DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s572637
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859377
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Isabella Lurje وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجالاكتينات وعلم الأحياء السرطاني
نظرة عامة
يُعتبر جاليكتين-3، الذي يُرمز له بـ LGALS3، وسيطًا محوريًا في أمراض الكبد والالتهابات، مع وظائف متنوعة تشمل تجمع المستقبلات، استقرار المصفوفة خارج الخلوية، وتنظيم التصاق الخلايا. في الكبد، يلعب دورًا حاسمًا في تكوين الأنسجة الليفية من خلال تنشيط خلايا الكبد النجمية، وتنظيم الإجهاد التأكسدي، والتأثير على موت الخلايا المبرمج وترسيب المصفوفة خارج الخلوية. ترتبط المستويات المرتفعة من جاليكتين-3 بمختلف أمراض الكبد، مثل مرض الكبد المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، والتهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH)، والتليف الكبدي، مما يتوافق مع شدة المرض وخطر الإصابة بسرطان الكبد. يتم التأكيد على إمكانية جاليكتين-3 كعلامة حيوية وهدف علاجي من خلال التجارب السريرية لمثبطات مثل GB1211 وGR-MD-02، والتي تظهر وعدًا في تقليل تليف الكبد والالتهاب.
تؤكد المراجعة على دور جاليكتين-3 كمنظم للالتهاب وتكوين الأنسجة الليفية في أمراض الكبد المزمنة، مع أدلة قبل سريرية مثيرة تدعم استهدافه العلاجي. على الرغم من دوره الثابت في دفع التدهور والتليف، لا تزال هناك فجوات في فهم الروابط المباشرة بين موضع جاليكتين-3 وإصابة الكبد. بينما تشير الدراسات البشرية إلى أهميته كعلامة حيوية لشدة المرض، يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على التحليلات الطولية للتنبؤ بتقدم المرض والنتائج. لا تزال التحديات في تطوير الأدوية قائمة، بما في ذلك الوظائف المعقدة والاعتمادية على السياق لجاليكتين-3، والتباين في الديناميات الدوائية بين المرضى، والحاجة إلى علامات حيوية تنبؤية مصقولة لتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من تثبيط جاليكتين-3.
مقدمة
تُعتبر أمراض الكبد المزمنة مصدر قلق صحي عالمي كبير، مما يؤدي إلى معدلات عالية من المراضة والوفيات، ويرجع ذلك أساسًا إلى تليف الكبد، الذي يتميز بتراكم مفرط لبروتينات المصفوفة خارج الخلوية (ECM) استجابةً لإصابة الكبد المستمرة. يمكن أن تتقدم هذه الحالة إلى تليف كبدي، يتميز بتندب شديد، وفقدان خلايا الكبد، وضعف وظيفة الكبد. يلعب الالتهاب دورًا حاسمًا في مسببات أمراض الكبد، حيث تؤدي إصابة الكبد المتكررة إلى تلف خلايا الكبد وتجنيد خلايا المناعة، مما يخلق دورة من الإصابة والالتهاب التي تزيد من تلف الكبد. تُعتبر أمراض الكبد المزمنة بشكل متزايد اضطرابًا متعدد الأنظمة، مع أسباب رئيسية تشمل التهاب الكبد الفيروسي المزمن، ومرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، ومرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD).
على الرغم من التقدم في الفحص والعلاج، لا يزال عدد كبير من حالات عدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) وفيروس التهاب الكبد C (HCV) غير مشخص، بينما يستمر انتشار MASLD في الارتفاع، مؤثرًا على أكثر من 30% من السكان في أوروبا وأمريكا. الحاجة الملحة لعلاجات مضادة للتليف الفعالة تتأكد من خلال العبء السريري للتليف المتقدم والتليف الكبدي. تركز الأساليب العلاجية الحالية بشكل أساسي على إيقاف تقدم المرض من خلال استهداف الأسباب الأساسية بدلاً من معالجة تكوين الأنسجة الليفية بشكل مباشر. لقد ظهر جاليكتين-3، وهو لكتين يرتبط بالهياكل الكربوهيدراتية، كمنظم رئيسي في علم أمراض الكبد. بينما يكون تعبيره عادةً منخفضًا في خلايا الكبد الصحية، فإنه يرتفع في إصابة الكبد المزمنة ويؤثر على كل من الالتهاب وتكوين الأنسجة الليفية. تشير الأدلة إلى أن جاليكتين-3 يمكن أن يعمل كعلامة حيوية لشدة المرض وهدف علاجي واعد، مع دراسات مبكرة لتثبيط الأدوية تشير إلى إمكانيته كاستراتيجية جديدة مضادة للتليف.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الأدوار المتعددة لجاليكتين-3، وهو بروتين سكري بوزن 30 كيلو دالتون، في عمليات خلوية متنوعة وتأثيراته في أمراض الكبد. يُعتبر جاليكتين-3، عضو في عائلة اللُكتينات المرتبطة بالبيتا-جالاكتوزيد، يرتبط بجليكوزيدات سطح الخلية وينظم مسارات الإشارة، وموت الخلايا المبرمج، وتكوين الأوعية الدموية. يتميز بهيكله الفريد كلكتين من نوع الكيميرا، حيث يحتوي على مجال التعرف على الكربوهيدرات (CRD) مرتبط بمجال غني بالبروتينات الغنية بالبروتين، مما يسهل تكتله ووظائفه المتنوعة. في السياق داخل الخلوي، ينظم جاليكتين-3 موت الخلايا المبرمج من خلال التفاعل مع الروابط مثل Bcl-2 وسينكسين، ويلعب دورًا حاسمًا في تنشيط وتوجه خلايا T. تشمل وظائفه النووية المشاركة في معالجة RNA والتنظيم النسخي، بينما تشمل أدواره خارج الخلوية التفاعلات مع المصفوفة خارج الخلوية (ECM) وتعديل الاستجابات المناعية.
في سياق أمراض الكبد، يُعتبر جاليكتين-3 محركًا رئيسيًا لتكوين الأنسجة الليفية الكبدية. ترتبط المستويات المرتفعة من جاليكتين-3 بشدة تليف الكبد والتليف الكبدي، ويفيد نقصه في نماذج حيوانية في الحماية من إصابة الكبد والتليف. يؤثر جاليكتين-3 على استقطاب وتنشيط البلعميات، مما يساهم في الاستجابات الالتهابية وتكوين الأنسجة الليفية في إصابة الكبد. كما يعدل الوظائف الوعائية، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية ويؤثر على سلوك الخلايا البطانية. على الرغم من الأبحاث الواسعة، لا يزال الفهم الميكانيكي للأدوار المتنوعة لجاليكتين-3 معقدًا بسبب موضعه المتنوع ووظائفه المعتمدة على السياق، مما يتطلب مزيدًا من الدراسات لتوضيح مساهماته المحددة في علم أمراض الكبد والأهداف العلاجية المحتملة.
DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s572637
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859377
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Isabella Lurje et al.
Primary Topic: Galectins and Cancer Biology
Overview
Galectin-3, encoded by LGALS3, is increasingly recognized as a pivotal mediator in liver disease and inflammation, with diverse functions including receptor clustering, extracellular matrix stabilization, and regulation of cell adhesion. In the liver, it plays a critical role in fibrogenesis by activating hepatic stellate cells, regulating oxidative stress, and influencing apoptosis and extracellular matrix deposition. Elevated levels of galectin-3 are associated with various liver diseases, such as metabolic dysfunction-associated liver disease (MASLD), metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), and cirrhosis, correlating with disease severity and the risk of hepatocellular carcinoma. Galectin-3’s potential as both a biomarker and therapeutic target is underscored by clinical trials of inhibitors like GB1211 and GR-MD-02, which show promise in reducing liver fibrosis and inflammation.
The review emphasizes galectin-3’s role as a regulator of inflammation and fibrogenesis in chronic liver disease, with compelling preclinical evidence supporting its therapeutic targeting. Despite its established role in driving steatosis and fibrosis, gaps remain in understanding the direct links between galectin-3 localization and liver injury. While human studies indicate its relevance as a biomarker for disease severity, future research should focus on longitudinal analyses to predict disease progression and outcomes. Challenges in drug development persist, including the complex and context-dependent functions of galectin-3, variability in pharmacokinetics among patients, and the need for refined predictive biomarkers to identify patients who may benefit from galectin-3 inhibition.
Introduction
Chronic liver diseases are a significant global health concern, leading to high morbidity and mortality rates, primarily due to liver fibrosis, which is characterized by excessive extracellular matrix (ECM) protein accumulation in response to persistent liver injury. This condition can progress to cirrhosis, marked by severe scarring, loss of hepatocytes, and impaired liver function. Inflammation plays a crucial role in the pathogenesis of liver diseases, as repeated liver injury leads to hepatocyte damage and immune cell recruitment, creating a cycle of injury and inflammation that exacerbates liver damage. Chronic liver disease is increasingly recognized as a multisystem disorder, with major etiologies including chronic viral hepatitis, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), and alcohol-associated liver disease (ALD).
Despite advances in screening and treatment, a significant number of hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections remain undiagnosed, while MASLD prevalence continues to rise, affecting over 30% of the population in Europe and America. The urgent need for effective antifibrotic therapies is underscored by the clinical burden of advanced fibrosis and cirrhosis. Current therapeutic approaches primarily focus on halting disease progression by targeting underlying causes rather than directly addressing fibrogenesis. Galectin-3, a lectin that binds carbohydrate structures, has emerged as a key regulator in liver pathology. While its expression is typically low in healthy hepatocytes, it is upregulated in chronic liver injury and influences both inflammation and fibrogenesis. Evidence suggests that galectin-3 could serve as a biomarker for disease severity and a promising therapeutic target, with early pharmacological inhibition studies indicating its potential as a novel antifibrotic strategy.
Discussion
The section discusses the multifaceted roles of galectin-3, a 30 kDa glycoprotein, in various cellular processes and its implications in liver disease. Galectin-3, a member of the β-galactoside-binding lectin family, binds to cell surface glycans and regulates signaling pathways, apoptosis, and angiogenesis. It is structurally unique as a chimera-type lectin, featuring a carbohydrate recognition domain (CRD) linked to a proline-rich domain, which facilitates its oligomerization and diverse functions. In the intracellular context, galectin-3 regulates apoptosis by interacting with ligands like Bcl-2 and synexin, and it plays a critical role in T cell activation and polarization. Its nuclear functions include involvement in RNA processing and transcriptional regulation, while its extracellular roles encompass interactions with the extracellular matrix (ECM) and modulation of immune responses.
In the context of liver disease, galectin-3 is implicated as a significant driver of hepatic fibrogenesis. Elevated levels of galectin-3 correlate with the severity of liver fibrosis and cirrhosis, and its deficiency in animal models protects against liver injury and fibrosis. Galectin-3 influences macrophage polarization and activation, contributing to inflammatory responses and fibrogenesis in liver injury. It also modulates vascular functions, promoting angiogenesis and impacting endothelial cell behavior. Despite extensive research, the mechanistic understanding of galectin-3’s diverse roles remains complex due to its varied localization and context-dependent functions, necessitating further studies to elucidate its specific contributions to liver pathology and potential therapeutic targets.