DOI: https://doi.org/10.3892/or.2026.9047
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41543151
تاريخ النشر: 2026-01-14
المؤلف: Miriam Alvares‑Vilela وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تناقش المراجعة بيولوجيا سرطان الثدي، مع التركيز على دور الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) والميكروRNAs (miRNAs)، وخاصة miR-155. تعتبر TILs مؤشراً على النشاط المناعي ضد الأورام وترتبط بتوقعات أفضل واستجابات علاجية، خاصة في سرطانات الثدي التي تهيمن عليها الخلايا اللمفاوية (LPBCs). بينما ترتبط مستويات TILs التي تبلغ ≥50% بنتائج إيجابية، فإن تحقيق هذا العتبة في البيئات السريرية يمثل تحدياً. يمكن أن تتنبأ عتبة أقل تبلغ 30% من TILs أيضاً باستجابات إيجابية للعلاج، مما يوسع نطاق تحديد المرضى. يتم تسليط الضوء على miR-155 لدوره التنظيمي في المشهد الالتهابي للورم، مما يعزز وجود TILs ويعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم بينما يثبط الخلايا المؤيدة للورم.
تؤكد الخاتمة على أهمية علامات الورم الحيوية في علم الأورام الثديية، وخاصة miR-155 كمرشح واعد لتصنيف المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). إن دوره المتعدد الأوجه في تعزيز نشاط TIL من خلال مسارات مثل قمع SOCS1 وتعديل إشارات PI3K/AKT وIL-6/STAT3 يضع miR-155 كعلامة تنبؤية محتملة لفعالية العلاج المناعي. تدعو المراجعة إلى مزيد من الدراسات ما قبل السريرية والسريرية لاستكشاف العلاجات المعتمدة على الميكروRNA التي تهدف إلى تحسين نتائج العلاج في TNBC، وبالتالي تعزيز استراتيجيات العلاج الشخصية في هذا النوع العدواني من السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الانتشار المقلق للسرطان، مشيرة إلى أن واحداً من كل أربعة أفراد سيتم تشخيصه خلال حياته، مع كون سرطان الثدي مساهمًا كبيرًا في الوفيات، خاصة بين النساء. في عام 2023، من المتوقع أن يبلغ عدد الوفيات الناجمة عن سرطان الثدي حوالي 43,170 على مستوى العالم. إن فهم بيولوجيا الورم الأساسية أمر حاسم لفك شفرة معدلات الإصابة العالية ولتحديد علامات حيوية محتملة يمكن أن تعزز استراتيجيات التشخيص والعلاج.
تؤكد هذه الفقرة على دور الميكروRNAs (miRNAs)، وخاصة miR-155، في تقدم سرطان الثدي والاستجابة المناعية، خاصة فيما يتعلق بالخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs). يرتبط التعبير المتغير للميكروRNA بمسارات ورمية مختلفة، مما يجعلها مرشحة واعدة للتطبيقات السريرية بسبب استقرارها في سوائل الجسم. تركز المراجعة على التفاعل بين miR-155 وTILs في سياق سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، الذي يتميز بملفات تعبير جيني مميزة قد تُعلم الأساليب العلاجية وتؤثر على مخاطر الوفاة.
النتائج
تسلط فقرة النتائج في ورقة البحث الضوء على نتائج هامة تتعلق بدور الميكروRNAs (miRNAs) في سرطان الثدي (BC) وإمكاناتها كعلامات حيوية وأهداف علاجية. أظهر وانغ وآخرون أن الميكروRNAs، وخاصة miR-155، تعزز الحالة الالتهابية لأورام الثدي، والتي ترتبط بتحسين النتائج في العلاجات المضادة للسرطان، خاصة في الأورام التي تحتوي على مستويات عالية من الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs). تشير الدراسة إلى أن الاستراتيجيات لزيادة تسلل الخلايا اللمفاوية يمكن أن تحول الأورام “الباردة” إلى أورام “ساخنة”، تتميز بالسيتوكينات المؤيدة للالتهاب ووجود خلايا T، مما يحسن الاستجابات للعوامل المناعية المعدلة.
تناقش الورقة أيضًا المنهجيات لتعديل مستويات الميكروRNA في خلايا الورم، بما في ذلك استخدام المحاكيات للميكروRNA وantimiRs، التي يسهلها التقدم في التكنولوجيا الحيوية وتكنولوجيا النانو. علاوة على ذلك، تؤكد على أهمية تطوير بروتوكولات موحدة للترجمة السريرية للعلامات الحيوية المعتمدة على الميكروRNA، خاصة في الدراسات متعددة المراكز التي تتحقق من صحة هذه العلامات عبر مجموعات سكانية متنوعة. على الرغم من وعد الميكروRNAs كأدوات تنبؤية، لا تزال التحديات قائمة، مثل الطبيعة الذاتية لتقييم TIL والحاجة إلى إرشادات موحدة لضمان القابلية للتكرار في البيئات السريرية. تؤكد النتائج على تعقيد النسخ الجيني لسرطان الثدي وضرورة التفسير الدقيق لتعبير الميكروRNA فيما يتعلق ببيولوجيا الورم والحالة الالتهابية.
المناقشة
توفر فقرة المناقشة في ورقة البحث نظرة شاملة على بيولوجيا سرطان الثدي (BC) وتصنيفه ودور الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) في تقدم الورم واستجابة العلاج. توضح التصنيفات النسيجية والجزيئية لسرطان الثدي، مع التأكيد على أهمية التحليل المناعي النسيجي لتحديد حالة المستقبلات (ER، PR، HER2) لتوجيه استراتيجيات العلاج. يتم تسليط الضوء على سرطان القناة الغازية كأكثر الأنواع الفرعية انتشارًا، بينما يُلاحظ أن سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) يتميز بطبيعته العدوانية وغياب العلاجات المستهدفة، مع تأثير طفرات BRCA والعوامل الديموغرافية على معدل حدوثه.
تستكشف الفقرة أيضًا دور TILs في الميكروبيئة الورمية، موضحة دورها المزدوج في تعديل المناعة للورم من خلال مراحل الإزالة والتوازن والهروب. ترتبط المستويات العالية من TILs بتوقعات أفضل، خاصة في TNBC، حيث ترتبط بنتائج أفضل بعد العلاج الكيميائي المساعد. تؤكد الورقة على الحاجة إلى منهجيات موحدة لتقييم TILs وتحديد قيم القطع ذات الصلة سريرياً، مقترحة أن عتبات 30% أو 50% يمكن أن تعمل كعلامات حيوية فعالة للتنبؤ باستجابة العلاج وتوجيه القرارات العلاجية. يُقترح دمج تقييم TIL في الممارسة السريرية كوسيلة لتعزيز تصنيف المرضى وتحسين بروتوكولات العلاج.
القيود
تناقش فقرة القيود التحديات المرتبطة بتعريف العتبات لتسلل اللمفاويات في الأورام التي تُصنف كسرطانات ثدي تهيمن عليها الخلايا اللمفاوية (LPBCs). يتم تأييد عتبة شائعة الاستخدام تبلغ 50% لتسلل اللمفاويات العالي من قبل مجموعة العمل الخاصة بالخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs)، وهو أمر حاسم للتعرف الدقيق على LPBCs وقرارات العلاج اللاحقة. ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن حوالي 20% فقط من الأورام الثلاثية السلبية (TN) والإيجابية لـ HER2 تلبي هذه العتبة، مما يشير إلى أن عددًا كبيرًا من الأورام ذات مستويات تسلل أقل قد تظهر أيضًا نتائج تنبؤية إيجابية.
تسلط الأبحاث التي أجراها دينكرت وآخرون الضوء على أنه بينما حقق 40% من المرضى الذين يعانون من LPBC (المعرفين بأنهم >50% TILs) استجابة كاملة مرضية (pCR)، أظهر أولئك الذين لديهم تسلل متوسط (11-59% TILs) أيضًا معدلات pCR ملحوظة تبلغ 31% لـ TNBC و39% للأنواع الفرعية الإيجابية لـ HER2. يشير هذا إلى أن استخدام عتبة أكثر مرونة، ربما بين 11% و50%، يمكن أن يحسن الحساسية في تحديد المرضى ذوي التوقعات الإيجابية، مما يعزز اتخاذ القرارات السريرية دون التضحية بدقة التقييمات التنبؤية.
DOI: https://doi.org/10.3892/or.2026.9047
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41543151
Publication Date: 2026-01-14
Author(s): Miriam Alvares‑Vilela et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The review discusses the biology of breast cancer, emphasizing the role of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and microRNAs (miRNAs), particularly miR-155. TILs are indicative of immune activity against tumors and correlate with better prognoses and therapeutic responses, especially in lymphocyte-predominant breast cancers (LPBCs). While TIL levels of ≥50% are linked to favorable outcomes, achieving this threshold in clinical settings is challenging. A lower threshold of 30% TILs can still predict positive responses to therapy, thus broadening patient identification. MiR-155 is highlighted for its regulatory role in the tumor inflammatory landscape, promoting TIL presence and enhancing antitumoral immune responses while inhibiting pro-tumoral cells.
The conclusion underscores the significance of tumor biomarkers in breast oncology, particularly miR-155 as a promising candidate for stratifying patients with triple-negative breast cancer (TNBC). Its multifaceted role in enhancing TIL activity through pathways such as SOCS1 suppression and modulation of PI3K/AKT and IL-6/STAT3 signaling positions miR-155 as a potential predictive marker for immunotherapy efficacy. The review advocates for further preclinical and clinical studies to explore miRNA-based therapies aimed at improving treatment outcomes in TNBC, thereby advancing personalized treatment strategies in this aggressive cancer subtype.
Introduction
The introduction highlights the alarming prevalence of cancer, noting that one in four individuals will be diagnosed during their lifetime, with breast cancer being a significant contributor to mortality, particularly among women. In 2023, an estimated 43,170 deaths from breast cancer are anticipated globally. Understanding the underlying tumor biology is crucial for deciphering the high incidence rates and for identifying potential biomarkers that could enhance diagnostic and therapeutic strategies.
The section emphasizes the role of microRNAs (miRNAs), specifically miR-155, in breast cancer progression and immune response, particularly in relation to tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Altered miRNA expression is associated with various tumor pathways, making them promising candidates for clinical applications due to their stability in bodily fluids. The review focuses on the interplay between miR-155 and TILs within the context of Triple-Negative Breast Cancer (TNBC), which is characterized by distinct gene expression profiles that may inform therapeutic approaches and influence mortality risk.
Results
The results section of the research paper highlights significant findings regarding the role of microRNAs (miRNAs) in breast cancer (BC) and their potential as biomarkers and therapeutic targets. Wang et al. demonstrated that miRNAs, particularly miR-155, enhance the inflammatory state of breast tumors, which is associated with improved outcomes in anticancer therapies, especially in tumors with high levels of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). The study suggests that strategies to increase lymphocyte infiltration can convert ‘cold’ tumors into ‘hot’ tumors, characterized by proinflammatory cytokines and T cell presence, thereby improving responses to immune-modulatory agents.
The paper also discusses the methodologies for modifying miRNA levels in tumor cells, including the use of miRNA mimics and antimiRs, facilitated by advancements in biotechnology and nanotechnology. Furthermore, it emphasizes the importance of developing standardized protocols for the clinical translation of miRNA-based biomarkers, particularly in multicenter studies that validate these biomarkers across diverse populations. Despite the promise of miRNAs as prognostic tools, challenges remain, such as the subjective nature of TIL assessment and the need for standardized guidelines to ensure reproducibility in clinical settings. The findings underscore the complexity of the BC transcriptome and the necessity for careful interpretation of miRNA expression in relation to tumor biology and inflammatory status.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of breast cancer (BC) biology, classification, and the role of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in tumor progression and treatment response. It details the histological and molecular classifications of BC, emphasizing the significance of immunohistochemical analysis for determining receptor status (ER, PR, HER2) to guide therapeutic strategies. Invasive ductal carcinoma is highlighted as the most prevalent subtype, while triple-negative breast cancer (TNBC) is noted for its aggressive nature and lack of targeted therapies, with BRCA mutations and demographic factors influencing its incidence.
The section further explores the role of TILs in the tumor microenvironment, describing their dual role in tumor immunoediting through phases of elimination, equilibrium, and escape. High levels of TILs are associated with improved prognosis, particularly in TNBC, where they correlate with better outcomes following neoadjuvant chemotherapy. The paper underscores the need for standardized methodologies to assess TILs and establish clinically relevant cut-off values, suggesting that thresholds of 30% or 50% can serve as effective biomarkers for predicting treatment response and guiding therapeutic decisions. The integration of TIL assessment into clinical practice is proposed as a means to enhance patient stratification and optimize treatment protocols.
Limitations
The section on limitations discusses the challenges associated with defining thresholds for lymphocytic infiltration in tumors characterized as lymphocyte-predominant breast cancers (LPBCs). A commonly used cut-off of 50% for high lymphocytic infiltration is endorsed by the Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) Working Group, which is crucial for accurate LPBC identification and subsequent treatment decisions. However, studies indicate that only about 20% of triple-negative (TN) and HER2-positive tumors meet this threshold, suggesting that a significant number of tumors with lower infiltration levels may also exhibit favorable prognostic outcomes.
Research by Denkert et al. highlights that while 40% of patients with LPBC (defined as >50% TILs) achieved pathological complete response (pCR), those with intermediate infiltration (11-59% TILs) also demonstrated notable pCR rates of 31% for TNBC and 39% for HER2-positive subtypes. This indicates that employing a more flexible cut-off, potentially between 11% and 50%, could improve sensitivity in identifying patients with favorable prognoses, thereby enhancing clinical decision-making without sacrificing the accuracy of prognostic assessments.