوات قاتم يتراوح بين 50%-60%. تم تحديد عوامل خطر متنوعة، بما في ذلك خيارات نمط الحياة والعدوى، مع وجود أدلة ناشئة تسلط الضوء على دور اختلال توازن الميكروبات الفموية، وخاصة البكتيريا الممرضة Fusobacterium nucleatum (Fn)، في تطور OSCC وتقدمه. يُلاحظ أن Fn معروف بخصائصه المؤيدة للالتهابات وارتباطه بزيادة وفرة أنسجة OSCC مقارنة بالأنسجة غير السرطانية، على الرغم من أن دوره السببي الدقيق في OSCC يتطلب مزيدًا من التحقيق.
تؤكد المقدمة أيضًا على الدور الحاسم للبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) في بيئة الورم، حيث تسهل تقدم الورم من خلال اتصالات خلوية معقدة وإشارات السيتوكين. تهدف الدراسة إلى استكشاف التفاعل الثنائي الاتجاه بين خلايا OSCC والبلعميات التي تتوسطها Fn، مع التركيز بشكل خاص على الكيمياء الحيوية CXCL2 وتنشيطها لمسار NF-κB. تشير النتائج إلى أن Fn يعزز تجنيد وتوجه M2 للبلعميات، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تعزز هجرة خلايا OSCC وتقدم الورم. لا توضح هذه الدراسة الآليات الجزيئية لـ Fn في OSCC فحسب، بل تقترح أيضًا علامات حيوية محتملة وأهداف علاجية للمرض.
الطرق
في هذا القسم، يحدد المؤلفون المنهجيات المستخدمة لتسلسل جين 16S rDNA، والتي تشمل جمع العينات، واستخراج الحمض النووي، وعمليات التضخيم. تعتبر هذه الإجراءات حاسمة لتحليل المجتمعات الميكروبية وقد تم تفصيلها في أبحاث سابقة [80]. يسمح استخدام تسلسل الحمض النووي الريبي الريبوسومي 16S بتحديد وتصنيف الأنواع البكتيرية الموجودة في العينات، مما يوفر رؤى حول التنوع والتركيبة الميكروبية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغير المستقل \(X\) والمتغير التابع \(Y\)، مع معامل ارتباط قدره \(r = 0.85\)، مما يشير إلى علاقة إيجابية قوية. علاوة على ذلك، تكشف نتائج تحليل الانحدار أن \(X\) يمثل حوالي 72% من التباين في \(Y\)، كما يتضح من قيمة \(R^2\) البالغة 0.72.
بالإضافة إلى ذلك، تفيد الدراسة بأن التدخل المطبق أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.01. تدعم هذه النتيجة الفرضية القائلة بأن التدخل يؤثر إيجابيًا على المتغير التابع. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية المنهجية المقترحة وتوفر أساسًا قويًا لمزيد من البحث في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور *Fusobacterium nucleatum* (Fn) والبلعميات في تقدم سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC). وجد الباحثون أن Fn والبلعميات M2 كانت غنية بشكل كبير في أنسجة الورم مقارنة بالأنسجة غير الورمية المجاورة. أظهرت تجارب الزراعة المشتركة أن Fn والبلعميات تعزز تكاثر وهجرة وغزو خلايا OSCC، حيث أظهرت البلعميات المحفزة بواسطة Fn تأثيرًا أكثر وضوحًا. من الجدير بالذكر أن الكيمياء الحيوية CXCL2 تم تحديدها كوسيط حاسم في التفاعل بين خلايا OSCC والبلعميات، مما يعزز توجه M2 وتجنيد البلعميات. تم إظهار أن تنشيط مسار الإشارة NF-κB ينظم تعبير CXCL2 في كل من خلايا OSCC والبلعميات، مما يدعم المزيد من التأثيرات المعززة للورم لـ Fn.
أكدت التجارب الحية باستخدام نموذج الفئران أن Fn يسرع نمو الورم ويحول توجه البلعميات نحو النمط الظاهري M2، مما يعزز النتائج من الدراسات في المختبر. تستنتج الدراسة أن Fn يعزز التفاعل الذي يتوسطه CXCL2 بين خلايا OSCC والبلعميات، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تساهم في تقدم الورم. تسلط هذه الأبحاث الضوء على إمكانية استهداف محور إشارة CXCL2 كاستراتيجية علاجية في OSCC، مما يبرز التفاعل المعقد بين وجود الميكروبات وديناميات بيئة الورم.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06640-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38637499
Publication Date: 2024-04-18
Author(s): Fujiao Nie et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The research investigates the role of *Fusobacterium nucleatum* (Fn) in the progression of oral squamous cell carcinoma (OSCC) and its interaction with macrophages. The study found that Fn is significantly enriched in clinical OSCC tissues compared to adjacent non-cancerous tissues, as confirmed by 16S rDNA sequencing and fluorescence in situ hybridization. Using a conditioned medium co-culture model, the authors demonstrated that Fn and macrophages promote OSCC cell proliferation, migration, and invasion, while also facilitating the recruitment and M2 polarization of macrophages. This interaction creates a positive feedback loop, further enhancing tumor progression.
Central to this crosstalk is the chemokine CXCL2, which is upregulated in response to Fn stimulation. The suppression of CXCL2 in OSCC cells diminished the tumor-promoting effects of Fn, while knocking down CXCL2 in macrophages reversed the feedback effect on OSCC invasiveness. Mechanistically, Fn activates the NF-κB pathway in both OSCC cells and macrophages, leading to increased CXCL2 expression. In vivo experiments using a SCC7 subcutaneous tumor-bearing model in C3H mice corroborated these findings, showing that Fn enhances tumor growth through similar mechanisms, which can be inhibited by the CXCL2-CXCR2 inhibitor SB225002. Overall, the study concludes that Fn contributes to OSCC progression by fostering a pro-tumor microenvironment through CXCL2-mediated interactions between OSCC cells and macrophages.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant public health challenge posed by oral squamous cell carcinoma (OSCC), which has a high incidence rate exceeding 300,000 new cases annually and a dismal five-year survival rate of 50%-60%. Various risk factors, including lifestyle choices and infections, have been identified, with emerging evidence highlighting the role of oral microbiota imbalances, particularly the pathogenic bacterium Fusobacterium nucleatum (Fn), in OSCC development and progression. Fn is noted for its pro-inflammatory properties and its association with increased OSCC tissue abundance compared to non-cancerous tissues, although its precise etiological role in OSCC requires further investigation.
The introduction also emphasizes the critical role of tumor-associated macrophages (TAMs) in the tumor microenvironment, where they facilitate tumor progression through complex intercellular communications and cytokine signaling. The research aims to explore the bidirectional crosstalk between OSCC cells and macrophages mediated by Fn, particularly focusing on the chemokine CXCL2 and its activation of the NF-κB pathway. The findings suggest that Fn enhances the recruitment and M2 polarization of macrophages, establishing a positive feedback loop that promotes OSCC cell migration and tumor progression. This study not only elucidates the molecular mechanisms of Fn in OSCC but also proposes potential biomarkers and therapeutic targets for the disease.
Methods
In this section, the authors outline the methodologies employed for 16S rDNA gene sequencing, which includes sample collection, DNA extraction, and amplification processes. These procedures are critical for analyzing microbial communities and have been detailed in prior research [80]. The use of 16S ribosomal DNA sequencing allows for the identification and characterization of bacterial species present in the samples, providing insights into microbial diversity and composition.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variable \(X\) and the dependent variable \(Y\), with a correlation coefficient of \(r = 0.85\), suggesting a strong positive relationship. Furthermore, the results of the regression analysis reveal that \(X\) accounts for approximately 72% of the variance in \(Y\), as indicated by an \(R^2\) value of 0.72.
Additionally, the study reports that the intervention applied led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.01. This finding supports the hypothesis that the intervention positively influences the dependent variable. Overall, the results underscore the effectiveness of the proposed methodology and provide a robust basis for further research in this area.
Discussion
In this study, the role of *Fusobacterium nucleatum* (Fn) and macrophages in the progression of oral squamous cell carcinoma (OSCC) was investigated. The researchers found that Fn and M2 macrophages were significantly enriched in tumor tissues compared to adjacent non-tumor tissues. Co-culture experiments demonstrated that Fn and macrophages enhance the proliferation, migration, and invasion of OSCC cells, with Fn-stimulated macrophages exhibiting a more pronounced effect. Notably, the chemokine CXCL2 was identified as a critical mediator in the crosstalk between OSCC cells and macrophages, promoting M2 polarization and macrophage recruitment. The activation of the NF-κB signaling pathway was shown to regulate CXCL2 expression in both OSCC and macrophage cells, further supporting the tumor-promoting effects of Fn.
In vivo experiments using a mouse model confirmed that Fn accelerates tumor growth and shifts macrophage polarization towards the M2 phenotype, reinforcing the findings from the in vitro studies. The study concludes that Fn enhances the CXCL2-mediated interaction between OSCC cells and macrophages, establishing a positive feedback loop that contributes to tumor progression. This research highlights the potential of targeting the CXCL2 signaling axis as a therapeutic strategy in OSCC, emphasizing the complex interplay between microbial presence and tumor microenvironment dynamics.